Lamotrigin

Lamotrin je antikonvulziv in vsebuje snov lamotrigin.

[ 1 ]

Indikacije Lamotrina

Med indikacijami:

• zdravljenje epilepsije. Pri otrocih, starih 12 let in več, ter odraslih: v kombinaciji ali za monoterapijo generaliziranih ali delnih oblik epileptičnih napadov (tudi tonično-kloničnega tipa) in skupaj s temi napadi, ki se razvijejo na ozadju Lennox-Gastautovega sindroma. Pri otrocih, starih od 2 do 12 let, z zgoraj omenjenimi motnjami – kot dodatno zdravilo;
• monoterapija za tipične oblike blage epilepsije;
• Zdravljenje bipolarnih motenj pri odraslih. Preprečevanje razvoja stopenj čustvenih motenj pri ljudeh z bipolarno motnjo – predvsem preprečevanje manifestacij depresije.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Obrazec za sprostitev

Na voljo v tabletah po 25, 50 ali 100 mg. En pretisni omot vsebuje 10 tablet. Pakiranje vsebuje 1, 3 ali 6 pretisnih trakov.

[ 5 ]

Farmakodinamika

Lamotrigin je derivat feniltriazina. Je antikonvulziv, ki deluje na telo tako, da blokira napetostno odvisne natrijeve kanale znotraj presinaptičnih nevronskih sten in zavira prekomerno količino sproščenih nevrotransmiterjev z ekscitatorno aktivnostjo. To je predvsem glutamat, aminokislina, ki je eden glavnih povzročiteljev epileptičnih napadov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi se zdravilo popolnoma in dokaj hitro absorbira v prebavilih. Najvišja plazemska koncentracija snovi se opazi po 2,5 urah. Pri jemanju zdravila s hrano se obdobje doseganja najvišje vrednosti podaljša, vendar hrana ne vpliva na stopnjo absorpcije.

Sinteza s plazemskimi beljakovinami doseže 55 %. Aktivna sestavina se intenzivno presnavlja, glavni produkt njenega razpada pa je N-glukuronid. Razpolovna doba snovi pri odraslem je 29 ur, pri otrocih pa je to obdobje krajše.

Produkti razpadanja se izločajo predvsem skozi ledvice (nespremenjeni – manj kot 10 %), nadaljnja 2 % snovi pa se izloči z blatom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Odmerjanje in dajanje

Shema uporabe za zdravljenje epilepsije pri otrocih, starih 12 let, in odraslih.

Monoterapija:

• 1-2 tedna – 25 mg zdravila enkrat na dan;
• 3-4 tedne - 50 mg zdravila enkrat na dan;
• Vzdrževalni odmerki – 100–200 mg na dan (enkrat ali deljeno na pol). Potreben odmerek se doseže s postopnim povečevanjem dnevne vrednosti vsakih 1–2 tedna za 50–100 mg, dokler se ne doseže želeni učinek. Včasih lahko velikost takega dnevnega odmerka doseže 500 mg.

V kombinaciji z natrijevim valproatom (brez drugih dodatnih zdravil):

• 1-2 tedna – 25 mg vsak drugi dan (ali 12,5 mg na dan);
• 3-4 tedne – 25 mg enkrat na dan;
• Vzdrževalno zdravljenje – 100–200 mg na dan (enkrat ali deljeno na pol). Potreben odmerek se doseže s povečevanjem za 25–50 mg vsakih 1–2 tedna.

V kombinaciji s karbamazepinom, fenitoinom, primidonom, pa tudi s fenobarbitalom ali drugimi induktorji jetrnih encimov (natrijev valproat se ne uporablja):

• 1-2 tedna - enkrat 50 mg na dan;
• 3-4 tedne – dnevni odmerek 100 mg razdelite na 2 odmerka;
• Vzdrževalni odmerek - 200–400 mg na dan (v 2 odmerkih), dosežen s postopnim povečanjem za največ 100 mg vsakih 1–2 tedna. V nekaterih primerih je bil potreben dnevni odmerek 700 mg.

V kombinaciji z drugimi zdravili, ki nimajo pomembnega učinka (zaviranje/indukcija) na jetrne encime (natrijev valproat se ne uporablja):

• 1-2 tedna – enkrat na dan, 25 mg;
• 3-4 tedne – 50 mg enkrat na dan;
• Vzdrževalno zdravljenje – 100–200 mg na dan (enkrat ali v dveh odmerkih). Zahtevano vrednost je treba doseči s postopnim povečevanjem odmerka po 1–2 tednih za 50–100 mg.

Shema za odpravo epileptičnih napadov pri otrocih, starih od 2 do 12 let.

Monoterapija za tipično obliko blagih napadov:

• 1–2 tedna – 0,3 mg/kg na dan (enkratni odmerek ali v 2 odmerkih);
• 3–4 tedne – 0,6 mg/kg na dan (enkratni odmerek ali 2 odmerka);
• Vzdrževalni odmerek - 1–10 mg/kg na dan (enkrat ali dvakrat na dan). Želeno vrednost lahko dosežemo s postopnim povečevanjem količine za 0,6 mg/kg vsakih 1–2 tedna. Včasih bolniki potrebujejo močnejše odmerke. Najvišji dovoljeni dnevni odmerek je 200 mg.

V kombinaciji z natrijevo soljo (brez sklicevanja na druga dodatna zdravila):

• 1–2 tedna – na dan (enkratni odmerek) 0,15 mg/kg;
• 3–4 tedne – enkrat na dan (0,3 mg/kg);
• Vzdrževalno zdravljenje – 1–5 mg/kg na dan (enkrat ali dvakrat na dan). To dosežemo s postopnim povečevanjem vrednosti za 0,3 mg/kg po 1–2 tednih. Na dan se ne sme vzeti več kot 200 mg.

V kombinaciji s fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom in karbamazepinom ali drugimi induktorji jetrnih encimov (brez uporabe natrijeve soli):

• 1-2 tedna – dvakrat dnevno dajanje zdravila v količini 0,6 mg/kg;
• 3-4 tedne – 1,2 mg/kg na dan (dvakrat na dan);
• Vzdrževalni odmerek – 5–15 mg/kg na dan (2-krat na dan). To vrednost lahko dosežemo s postopnim povečevanjem odmerka po 1–2 tednih za 1,2 mg/kg. Na dan ni dovoljeno vzeti več kot 400 mg zdravila.

V kombinaciji z drugimi zdravili, ki nimajo opaznega učinka (z zaviranjem/indukcijo) na jetrne encime (brez natrijeve soli):

• 1-2 tedna – enkratni ali dvojni odmerek 0,3 mg/kg zdravila na dan;
• 3–4 tedne – 0,6 mg/kg na dan (1–2 odmerka);
• Vzdrževalna vrednost – 1–10 mg/kg na dan (1–2-krat na dan). Dosežemo jo lahko s postopnim povečevanjem dnevnega odmerka (po 1–2 tednih) za 0,6 mg/kg. Dovoljenih je največ 200 mg zdravila na dan.

(Za ljudi, ki jemljejo antikonvulzive z neznanimi interakcijami z lamotriginom, je priporočljiv režim zdravljenja, primeren za kombinacijo z valproatom.)

Za doseganje stabilizacijskega dnevnega odmerka med zdravljenjem odraslih z bipolarno motnjo je priporočen naslednji režim povečevanja odmerka lamotrinina.

Kot dodatno sredstvo skupaj z zaviralci jetrnih encimov, kot tudi z valproatom:

• 1-2 tedna – 25 mg vsak drugi dan;
• 3-4 tedne – 25 mg na dan (enkrat);
• 5. teden – 50 mg na dan (1–2 odmerka);
• 6. teden (stabilizacijski odmerek) – 100 mg (enkrat ali dvakrat na dan). Največji dnevni odmerek – 200 mg.

Kot dodatno zdravilo z induktorji jetrnih encimov (brez kombinacije z valproati in drugimi zaviralci), kot so primidon, karbamazepin, fenitoin, pa tudi fenobarbital ali drugi induktorji procesov glukuronidacije lamotrigina:

• 1-2 tedna – enkrat na dan, 50 mg;
• 3-4 tedne – 100 mg (v 2 odmerkih) na dan;
• 5. teden – 200 mg na dan (2 odmerka);
• 6. teden (stabilizacija) – 300 mg na dan v 2 odmerkih (6. teden), z morebitnim povečanjem, če je potrebno, na 400 mg (7. teden), prav tako v 2 odmerkih.

Za monoterapijo ali v kombinaciji z zdravili, ki nimajo pomembnega vpliva (indukcije ali inhibicije) na delovanje jetrnih encimov:

• 1-2 tedna – 25 mg enkrat na dan;
• 3–4 tedne – 50 mg (1–2 odmerka);
• 5. teden – 100 mg na dan (enkrat ali v dveh odmerkih);
• 6. teden (stabilizacija) – 200 mg na dan (v enem odmerku ali razdeljeno na pol). Opazili so tudi odmerke v razponu od 100 do 400 mg.

(V tem primeru se stabilizacijska vrednost lahko spremeni glede na doseženi zdravilni učinek).

Velikost stabilizacijskega odmerka zdravil pri zdravljenju bipolarnih motenj s poznejšo prekinitvijo dodatno uporabljenih antikonvulzivov ali psihotropnih zdravil.

Pri poznejši prekinitvi uporabe zaviralcev jetrnih encimov (npr. valproatov):

• 1. teden – stabilizacijsko vrednost povečajte za dvakrat, vendar ne več kot 100 mg na teden (na primer, povečajte s 100 na 200 mg na dan na teden);
• 2-3 tedne – vzdrževanje te vrednosti (200 mg na dan; po potrebi se odmerek lahko poveča na 400 mg) z zaužitjem v 2 odmerkih.

Po kasnejši prekinitvi zdravljenja z induktorji jetrnih encimov (od odmerka odvisni režimi) – karbamazepina, primidona, pa tudi fenitoina s fenobarbitalom itd.:

• Odmerjanje za 1. teden – 400 mg; 2. teden – 300 mg; 3. teden – 200 mg;
• Odmerjanje za 1. teden – 300 mg; 2. teden – 225 mg; 3. teden – 150 mg;
• Odmerjanje za 1. teden – 200 mg; 2. teden – 150 mg; 3. teden – 100 mg.

Z nadaljnjo ukinitvijo drugih zdravil, ki nimajo opaznega vpliva na proces glukuronidacije zdravilne učinkovine (supresija/indukcija):

• Za celotno obdobje zdravljenja (3 tedne) je vzdrževalni dnevni odmerek 200 mg (dvakrat na dan). Ta vrednost lahko niha med 100 in 400 mg.

Spreminjanje velikosti odmerka zdravila pri ljudeh z bipolarno motnjo v kombinaciji z drugimi zdravili.

V kombinaciji z zaviralci jetrnih encimov (valproati) se upošteva odmerek lamotrigina:

• vzdrževalna vrednost: 200 mg na dan; 1. teden – 100 mg na dan; 2. in od 3. tedna naprej – vzdrževanje vrednosti, določene v 1. tednu (100 mg/dan);
• vzdrževalna vrednost 300 mg na dan; v 1. tednu – 150 mg na dan; v 2. in od 3. tedna naprej se odmerek prvega tedna ohrani (150 mg/dan);
• vzdrževalna vrednost: 400 mg na dan; v 1. tednu – 200 mg na dan; v 2. in od 3. tedna naprej je treba vzdrževati odmerek prvega tedna (200 mg na dan).

V kombinaciji z induktorji jetrnih encimov (karbamazepin, fenitoin, primidon, fenobarbital ali druga zdravila iz te kategorije) brez uporabe valproatov se odmerek zdravila Lamotrin upošteva:

• vzdrževalna vrednost: 200 mg na dan; v 1. tednu – 200 mg; v 2. tednu – 300 mg; od 3. tedna naprej – 400 mg;
• vzdrževalni odmerek: 150 mg/dan; v 1. tednu – 150 mg; v 2. tednu – 225 mg; od 3. tedna dalje – 300 mg;
• vzdrževalni odmerek: 100 mg/dan; v 1. tednu – 100 mg; v 2. tednu – 150 mg; od 3. tedna naprej – 200 mg.

V kombinaciji z zdravili, ki nimajo pomembnega zaviralnega ali induktorskega učinka na jetrne encime:

• Med celotnim potekom zdravljenja je treba odmerek vzdrževati na 200 mg na dan.

[ 16 ], [ 17 ]

Uporaba Lamotrina med nosečnostjo

Obstoječi podatki iz obdobja trženja iz več pomembnih registrov več kot 2000 nosečnic (1. trimesečje), ki so prejemale monoterapijo z lamotriginom, so pokazali, da ni bistvenega povečanja incidence številnih prirojenih napak. Vendar pa obstajajo tudi omejeni registri, ki kažejo na visoko incidenco izoliranih ustnih razpok.

Trenutne informacije iz kontroliranih preskušanj ne kažejo povečanega tveganja za razvoj ustnih razpok v primerjavi z drugimi prirojenimi napakami po uporabi lamotrigina. Če se zdravljenju z zdravilom ni mogoče izogniti, je priporočljivo jemati najmanjši učinkovit odmerek.

Trenutno je malo podatkov o uporabi lamotrigina v kombinaciji z drugimi zdravili med nosečnostjo, zato ni mogoče ugotoviti, ali ta snov vpliva na verjetnost prirojenih okvar, povezanih z drugimi zdravili.

Tako kot druga zdravila se tudi Lamotrin predpisuje nosečnicam le, kadar verjetnost koristnega učinka za žensko presega možnost negativnih reakcij pri plodu.

Ker ima lamotrigin šibek zaviralni učinek na dihidrofolat reduktazo in lahko zmanjša raven folne kisline, lahko teoretično poveča verjetnost razvoja motenj v embrionalnem razvoju. Zato je treba med načrtovanjem nosečnosti ali v njenih zgodnjih fazah upoštevati potrebo po jemanju folne kisline.

Kontraindikacije

Kontraindikacije vključujejo intoleranco na lamotrigin ali druge snovi, ki jih vsebuje zdravilo, in tudi otroke, mlajše od 2 let.

[ 13 ]

Stranski učinki Lamotrina

Zaradi uporabe zdravila se lahko razvijejo naslednji neželeni učinki:

• podkožno tkivo in koža: srbenje, kožni izpuščaji, Lyellov ali Stevens-Johnsonov sindrom;
• limfa in hematopoeza: pancito-, nevtro-, trombocito- ali levkopenija, agranulocitoza, anemija (ali njena aplastična oblika), pa tudi limfadenopatija;
• organi imunskega sistema: otekanje obraza, motnje hematopoetske ali jetrne funkcije, sindrom preobčutljivosti (tudi stanje vročine), odpoved več organov in poleg tega sindrom DIC;
• duševne motnje: občutki agresije ali razdražljivosti, pojav halucinacij ali tikov, pa tudi zmedenost;
• organi živčnega sistema: omotica in glavoboli, občutek nespečnosti ali zaspanosti, razvoj ataksije, tremor, nistagmus. Poleg tega se lahko pojavijo tudi serozni meningitis, izguba ravnotežja, vznemirjenost z občutkom tesnobe, motnje gibanja, poslabšana motorična paraliza, ekstrapiramidni sindromi, povečana pogostost napadov in horeoatetoza;
• vidni organi: razvoj konjunktivitisa ali diplopije, pa tudi pojav tančice pred očmi;
• prebavni sistem: driska, bruhanje, suha usta in slabost;
• jetra: disfunkcija jeter, zvišani testi delovanja jeter in odpoved jeter;
• vezivna tkiva, pa tudi struktura kosti in mišic: razvoj artralgije ali pojav znakov sistemskega eritematoznega luskavice (SLE);
• druge motnje: bolečine v hrbtu, povečana utrujenost.

[ 14 ], [ 15 ]

Preveliko odmerjanje

Obstajajo informacije o akutnem prevelikem odmerjanju zaradi uporabe drog v količinah, ki 10-20-krat presegajo najvišjo dovoljeno raven (vključno s smrtnimi izidi).

Simptomi so glavoboli z omotico, nistagmus, bruhanje, občutek zaspanosti in razvoj ataksije. Poleg tega se pojavijo motnje zavesti, stanje kome, hudi epileptični napadi in razširitev zob znotraj kompleksa QRS (v srčnih prekatih se začne zakasnitev prevodnosti).

Za zmanjšanje absorpcije zdravila je treba opraviti izpiranje želodca in nato bolniku dati enterosorbente. Po tem je potrebna hospitalizacija na intenzivni negi, kjer se izvede potrebno podporno in simptomatsko zdravljenje.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Ugotovljeno je bilo, da je UDFGT encim, ki sodeluje pri presnovi snovi lamotrigin. Ni zanesljivih dejstev, da bi aktivna sestavina lamotrigina lahko zavirala ali stimulirala oksidativne jetrne encime, ki sodelujejo v procesih presnove zdravil, v medicinsko pomembnih mejah. Prav tako obstaja majhna verjetnost njene interakcije z zdravili, katerih presnova poteka s pomočjo encimov hemoproteina 450. Hkrati je lamotrigin sposoben samostojno inducirati lastno presnovo, čeprav je ta učinek precej šibek in nima opaznega kliničnega pomena.

Kombinacija z antikonvulzivi.

Valproat, ki znatno zavira mikrosomske jetrne encime, zavira presnovo lamotrigina in tudi podaljša njegov razpolovni čas za približno dvakrat.

Antikonvulzivi, kot so primidon, fenobarbital in karbamazepin s fenitoinom, ki inducirajo mikrosomske jetrne encime, povečajo hitrost presnove lamotrigina.

Obstajajo informacije o razvoju negativnih reakcij centralnega živčnega sistema, vključno z diplopijo, slabostjo, omotico, ataksijo in zamegljenim vidom, pri kombiniranju zdravila s karbamazepinom. Po zmanjšanju odmerka slednjega simptomi motnje običajno izginejo. Podoben učinek so opazili pri testiranju kombinacije lamotrina z okskarbazepinom (zdravilo, ki ne inducira ali zavira jetrnih encimov), čeprav po obstoječih informacijah nobeno od njiju nima vpliva na presnovo drugega.

Antikonvulzivi, kot so levetiracetam, zonisamid z gabapentinom, pa tudi felbamat s tomiramatom in preagabalinom, ki nimajo indukcijskega ali zaviralnega učinka na jetrne encime, ne vplivajo na farmakokinetične lastnosti lamotrigina. Ta pa ne vpliva na farmakokinetične značilnosti pregabalina z levetiracetamom. V kombinaciji z lamotriginom se povečajo kazalniki topiramata (za 15 %).

Čeprav obstajajo poročila o spremembah plazemskih ravni drugih antikonvulzivov, podatki, pridobljeni s testiranjem, kažejo, da lamotrigin ne vpliva na plazemske ravni sočasno uporabljenih antikonvulzivov. Testiranje in vitro je pokazalo, da zdravilna učinkovina lamotrin ne vpliva na sintezo drugih antikonvulzivov s plazemskimi beljakovinami.

Kombinacija z drugimi psihotropnimi zdravili.

Medsebojno delovanje s snovmi, ki ne inducirajo ali zavirajo jetrnih encimov (kot so aripiprazol, olanzapin in bupropion z litijem).

Pri zdravljenju bipolarnih motenj je kombinacija lamotrigina z aripiprazolom povzročila zmanjšanje najvišjih vrednosti in vrednosti AUC (približno 10 %) prvega. Vendar pa se ne pričakuje, da bi imel takšen učinek pomemben klinični učinek.

Sočasna uporaba z olanzapinom zmanjša najvišjo koncentracijo in AUC lamotrigina za 20 % oziroma 24 % (povprečna vrednost). Učinek takšnega obsega je v klinični praksi zelo redek. Lamotrigin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti olanzapina.

Pri ponavljajočem se peroralnem dajanju bupropiona ni opaziti opaznega zdravilnega učinka na lastnosti lamotrigina, možno je le rahlo povečanje ravni lamotrigin glukuronida.

V primeru kombinacije aktivne snovi z litijevim glukonatom lastnosti slednjega ostanejo nespremenjene.

Večkratni peroralni odmerki lamotrigina nimajo pomembnega kliničnega učinka na delovanje risperidona. Sočasna uporaba teh zdravil lahko povzroči zaspanost.

In vitro testiranje je pokazalo, da snovi, kot so bupropion, fluoksetin, amitriptilin, pa tudi haloperidol z lorazepamom, le malo vplivajo na nastanek primarnega produkta razgradnje aktivne sestavine zdravila – N-glukuronida.

Študija procesov presnove bufuralola v jetrnih mikrosomih je pokazala, da lamotrigin ne zmanjša hitrosti očistka zdravil, ki se presnavljajo predvsem s sodelovanjem elementa CYP 2D6. In vitro testi kažejo, da snovi, kot so fenelzin, trazodon, pa tudi sertralin z risperidonom in klozapinom, ne vplivajo na hitrost očistka lamotrigina.

Kombinacija s hormonsko kontracepcijo.

Obstajajo podatki, da lahko etinilestradiol (odmerek 30 mcg) in levonorgestrel (odmerek 150 mcg), uporabljena v kombinaciji, ki povzročata izrazito indukcijo jetrnih encimov, približno podvojita izločanje lamotrigina. Zaradi tega se kazalnik slednjega zmanjša, s tedenskim premorom pri uporabi kontracepcijskih sredstev pa se začne (začasno in postopoma) ponovno povečevati.

V kombinaciji s peroralnimi kontraceptivi lamotrigin ne vpliva na raven etinilestradiola in nekoliko zniža raven levonorgestrela v plazmi. Ni podatkov o tem, kako te spremembe vplivajo na proces ovulacije.

Kombinacija z drugimi zdravili.

Zdravila, ki pomembno inducirajo jetrne encime (kot sta rifampicin in tudi lopinavir z ritonavirjem, pa tudi atazanavir z ritonavirjem).

V kombinaciji z rifampicinom se izločanje poveča, razpolovni čas lamotrigina pa zmanjša, saj pride do indukcije jetrnih encimov, odgovornih za proces glukuronidacije.

Lopinavir z ritonavirjem zaradi indukcije glukuronidacije približno prepolovi plazemske koncentracije lamotrigina.

Ljudje, ki jemljejo lopinavir z ritonavirjem in rifampinom, morajo uporabljati režim, ki je primeren za sočasno uporabo lamotrigina z ustreznimi zdravili, ki povzročajo glukuronidacijo.

Kombinacija z atazanavirjem in ritonavirjem (v odmerkih 300 in 100 mg) zmanjša najvišjo koncentracijo in AUC lamotrigina v plazmi (odmerek 100 mg) za 6 % oziroma 32 % (v povprečju).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo shranjujte v standardnih pogojih za zdravila, izven dosega otrok. Temperatura ne sme presegati 25 °C.

[ 24 ]

Rok uporabnosti

Lamotrin se lahko uporablja 3 leta od datuma izdaje zdravila.

[ 25 ]