Kronični hepatitis B

Kroničnemu hepatitisu B ne predhodi vedno prepoznavna akutna oblika hepatitisa B. Vendar pa se kronizacija včasih pojavi takoj po akutni epizodi. V drugih primerih je kljub nenadnemu začetku, podobnemu akutni bolezni, kronični hepatitis že prisoten. Pri približno 10 % odraslih bolnikov z akutnim hepatitisom B HBsAg ne izgine iz seruma v 12 tednih in postanejo kronični nosilci. Novorojenčki s hepatitisom B postanejo kronični nosilci v 90 % primerov.

Glavne poti prenosa virusa hepatitisa B so parenteralne (različne injekcije, zlasti intravenske, transfuzije krvi, njenih nadomestkov in komponent), spolne in z matere na plod.

Akutni virusni hepatitis B se kaže v anikterični, ikterični ali fulminantni obliki. Po odpravljenem akutnem virusnem hepatitisu B HBsAg izgine iz seruma v 4–6 tednih od začetka bolezni.

Prehod procesa v kronični virusni hepatitis spremlja HBsAgemija. Kronični virusni hepatitis B (CHVH-B) se lahko razvije v jetrno cirozo (LC), na ozadju katere se lahko razvije rak jeter.

Kronični hepatitis B je posledica akutnega hepatitisa B, ki ga povzroča vztrajanje virusa hepatitisa B v telesu. Kronični hepatitis B se običajno deli na dve glavni različici, ki temeljita na okužbi z "divjo" (HBe-pozitivna kronična B) ali mutantno različico HBV (HBe-negativna anti-HBe-pozitivna virusna hepatitis B - pre-core/core-promoter mutantne različice). Vsaka od teh različic ima neenakomerno porazdelitev v različnih regijah, odlikuje jo določen biokemični in replikacijski profil aktivnosti HBV ter odziv na zdravljenje z interferonom in nukleozidnimi analogi. V zgodnjih fazah kroničnega hepatitisa B ima lahko bolnik tako "divji" tip HBV kot HBeAg-negativni mutantni sev. Z daljšanjem trajanja okužbe se "divji" sev virusa razvija pod vplivom imunskega sistema telesa in odstotek mutiranih oblik postopoma začne prevladovati, nato pa mutantna različica izpodrine "divji" tip virusa. V zvezi s tem velja prepričanje, da je HBeAg-negativni kronični virusni hepatitis B faza naravnega poteka kronične okužbe s HBV in ne ločena nozološka oblika. Predlaga se tudi razlikovanje med kroničnim hepatitisom B z visoko in nizko replikacijsko aktivnostjo. Uporaba PCR je omogočila identifikacijo bolnikov z nizko viremijo in vzpostavitev povezave med konstantno visoko virusno obremenitvijo in neugodnimi izidi bolezni - cirozo jeter in hepatocelularnim karcinomom. Trenutno se predlaga, da se konstantno visoka virusna obremenitev obravnava kot eno od meril za predpisovanje protivirusnega zdravljenja bolniku s kronično okužbo s HBV.

Vendar pa lahko le rezultati morfološke študije jeter diagnosticirajo hepatitis določene aktivnosti in stadija na podlagi ocene kazalnikov, kot sta resnost vnetja in fibroze. Zato je treba vsakega bolnika z zaznavno ravnjo HBV obravnavati kot bolnika s kroničnim hepatitisom B, morfološko diagnosticirana stopnja aktivnosti hepatitisa in stadij fibroze pa v kombinaciji z dinamiko aktivnosti ALT in ravnjo virusne obremenitve zdravniku omogoča natančno diagnozo in odločitev o primernosti ali neprimernosti začetka protivirusnega zdravljenja v tem trenutku.

Merila za asimptomatsko nosilstvo HBV so kombinacija številnih značilnosti: vztrajanje HBsAg 6 mesecev ali več ob odsotnosti seroloških označevalcev replikacije HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), normalne ravni jetrnih transaminaz, odsotnost histoloških sprememb v jetrih ali slika kroničnega hepatitisa z minimalno nekroinflamatorno aktivnostjo [indeks histološke aktivnosti (HAI) 0–4] in raven HBV DNA < 105 ^kopij /ml.

Kar zadeva morfologijo jeter, lahko "neaktivno nosilstvo HBsAg" opredelimo kot persistentno okužbo s HBV brez izrazitega vnetno-nekrotičnega procesa v jetrih in fibroze. Kljub na splošno ugodni prognozi za večino teh bolnikov statusa "neaktivnega nosilca virusa" ni mogoče šteti za trajno stanje, saj je pri bolnikih, ki so bili v fazi "neaktivnega nosilca HBsAg", možna ponovna aktivacija okužbe s HBV in ponovni razvoj izrazitega vnetno-nekrotičnega procesa v jetrih. Pri tej kategoriji ljudi je možen tudi nastanek ciroze in razvoj hepatocelularnega karcinoma, kar upravičuje potrebo po vseživljenjskem dinamičnem spremljanju te skupine bolnikov. Hkrati se spontana eliminacija HBsAg vsako leto pojavi pri 0,5 % "neaktivnih nosilcev HBsAg", nato pa se v krvi večine teh bolnikov registrirajo anti-HBs.

Za kronično okužbo s HBV je značilen širok spekter kliničnih variant poteka in izidov bolezni. Glede na prisotnost HBeAg v bolnikovi krvi, stopnjo povečanja ALT in raven viremije ločimo 4 faze naravnega poteka kronične okužbe s HBV: fazo imunske tolerance, fazo imunskega očistka, fazo imunskega nadzora in fazo reaktivacije.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj hepatocelularnega karcinoma so moški spol bolnika, kajenje, zloraba alkohola, povišane ravni ALT, prisotnost HBeAg in vztrajno visoke ravni HBV DNA (> 105 ^kopij /ml ali 20.000 ie).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronični HBe-pozitivni hepatitis B

Kronični hepatitis, ki ga povzroča okužba s HBV, ki jo povzroča "divji" tip virusa HBV, je razširjen predvsem v Evropi in Severni Ameriki, pojavlja pa se tudi v regijah z visoko stopnjo nosilstva HBsAg. Zanj je značilna stalno povečana aktivnost jetrnih transferaz in visoka raven viremije. Glede na starost v času okužbe ta varianta virusnega hepatitisa B poteka različno. Pri otrocih, okuženih in utero ali perinatalno do 18-20 let starosti, opazimo fazo imunske tolerance - normalne ravni ALT, brez kliničnih znakov bolezni, minimalne histološke spremembe v jetrih, vendar prisotnost visoke ravni replikacije HBV DNA in HBeAgemije. Po doseganju odraslosti se pri nekaterih od teh bolnikov pojavi spontana odstranitev HBeAg. Imunska odstranitev HBeAg je lahko asimptomatska ali pa jo spremljajo klinični znaki akutnega hepatitisa B. Nato lahko pride do remisije bolezni in prehoda v fazo kronične okužbe s HBV z nezaznavno ravnjo HBV DNA na ozadju vztrajne HBsAgemije.

Vendar pa znaten delež posameznikov, okuženih in utero ali perinatalno, pozneje razvije HBeAg-pozitiven kronični virusni hepatitis B s povišanimi ravnmi ALT v krvnem serumu, serokonverzija HBeAg/anti-HBe pa se nikoli ne pojavi, razvije pa se progresivni hepatitis z možnim izidom v jetrno cirozo. Če se okužba pojavi v otroštvu, ima večina HB Ag-pozitivnih otrok povišane ravni ALT v krvnem serumu, serokonverzija HBeAg v anti-HBe pa se običajno pojavi v starosti 13–16 let. Pri bolnikih, okuženih v odrasli dobi (značilno za Evropo in Severno Ameriko), je bolezen značilna po prisotnosti kliničnih simptomov, vztrajno povišane aktivnosti ALT, prisotnosti HBeAg in HBV DNA v krvi ter histološke slike kroničnega hepatitisa. Pri bolnikih vseh starostnih skupin z okužbo s HBV, pridobljeno v otroštvu ali odrasli dobi, se stopnja spontanega izločanja HBeAg iz telesa giblje od 8 do 12 % na leto. Stopnja spontanega očistka HBsAg je 0,5–2 % na leto. Na splošno 70–80 % bolnikov s kronično okužbo z virusom HBV sčasoma postane asimptomatskih nosilcev, 20–50 % bolnikov s kronično okužbo z virusom HBV pa razvije progresivno bolezen in lahko v 10–50 letih razvije cirozo jeter in hepatocelularni karcinom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronični HBeAg-negativni hepatitis B

Za kronični hepatitis, ki ga povzroča mutantna varianta HBV, so značilni prisotnost anti-HBe v krvi, odsotnost HBeAg in nižje koncentracije HBV v primerjavi z HBcAg-pozitivnim virusnim nepatitisom B. Kronični HBeAg-negativni virusni hepatitis B je najpogostejša oblika v južni Evropi in Aziji, v severni Evropi in ZDA pa se pojavlja pri 10–40 % oseb s kronično okužbo s HBV. V sredozemski regiji se okužba s to varianto virusnega hepatitisa B običajno pojavi v otroštvu, je asimptomatska 3–4 desetletja in v povprečju do 45. leta starosti vodi do ciroze jeter. Potek HBeAg-negativnega kroničnega virusnega hepatitisa B je značilen bodisi po vztrajno povišani aktivnosti AST in ALT (3–4-krat višja od normalne), kar opazimo pri 3–40 % bolnikov, bodisi po nihajoči aktivnosti AST in ALT (45–65 %) in redkih dolgotrajnih spontanih remisij (6–15 %) primerov. Prehod HBeAg-negativnega kroničnega hepatitisa B v neaktivno nereplikativno fazo virusnega nosilca ali spontanega okrevanja skoraj nikoli ni opazen.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Zdravljenje kroničnega hepatitisa B

Sestavni deli koncepta "odziva na zdravljenje" so zdaj opredeljeni in standardizirani.

• Biokemični odziv (kar pomeni, da je imel bolnik pred zdravljenjem povišano raven ALT) - normalizacija ravni ALT med terapijo.
• Histološki odziv - izboljšanje indeksov histološke aktivnosti za 2 točki (po lestvici IGA - indeks histološke aktivnosti - 0-18 točk) brez poslabšanja indeksov fibroze ali z izboljšanjem tega indeksa pri primerjavi rezultatov biopsije jeter pred in po koncu zdravljenja.
• Virološki odziv - zmanjšanje ravni virusne obremenitve v krvi na nezaznavno raven (odvisno od občutljivosti uporabljene metode in testnega sistema) in izginotje HBeAg pri bolniku s prisotnostjo HBeAg v krvi pred začetkom zdravljenja.
• Popoln odziv - prisotnost biokemijskih in viroloških meril odziva ter izginotje HBeAg.

Razlikujejo se tudi naslednji koncepti: odziv na zdravljenje med terapijo, trajen odziv med terapijo (ves čas trajanja terapije), odziv na koncu terapije (ob koncu načrtovanega poteka zdravljenja), trajen odziv po koncu terapije v šestem mesecu in trajen odziv po koncu terapije v 12. mesecu.

Za opis poslabšanj se uporabljajo tudi naslednji izrazi:

• virološki preboj - pojav ali povečanje virusne obremenitve HBV DNA za več kot 1xIg10 (desetkratno povečanje) po doseganju virološkega odziva na ozadju protivirusnega zdravljenja;
• virološki preboj (ponovni odziv) - povečanje ravni virusne obremenitve HBV DNA za več kot 20.000 ie/ml ali povečanje ravni virusne obremenitve HBV DNA, večje od tiste, zabeležene pred zdravljenjem, med nadaljevanjem protivirusnega zdravljenja. Trajanje zdravljenja, vključno s po doseženem končnem cilju zdravljenja (utrditev rezultata, konsolidacijska terapija), je odvisno od vrste kroničnega virusnega hepatitisa B in vrste zdravila, ki se uporablja za zdravljenje.

Zdravljenje kroničnega hepatitisa B se izvaja z interferonskimi pripravki ali nukleozidnimi analogi.

V Ukrajini sta za zdravljenje kroničnega hepatitisa B registrirani dve vrsti interferonskih zdravil (standardni interferon alfa, pegilirani interferon alfa-2) in trije nukleozidni analogi: lamivudin, entekavir in telbivudin.

Zdravljenje z interferonom

Zdravljenje s standardnim interferonom je priporočljivo za bolnike s kroničnim hepatitisom B z nizko virusno obremenitvijo in povišanimi ravnmi serumskih aminotransferaz (več kot 2 normalni vrednosti), saj je zdravljenje neučinkovito pri visoki virusni obremenitvi in normalnih ravneh ALT. Zdravljenje s standardnim interferonom pri bolnikih s HBe-pozitivnim kroničnim hepatitisom B omogoča doseganje serokonverzije HBeAg/anti-HBe pri 18–20 % bolnikov, stabilen biokemični odziv je zabeležen pri 23–25 % bolnikov, virološki odziv na zdravljenje pa pri 37 % bolnikov. Pri 8 % bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, je mogoče doseči popoln odziv na terapijo (izginotje HBsAg). Pri HBeg-negativnem kroničnem hepatitisu B je kljub večjemu odstotku bolnikov, ki se odzivajo na terapijo, med zdravljenjem (60–70 % virološki in biokemični odziv) stabilen odziv zabeležen le pri 20 % bolnikov, v večini primerov pa se po prekinitvi zdravljenja zabeleži poslabšanje. Zdravljenje se izvaja 16 tednov z odmerkom 5 milijonov ie na dan ali 10 milijonov ie trikrat na teden subkutano.

Pegilirani interferon alfa-2 ima enake indikacije kot standardni interferon, vendar je učinkovitost zdravljenja višja glede serokonverzije (27–32 %). Zdravljenje se izvaja 48 tednov v odmerku 180 mcg enkrat na teden subkutano.

Zdravljenje z lamivudinom

Pri bolnikih s HBe-pozitivnim kroničnim hepatitisom B je serokonverzija HBeAg/anti-HBe dosežena v 16–18 % primerov pri peroralni uporabi 100 mg zdravila enkrat na dan eno leto in v 27 % primerov pri uporabi tega zdravila 2 leti. Izboljšanje histološke slike jeter so zabeležili ne glede na serokonverzijo pri približno 50 % bolnikov. Pri bolnikih s HBeAg-negativnim kroničnim hepatitisom B se med zdravljenjem z lamivudinom, ki je trajalo 48–52 tednov, virološki in biokemični odziv opazi pri 70 % bolnikov, po prekinitvi zdravljenja pa se pri 90 % bolnikov vrne viremija in poveča aktivnost ALT. Izboljšanje histološke slike jeter je po enoletnem zdravljenju zabeleženo tudi pri več kot polovici bolnikov. Popolnega virološkega odziva praviloma ne zabeležimo. Kombinirano zdravljenje z interferonom in lamivudinom ni pokazalo prednosti pred monoterapijo s pegiliranimi interferoni.

Pomembna pomanjkljivost zdravljenja z lamivudinom je velika verjetnost razvoja odpornosti na zdravilo (17–30 % po 2 letih) zaradi mutacije virusa. Zdravljenje se lahko prekine 6 mesecev po doseganju serokonverzije (6 mesecev konsolidirane terapije). Zdravljenje se izvaja v odmerku 100 mg na dan peroralno. Lamivudin ima dober varnostni profil.

Zdravljenje z entekavirjem

Entekavir najučinkoviteje in najhitreje zavira replikacijo HBV v 48 tednih zdravljenja (67 % in 90 % učinkovitost pri HBe-pozitivnem oziroma HBe-negativnem kroničnem hepatitisu B) in z več kot 70 % učinkovitostjo pri oblikovanju biokemične remisije pri obeh oblikah kroničnega hepatitisa B. Učinek hitrega znižanja virusne obremenitve je zabeležen tudi pri bolnikih z začetno visoko replikacijsko aktivnostjo. Histološki odziv je zabeležen pri 70–72 % bolnikov s HBe-pozitivnim in HBe-negativnim kroničnim hepatitisom B po 48 tednih zdravljenja. Pogostost serokonverzije HBe/anti-HBe po enem letu zdravljenja ne presega 21 %, vendar se povečuje z naraščajočim trajanjem zdravljenja (pri 11 % bolnikov, ki so zdravljenje nadaljevali še eno leto). Pomembna prednost entekavirja je nizka verjetnost razvoja odpornosti na zdravljenje (manj kot 1 % po 5 letih zdravljenja). Optimalno trajanje zdravljenja ni določeno. Entekavir se daje v odmerku 0,5 mg na dan peroralno. Priporočljivo je, da konsolidacijsko zdravljenje za HBe-pozitivno okužbo z virusom hepatitisa B traja vsaj 6 mesecev. Bolnikom z razvito odpornostjo ali refraktarnostjo na lamivudin se zdravljenje daje v odmerku 1,0 mg na dan vsaj 6 mesecev. Entekavir ima dober varnostni profil.

Zdravljenje s telbivudinom

Za telbivudin je značilno učinkovito zaviranje replikacije HBV v 48 tednih zdravljenja (60 % in 88 % učinkovitost pri HBe-pozitivnem oziroma HBe-negativnem kroničnem hepatitisu B ter več kot 70 % učinkovitost pri oblikovanju biokemične remisije pri obeh oblikah kroničnega virusnega hepatitisa B). Histološki odziv je zabeležen pri 65–67 % bolnikov s HBe-pozitivnim in HBe-negativnim kroničnim hepatitisom B. Pogostost serokonverzije HBe anti-HBe po enem letu zdravljenja ne presega 23 %. Tveganje za razvoj odpornosti na telbivudin je bistveno manjše kot pri zdravljenju z lamivudinom, vendar večje kot pri zdravljenju z entekavirjem (8–17 % po 2 letih zdravljenja). Za telbivudin je značilen dober varnostni profil. Zdravljenje s telbivudinom se izvaja v odmerku 600 mg na dan peroralno. Priporočljivo je, da konsolidacijsko zdravljenje za HBe-pozitivni virusni hepatitis B traja vsaj 6 mesecev.

Bolniki s kroničnim hepatitisom B so sposobni za delo. Priporočljivo je opazovanje pri specialistu za nalezljive bolezni; polikliniki, specialistu v hepatološkem centru. V primeru encimskega: poslabšanja bolezni je priporočljivo zapustiti delo, pri povečanju aktivnosti ALT za več kot 10 norm pa je priporočljiva hospitalizacija. Bolniki s cirozo jeter imajo omejeno sposobnost za delo v odsotnosti dekompenzacije in so nezmožni za delo v prisotnosti simptomov dekompenzacije bolezni.

Entekavir (Baraclude) je analog gvanozinskega nukleozida z močnim in selektivnim delovanjem proti DNA polimerazi virusa hepatitisa B. Hitro in močno zavira replikacijo virusa do nezaznavne ravni, zanj pa je značilna tudi nizka stopnja odpornosti.

Indikacije za uporabo. Zdravilo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom B, ki ga spremlja kompenzirano delovanje jeter, znaki aktivne virusne replikacije in vnetja jeter.

Trenutno je bila klinična učinkovitost entekavirja ugotovljena v šestih kliničnih preskušanjih faze II-III, načrtovanih pa je še dvanajst preskušanj faze II-IV za preučevanje učinkovitosti entekavirja pri določenih kategorijah bolnikov ter za določitev primerjalne učinkovitosti z drugimi protivirusnimi zdravili. Treba je opozoriti, da je bila večina kliničnih preskušanj entekavirja izvedena s sodelovanjem ruskih raziskovalnih centrov.

Na podlagi rezultatov registracijskih kliničnih študij, v katere je bilo vključenih približno 1700 bolnikov s kroničnim hepatitisom B, je entekavir pokazal največjo sposobnost zaviranja replikacije virusa hepatitisa B in minimalno tveganje za razvoj odpornosti, zlasti pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali nukleozidnih analogov.

Zdravilo Baraclude se dobro prenaša, ima visok varnostni profil, tako kot lamivudin, in je enostavno za uporabo (ena tableta na dan). Na podlagi tega je zdravilo vključeno v sodobna priporočila za zdravljenje bolnikov s kroničnim hepatitisom B kot zdravilo prve izbire (npr. priporočila Ameriškega združenja za preučevanje bolezni jeter, 2007; priporočila Evropskega združenja za bolezni jeter, 2008).

Način uporabe in odmerjanje. Zdravilo Baraclude je treba jemati peroralno na tešče (tj. vsaj 2 uri po obroku in najkasneje 2 uri pred naslednjim obrokom). Priporočeni odmerek zdravila Baraclude je 0,5 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, ki se ne odzivajo na lamivudin (tj. pri bolnikih z anamnezo viremije virusa hepatitisa B, ki vztraja med zdravljenjem z lamivudinom, ali pri bolnikih s potrjeno odpornostjo na lamivudin), je priporočeni odmerek 1 mg entekavirja enkrat na dan.