Lokalno zdravljenje z glukokortikoidi pri zdravljenju bronhialne astme

Trenutno bronhialna astma velja za kronični vnetni proces v bronhih, ki vodi do hiperreaktivnosti in obstrukcije bronhijev. V zvezi s tem je glavna smer zdravljenja bronhialne astme protivnetna (osnovna) terapija. Protivnetna zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju bronhialne astme, vključujejo glukokortikoide (inhalacijske oblike) in stabilizatorje mastocitov (intal, lomudal, nedokromil, tayled, ditek).

Protivnetno zdravljenje z inhalacijskimi glukokortikoidi je priporočljivo kot primarni korak pri zdravljenju zmerne do hude bronhialne astme, po potrebi pa se dodajo agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev.

Pri zdravljenju bolnikov z blago persistentno bronhialno astmo je v odsotnosti učinka epizodne uporabe beta-adrenergičnih agonistov priporočljivo redno uporabljati inhalacije glukokortikoidov.

Pri hudi bronhialni astmi, odvisni od kortikosteroidov, je po doseganju remisije s peroralnimi glukokortikoidi priporočljivo preiti na inhalacijske glukokortikoide v visokih odmerkih.

Jemanje glukokortikoidov z inhalacijo je najpomembnejši korak pri zdravljenju bronhialne astme, saj imajo inhalacijski glukokortikoidi aktiven lokalni protivnetni učinek, medtem ko se sistemski stranski učinki praktično ne razvijejo.

Mehanizem protivnetnega delovanja inhalacijskih glukokortikoidov:

• zdravila imajo visoko afiniteto za glukokortikoidne receptorje celic, ki sodelujejo pri vnetju, in interagirajo s temi receptorji;
• Nastali kompleks neposredno vpliva na transkripcijo genov preko interakcije z molekulo DNK. V tem primeru se zavira delovanje mRNA, odgovorne za sintezo vnetnih beljakovin, in nastane nova molekula mRNA, odgovorna za sintezo protivnetnih beljakovin (lipokortin ali lipomodulin, nevtralna peptidaza itd.). Novo sintetizirani peptidi neposredno zavirajo fosfolipazo A2, ki je odgovorna za proizvodnjo provnetnih prostaglandinov, levkotrienov in faktorja agregacije trombocitov.

Obstajata dve generaciji glukokortikoidov za inhalacijo:

• Zdravila prve generacije: bekotid, beklomet, bekodisk;
• zdravila druge generacije: budezonid, flunizolid, flutikazon dipropionat.

Inhalacijski glukokortikoidi 1. generacije

Beklometazondipropionat (beklomet, bekotid) je 9-alfa-kloro-16-beta-metilprednizolon-17,21-dipropionat. Zdravilo je na voljo v naslednjih farmacevtskih oblikah:

• odmerjeni mikroaerosol, ki vsebuje 50-100 mcg v enem odmerku;
• suspenzija za uporabo v nebulatorju (50 mcg v 1 ml);
• diskovne oblike (bekodiski po 100 in 200 mcg), inhalirane z inhalatorjem disk "Diskhyler".

Beklometazondipropionat je "predzdravilo". V številnih tkivih, vključno s pljuči in jetri, se presnovi v aktivnejši presnovek beklometazonmonopropionat.

Ko se beklometazondipropionat vdihne, 30 % pride v pljuča in se tam presnovi, približno 70 % se odloži v ustni votlini, žrelu, pogoltne in se v jetrih aktivira v beklometazonmonopropionat. Pri uporabi velikih odmerkov beklometazona so možni sistemski neželeni učinki.

Bekotid (beklomet) v obliki aerosolov za inhaliranje je namenjen dolgotrajni redni uporabi. Zdravilo se ne uporablja za lajšanje napadov bronhialne astme, njegov terapevtski učinek se pokaže le nekaj dni po začetku zdravljenja. Bolniki, ki jim je bila predhodno predpisana sistemska kortikosteroidna terapija, naj jo po začetku uporabe bekotida nadaljujejo še en teden, nato pa lahko poskusijo postopoma zmanjševati njegov odmerek.

Običajni terapevtski odmerek bekotida je 400 mcg na dan, razdeljen na 2-4 posamezne odmerke (2-4 vdiha). V hudih primerih bronhialne astme se lahko dnevni odmerek poveča na 1000-1500 mcg in celo na 2000 mcg. Ta odmerek je učinkovit in ne povzroča sistemskih stranskih učinkov, ne zavira delovanja nadledvične skorje. Če je potrebna uporaba velikih odmerkov bekotida, je priporočljivo uporabiti bekotid-250 (1-2 vdiha 2-3-krat na dan).

Vzdrževalni odmerek zdravila je 200–400 mcg na dan z dvakratno uporabo (zjutraj in zvečer). Odmerek se postopoma zmanjšuje na vzdrževalni odmerek (z 1 inhalacijo vsake 3–7 dni).

Pri zdravljenju z bekotidom (beklometom) se lahko zdravilo usede na ustni sluznici, kar prispeva k razvoju kandidiaze in faringitisa. Za preprečevanje ustne kandidiaze se inhalacije bekotida izvajajo s posebnim razpršilcem, ki se namesti na inhalator, zaradi česar se delci zdravila, ki se usedejo v ustni votlini, zadržijo v komori razpršilca. Po inhalaciji bekotida je priporočljivo izprati usta. Pri uporabi razpršilca se poveča količina zdravila, ki doseže pljuča.

Inhalirani bekotid lahko delno nadomesti odmerek glukokortikoidov, ki se jemljejo peroralno, in zmanjša odvisnost od kortikosteroidov (400 mcg bekotida ustreza 6 mg prednizolona).

Bekodisk - vsebuje 100 in 200 mcg bekotida v enem odmerku, v obliki suhe snovi, inhalira se v dnevnem odmerku 800-1200 mcg (torej 1-2 vdiha 4-krat na dan) s pomočjo posebnega inhalatorja.

Beklometazondipropionat je na voljo kot zdravilo beklokort v dveh oblikah: Mite in forte. Beklokort-mite se uporablja v enakih odmerkih kot bekotid. Beklokort-forte, katerega 1 odmerek vsebuje 250 mcg beklometazondipropionata, ima daljši učinek kot beklokort-mite, zato ga je treba uporabljati 1-2 vdiha 2-3-krat na dan.

Beklometazondipropionat je na voljo tudi kot zdravilo Aldecin. Indiciran je za zdravljenje bolnikov z bronhialno astmo v kombinaciji z vazomotornim alergijskim rinitisom in nosno polipozo. Pakiranje zdravila vsebuje zamenljivo šobo za nosno inhalacijo beklometazona ter šobo za inhalacijo skozi usta. Aldecin se uporablja z 1 inhalacijo (50 mcg) v vsak nosni prehod 4-krat na dan ali pa se skozi usta inhalira skozi usta (1-2 inhalacije 4-krat na dan).

Ventide je kombinirani aerosol z odmerjenim odmerkom, ki vsebuje glukokortikoide in agoniste beta2-adrenergičnih receptorjev (Ventolin). Vdihava se 1-2 vpiha 3-4-krat na dan.

Inhalacijski glukokortikoidi druge generacije

Inhalacijski glukokortikoidi druge generacije imajo večjo afiniteto za glukokortikoidne receptorje v bronhopulmonalnem sistemu. Ta zdravila veljajo za učinkovitejša od bekotida in delujejo dlje.

Budezonid (Goracort) - aerosol (200 odmerkov po 160 mcg) - zdravilo s podaljšanim sproščanjem v kapsulah, deluje približno 12 ur, vdihava se 2-krat po 200 mcg, v hudih primerih bronhialne astme se dnevni odmerek poveča na 1600 mcg.

Flunisolid (Ingacort) je na voljo kot aerosol za inhaliranje.

En odmerek aerosola vsebuje 250 mcg flunisolida. Začetni odmerek zdravila je 2 vdiha zjutraj in zvečer, kar ustreza 1000 mcg flunisolida. Po potrebi se lahko odmerek poveča na 4 vdihe 2-krat na dan (2000 mcg na dan).

Po inhalaciji flunisolida le 39 % danega odmerka vstopi v krvni obtok. Hkrati se več kot 90 % zdravila, ki se je resorbiralo v pljučih, v jetrih pretvori v skoraj neaktiven presnovek - 6β-hidroksiflunisolid. Njegova aktivnost je 100-krat nižja od aktivnosti prvotnega zdravila.

Za razliko od beklometazondipropionata je flunizolid sprva biološko aktiven, se ne presnavlja v pljučih, pri odmerku 2000 mcg na dan nima zaviralnega učinka na os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in nima sistemskih stranskih učinkov. Posoda s flunizolidom je opremljena s posebej zasnovanim distančnikom, ki omogoča učinkovitejše in globlje prodiranje zdravila v bronhije, zmanjšuje njegovo odlaganje v ustni votlini in posledično pogostost zapletov iz ust in žrela (kandidomikoza, hripavost, grenak okus v ustih, kašelj).

Flutikazonpropionat (fliksomid) je na voljo v obliki aerosola z odmerjenim odmerkom, ki vsebuje 25, 50, 125 ali 250 mcg zdravila na odmerek. Inhalacije se uporabljajo v odmerku od 100 do 1000 mcg 2-krat na dan, odvisno od resnosti bolnikovega stanja. Vzdrževalni odmerek je 100–500 mcg 2-krat na dan. Zdravilo praktično nima sistemskih stranskih učinkov in je najučinkovitejši in najvarnejši inhalacijski glukokortikoid.

Flutikazon ima visoko lokalno aktivnost, njegova afiniteta za glukokortikoidne receptorje je 18-krat večja kot pri deksametazonu in 3-krat večja kot pri budezonidu.

Pri vdihavanju flutakazona se pogoltne 70–80 % zdravila, vendar se absorbira največ 1 %. Med prvim prehodom skozi jetra pride do skoraj popolne biotransformacije zdravila z nastankom neaktivnega presnovka – derivata 17-karboksilne kisline.

Vsa tri zdravila (beklometazon dipropionat, flunizolid, flutikazon propionat) zmanjšujejo število astmatičnih napadov podnevi in ponoči, potrebo po simpatomimetikih in pogostost recidivov. Vendar pa so zgoraj omenjeni pozitivni učinki bolj izraziti in se pojavijo hitreje pri uporabi flutikazona, medtem ko praktično ni tveganja za razvoj sistemskih stranskih učinkov glukokortikoidov.

Pri blagi in zmerni obliki bronhialne astme se lahko uporabljajo kateri koli inhalacijski glukokortikoidi v odmerkih 400–800 mcg/dan. V hujših primerih bolezni, ki zahtevajo visoke odmerke inhalacijskih glukokortikoidov (1500–2000 mcg/dan ali več), je treba dati prednost flutikazonpropionatu.

Neželeni učinki inhalacijskega glukokortikoidnega zdravljenja

1. Razvoj faringitisa, disfonije zaradi atrofije laringealnih mišic, kandidiaze ustne sluznice. Da bi preprečili ta neželeni učinek, ki ga povzroča odlaganje glukokortikoidnih delcev na ustni sluznici med vdihavanjem, si po vdihavanju sperite usta in uporabite tudi spenscer.
2. Sistemski neželeni učinki. Razvoj sistemskih neželenih učinkov je posledica delne absorpcije inhaliranih glukokortikoidov skozi sluznico bronhopulmonalnega sistema, prebavil (del zdravila bolnik pogoltne) in njegovega vstopa v krvni obtok.

Absorpcija inhaliranega glukokortikoida skozi bronhopulmonalni sistem je odvisna od stopnje bronhialnega vnetja, intenzivnosti presnove glukokortikoidov v dihalnih poteh in količine zdravila, ki med vdihavanjem vstopi v dihalne poti.

Sistemski neželeni učinki se pojavijo pri uporabi velikih odmerkov inhalacijskih glukokortikoidov (več kot 2000 mcg bekotida na dan) in se lahko kažejo kot razvoj Cushingovega sindroma, zaviranje hipofizno-nadledvičnega sistema, zmanjšana intenzivnost procesov tvorbe kosti in razvoj osteoporoze. Običajni terapevtski odmerki inhalacijskih glukokortikoidov ne povzročajo sistemskih neželenih učinkov.

Flunisolid (ingokort) in flukazon dipropionat imata v primerjavi z bekotidom zelo malo sistemskih stranskih učinkov.

Uporaba inhalacijskih oblik glukokortikoidov je torej sodobna in aktivna metoda zdravljenja bronhialne astme, ki omogoča zmanjšanje potrebe po peroralnih glukokortikoidih, pa tudi po beta-adrenergičnih agonistih.

Priporočljivo je kombinirati inhalacije glukokortikoidov in bronhodilatatorjev po naslednji shemi: najprej inhalacija simpatomimetika (berotek, salbutamol) in po 15–20 minutah inhalacija glukokortikoida. Kombinirana uporaba inhaliranega glukokortikoida z drugim inhalacijskim protivnetnim sredstvom (intal, tayled) mnogim bolnikom omogoča zmanjšanje terapevtskega odmerka glukokortikoidnega zdravila.