Kronični hepatitis C: zdravljenje

Zdravljenje s kroničnim hepatitisom C vključuje dolgo in zapleteno. Vendar na žalost zdravljenja ni mogoče šteti za zadovoljivo. Normalizacijo serumske transaminazne aktivnosti med zdravljenjem opazimo pri 50% bolnikov; medtem ko se je 50% kasneje poslabšalo, tako da je mogoče trajno ucinkoviti le pri 25% bolnikov. Če se HCV-RNA uporablja za spremljanje v serumu, bo učinkovitost zdravljenja za kronični hepatitis C nižja.

Rezultate je mogoče oceniti z določanjem aktivnosti ALT v dinamiki. Na žalost ta indikator ne odraža natančno učinka zdravljenja kroničnega hepatitisa C. Opredelitev HCV-RNK v dinamiki je zelo pomembna. Biopsija jeter pred začetkom zdravljenja vam omogoča, da preverite diagnozo. Zdravljenja s kroničnim hepatitisom C ne pričnemo pri bolnikih z biopsijo jeter, ki kaže minimalno lezijo, HCV-RNA pri testu PCR pa ni na voljo. Pri bolnikih s cirozo je verjetnost izboljšanja zdravljenja izredno majhna.

Izbor bolnikov za zdravljenje kroničnega hepatitisa C je zelo zapleten in zahteva upoštevanje številnih dejavnikov. Ugodni dejavniki, povezani s pacientom, so ženski spol, pomanjkanje debelosti in normalna aktivnost seruma GGTP, nizek recept okužbe in odsotnost histoloških znakov ciroze. Ugodni dejavniki, povezani z virusom, so nizke ravni viremije, genotipa II ali III in homogenosti virusne populacije.

Nezadovoljivi rezultati, povezani z genotipom 1b, pripisani mutacijam gena N55A.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Zdravljenje z zdravili za kronični hepatitis C

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Interferon-a

Sprejeta shema zdravljenja kroničnega hepatitisa C z interferonom-a omogoča injekcijo 3 milijone enot 3-krat na teden 6 mesecev. Do zdaj ni jasno, ali je mogoče rezultate izboljšati s spremembo režima zdravljenja, na primer s povečanjem odmerka ali trajanja zdravljenja. V kontrolirani študiji so bolniki s kroničnim hepatitisom A ali B prejeli začetni odmerek interferona 3 milijone enot 3-krat na teden 6 mesecev. Razdeljeni so bili v 3 skupine: v 1. Skupini so zdravljenje nadaljevali še 6 mesecev, drugo zdravilo je bilo uporabljeno v manjšem odmerku 12 mesecev, v tretjem pa placebo. Opazovanje je potekalo 19-42 mesecev. Pomemben delež bolnikov, ki so dobivali 3 milijone enot 3-krat na teden 12 mesecev normalizirali aktivnost ALT, je serum postal negativen HCV RNA in histološka slika se je izboljšala.

Dejavniki, povezani s koristnim učinkom protivirusnega zdravljenja kroničnega hepatitisa C

Dejavniki, povezani s pacientom

• Starost, mlajša od 45 let
• Ženski spol
• Pomanjkanje debelosti 5 let
• Trajnost okužb je manjša od
• Odsotnost sočasne okužbe s HBV
• Odsotnost imunosupresije
• Odsotnost alkohola
• Zmerno povečanje aktivnosti ALT
• Normalna aktivnost GGTP
• Biopsija jeter: nizka aktivnost procesa
• Odsotnost ciroze

Dejavniki, povezani z virusom

• Nizka serumska HCV-RNA
• Genotip II ali III
• Enotnost populacije virusov
• Nizka vsebnost železa v jetrih

Tri režima za zdravljenje kroničnega hepatitisa C z IFN-a (začetni odmerek 3 milijone enot 3-krat na teden 6 mesecev)

Taktika zdravljenja	Normalizacija ALT,%	Izboljšanje histološkega pregleda,%	Izguba HCV-RNA,%
Dodatno zdravljenje v 6 mesecih od začetnega odmerka	22.3	69	65
1 milijon enot 3-krat na teden 12 mesecev	9.9	47	27
Prekinitev zdravljenja	9.1	38	31

V drugi študiji je podaljšanje terapije z 28 na 52 tednov povečalo število bolnikov s trajnim izboljšanjem s 33,3 na 53,5%. Vendar je 38% bolnikov odporno na dolgotrajno zdravljenje kroničnega hepatitisa C z interferonom. Razširitev zdravljenja na 60 tednov je prav tako povečala delež bolnikov z vztrajnim učinkom. Dolgotrajno zdravljenje kroničnega hepatitisa C je indicirano za bolnike z visoko stopnjo viremije v obdobju pred zdravljenjem.

Rezultati randomizirani študiji, v Italiji, je pokazala, da je trajen učinek pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z interferonom dajemo na 6 milijonov enot, 3-krat na teden za 6 mesecev, z naknadno popravljanje odmerka glede na aktivnost ALT in nadaljevanja zdravljenja do 12 mesecev . Skoraj polovica bolnikov z čvrstost normalizirajo vrednostmi ALT, izginila iz HCV-PHK seruma in izboljšano jetrne histologije. Vendar so se bolniki razlikovali za relativno mlado starost, nizek recept za okužbo s HCV in nizko incidenco ciroze. Dobljeni rezultati ne morejo odražati splošne slike.

Najučinkovitejši odmerek interferona in trajanje tečaja nista bili dokončno ugotovljeni. Metaanaliza 20 randomiziranih preskušanj je pokazala, da je bil dosežen najboljši delež učinkovitosti / tveganja pri odmerku 3 milijone enot 3-krat na teden in trajanje programa najmanj 12 mesecev; Trajni učinek zdravljenja je trajal 1 leto. Če v dveh mesecih ni izboljšanja, zdravljenja ne smemo nadaljevati. Z večjimi odmerki dosežemo več izboljšanih rezultatov.

Pri otrocih, ki prejemajo 5 milijonov enot / m ² 12 mesecev, lahko v 43% primerov vztrajno normalizirate aktivnost ALT in izginete HCV-RNA.

Z izboljšanjem delovanja jeter pri kroničnem hepatitisu C in cirozo se pojavnost hepatocelularnega karcinoma zmanjša.

Prisotnost protiteles proti mikrosomom ščitnične žleze pred začetkom zdravljenja z interferonom je dejavnik tveganja za nadaljnji razvoj ščitnične disfunkcije. V odsotnosti antitioidnih protiteles je tveganje za ščitnično disfunkcijo znatno nižje.

Pri bolnikih z LKM pozitivnim s kroničnim hepatitisom C pri zdravljenju kroničnega hepatitisa C interferon poveča tveganje za nastanek neželenih učinkov iz jeter. Kljub temu je to tveganje minimalno v primerjavi s pričakovanim učinkom. Vendar pa morajo ti bolniki skrbno spremljati delovanje jeter.

Zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri bolnikih, pri katerih je prišlo do poslabšanja po zdravljenju z interferonom ali brez učinka, se zdi težko. V nekaterih primerih je izboljšanje mogoče doseči s povečanjem odmerka interferona na 6 milijonov enot 3-krat na teden. Drugi bi morali razmisliti o kombiniranju terapije z interferonom z ribavirinom. V mnogih primerih je treba omejiti na psihološko podporo in reden nadzor.

Kombinacija interferona z ribavirinom

Ribavirin je analog gvanozina s širokim spektrom aktivnosti proti RNA in DNK, ki vsebuje viruse, vključno z družino flavivirusa. Pri bolnikih s kronično okužbo s HCV začasno zmanjša aktivnost ALT, vendar ima majhen učinek na raven HCV-RNA, ki se lahko poveča.

Spreminjanje sheme za nadaljnje zdravljenje IFN v 2 mesecih od začetka (3 milijone enot 3-krat tedensko), odvisno od aktivnosti ALT

ALT aktivnost	Taktika zdravljenja
Normalno	Nadaljevanje v odmerku 3 milijone enot
Delno zmanjšanje	Povečajte na 6 milijonov enot
Ne zmanjša	Prekinitev zdravljenja

Prednost ribavirina je oralno dajanje; neželeni učinki so minimalni in vključujejo manjše nelagodje v trebuhu, hemolizo (med zdravljenjem kroničnega hepatitisa C naj spremlja koncentracije hemoglobina in serumskega bilirubina) in hiperurikemijo. Hemoliza lahko privede do povečanja depozicije železa v jetrih.

Študije kažejo, da uporaba ribavirina v kombinaciji z interferonom izboljša protivirusni učinek, zlasti pri tistih bolnikih, pri katerih ni bilo mogoče doseči stabilnega učinka pri zdravljenju z enim interferonom. Ribavirin se predpisuje v odmerku 1000-1200 mg / dan v dveh odmerkih. Odmerek interferona je 3 milijone enot 3-krat na teden. Obe zdravili se predpisujejo 24 tednov. Zdravljenje kroničnega hepatitisa C spremlja znižanje ALT, obstojne izginotje HCV-PHK 40% bolnikov in zmanjšana aktivnost vnetnega in nekrotičnemu postopka po jetrni biopsiji. Kombinacija teh zdravil je bila učinkovita tudi pri relapsih po zdravljenju z interferonom pri bolnikih brez ciroze. Primerjava rezultatov zdravljenja z interferonom in ribavirinom, njihova kombinacija kažejo, da ribavirinom daje prehodno učinek, in pri dodeljevanju kombinacije drog in popoln dokaz učinek je mogoče doseči več kot zdravljenje s samim interferonom. V drugi študiji je 6-mesečno zdravljenje kroničnega hepatitisa C z interferonom in ribavirinom pri 78% bolnikov povzročilo normalizacijo serumske transaminazne aktivnosti, ki je trajala 5 mesecev po zdravljenju. Pri zdravljenju s samo interferonom je bila normalna aktivnost transaminaze dosežena pri 33%, pri monoterapiji z ribavirinom, aktivnost transaminaz se ni vrnila na normalno stanje.

Te študije so bile opravljene pri majhnem številu bolnikov. Trenutno se multicentrične študije izvajajo z vključitvijo bolnikov, ki so prvič prejemali interferon, pri bolnikih, katerih interferon je bil neučinkovit, in pri bolnikih, ki so po zdravljenju z interferonom razvili poslabšanje. Ugotoviti je treba, ali je draga kombinacija interferona in ribavirina učinkovita pri zdravljenju kroničnega hepatitisa C in ali je bolj dostopna kot trenutno na voljo.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Ursodeoksiholna kislina

Ursodeoksiholna kislina lahko pri bolnikih s kroničnim hepatitisom izboljša delovanje jeter. To je še posebej ugoden učinek na "žolčnih" komponente: zmanjšanje aktivnosti serumskih transaminaz in GGT, stopinje ductular metaplazijo, uničenje žolčnih vodov ter spremembe v citoskeleta.

Dodatek ursodeoksiholne kisline k terapiji z interferonom bistveno poveča obdobje, v katerem aktivnost ALT ostaja znotraj normalnih meja. Vendar pa ne vodi do izginotja HCV-RNA iz krvi in ne izboljša histološke slike v jetrih.

Odstranite jetra iz železa

Kronični hepatitis C, katerega zdravljenje je bilo učinkovito z uporabo interferona, je koncentracija železa v jetrih nižja kot pri bolnikih, ki se niso odzvali na to zdravljenje. Povečana vsebnost železa se lahko odraža v stanju oksidacijskih procesov in omogoča enostavno razpadanje celice. Krvavitev za odstranitev železa v kombinaciji z uporabo interferona lahko izboljša učinkovitost zdravljenja (kot jo ocenjujeta aktivnost ALT in serumska koncentracija HCV-RNA) in zmanjša verjetnost poslabšanja.

Nova protivirusna zdravila

Razvoj novih protivirusnih sredstev in cepiv ovirata neuspešna pridobitev primerne celične kulture za HCV. Vendar pa je poznavanje molekularne biologije HCV pripeljalo do določitve specifičnih funkcij, povezanih z določenimi regijami virusa. Slednji vključujejo domnevno mesto vstopa ribosomov v 5-kratno nekodirajočo regijo, središča proteazne aktivnosti in helikaze v regiji NS3 in RNA-polimerazo, ki je odvisna od RNK, vezane na območje NS5. Ker se pojavijo metode za preučevanje teh funkcij, bo mogoče preučiti tudi specifično inhibitorno aktivnost novih spojin.