Martin-Bellov sindrom

Martin-Bellov sindrom so leta 1943 opisali zdravniki, po katerih je bil tudi poimenovan. Bolezen je genetska motnja, ki jo sestavljajo duševna zaostalost. Leta 1969 so bile ugotovljene spremembe na kromosomu X (krhkost v distalnem delu roke), značilne za to bolezen. Leta 1991 so znanstveniki odkrili gen, odgovoren za razvoj te bolezni. Ta bolezen se imenuje tudi "sindrom krhkega X". Za bolezen so dovzetni tako fantje kot dekleta, vendar so fantje pogosteje (3-krat) prizadeti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Martin-Bellov sindrom je dokaj pogosta bolezen: za to boleznijo trpi 0,3–1,0 od 1000 moških in 0,2–0,6 od 1000 žensk. Poleg tega se otroci z Martin-Bellovim sindromom rodijo na vseh celinah z enako pogostostjo. Očitno narodnost, barva kože, oblika oči, življenjske razmere in dobro počutje ljudi ne vplivajo na pojav bolezni. Njegova pogostost pojavljanja je primerljiva le s pogostostjo Downovega sindroma (1 bolezen od 600–800 novorojenčkov). Petina moških nosilcev spremenjenega gena je zdravih, nimajo kliničnih ali genskih nepravilnosti, ostali imajo znake duševne zaostalosti od blagih do hudih oblik. Med ženskami, ki nosijo, je bolnih nekaj več kot tretjina.

Sindrom fragilnega X kromosoma prizadene približno 1 od 2500–4000 moških in 1 od 7000–8000 žensk. Prevalenca nosilcev med ženskami je ocenjena na 1 od 130–250; prevalenca nosilcev med moškimi pa je ocenjena na 1 od 250–800.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vzroki Martin-Bellov sindrom

Martin-Bellov sindrom se razvije zaradi popolne ali delne prekinitve telesne proizvodnje specifične beljakovine. To se zgodi zaradi pomanjkanja odziva gena FMR1, lokaliziranega v kromosomu X. Mutacija nastane kot posledica prestrukturiranja gena iz nestabilnih strukturnih variant genskih stanj (alelov) in ne od samega začetka. Bolezen se prenaša samo po moški liniji in moški ni nujno bolan. Moški nosilci gena prenesejo na svoje hčere v nespremenjeni obliki, zato njihova duševna zaostalost ni očitna. Z nadaljnjim prenosom gena z matere na njene otroke gen mutira in pojavijo se vsi znaki, značilni za to bolezen.

[ 13 ], [ 14 ]

Dejavniki tveganja

Očitni dejavnik tveganja je dednost. Več generacij, ki so vključene v te mutacije, hujša je bolezen. Zakaj se struktura genskega aparata spreminja, še ni raziskano.

[ 15 ], [ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza Martin-Bellovega sindroma temelji na mutacijah genskega aparata, ki vodijo do blokiranja proizvodnje proteina FMR, proteina, ki je vitalnega pomena za telo, zlasti v nevronih, in je prisoten v različnih tkivih. Raziskave kažejo, da so proteini FMR neposredno vključeni v procese regulacije prevajanja, ki se pojavljajo v možganskem tkivu. Odsotnost tega proteina ali njegova omejena proizvodnja v telesu vodi do duševne zaostalosti.

V patogenezi bolezni velja hipermetilacija genov za ključno motnjo, vendar mehanizma razvoja te motnje še ni bilo mogoče dokončno opredeliti.

Hkrati je bila odkrita tudi lokusna heterogenost patologije, ki je povezana s polialelizmom, pa tudi s polilokusom. Ugotovljena je bila prisotnost alelnih variant razvoja bolezni, ki jih povzročajo obstoj točkovnih mutacij, pa tudi uničenje gena tipa FMRL.

Bolniki imajo tudi 2 krhka tripleta, občutljiva na folno kislino, ki se nahajata 300 kb, ter 1,5–2 milijona bp iz krhkega tripleta, ki vsebuje gen FMR1. Mehanizem mutacij, ki se pojavljajo v genih FRAXE in FRAXF (identificirani so v zgoraj omenjenih krhkih tripletih), je povezan z mehanizmom motenj pri Martin Bellovem sindromu. Ta mehanizem je posledica širjenja ponovitev GCC in CGG, ki povzročajo metilacijo tako imenovanih CpG otokov. Poleg klasične oblike patologije obstajata tudi 2 redka tipa, ki se razlikujeta zaradi širjenja trinukleotidnih ponovitev (pri moški in ženski mejozi).

Ugotovljeno je bilo, da pri klasični obliki sindroma bolniku manjka poseben nukleocitoplazemski protein tipa FMR1, ki opravlja funkcijo vezave različnih mRNA. Poleg tega ta protein spodbuja nastanek kompleksa, ki pomaga pri izvajanju procesov prevajanja znotraj ribosomov.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi Martin-Bellov sindrom

Kako prepoznati bolezen pri otrocih? Kateri so prvi znaki? V prvih mesecih otrokovega življenja je Martin-Bellovega simptoma nemogoče prepoznati, le da se včasih opazi zmanjšanje mišičnega tonusa. Po enem letu je klinična slika bolezni bolj očitna: otrok začne pozno hoditi in govoriti, včasih je govor popolnoma odsoten. Je hiperaktiven, naključno maha z rokami, boji se množice in hrupa, je trmast, pojavljajo se ostri izbruhi jeze, čustvena nestabilnost, pojavljajo se epileptični napadi, ne vzpostavlja očesnega stika. Pri bolnikih z Martin-Bellovim sindromom bolezen izda tudi njihov videz: ušesa so štrleča in velika, čelo je težko, obraz je podolgovat, brada štrli, strabizem, široke roke in stopala. Zanje so značilne tudi endokrine motnje: pogosto velika teža, debelost, veliki moda pri moških, zgodnja puberteta.

Med bolniki z Martin-Bellovim sindromom se raven inteligence zelo razlikuje: od blage duševne zaostalosti do hudih primerov. Če ima normalna oseba inteligenčni količnik (IQ) v povprečju 100, genij pa 130, potem imajo ljudje, dovzetni za to bolezen, ta koeficient od 35 do 70.

Vse klinične simptome patologije lahko označimo s triado glavnih manifestacij:

• oligofrenija (IQ je 35-50);
• dismorfofobija (opažena so štrleča ušesa in prognatizem);
• makroorhidizem, ki se pojavi po začetku pubertete.

Približno 80 % bolnikov ima tudi prolaps bikuspidalne zaklopke.

Vendar se polna oblika sindroma kaže le pri 60 % vseh bolnikov. Pri 10 % se odkrije le duševna zaostalost, pri preostalih pa se bolezen razvije z drugačno kombinacijo simptomov.

Med prvimi znaki bolezni, ki se pojavijo že v zgodnji starosti:

• bolan otrok kaže znatno duševno zaostalost v primerjavi z razvojem drugih vrstnikov;
• motnje pozornosti in koncentracije;
• močna trmoglavost;
• otroci začnejo hoditi in govoriti precej pozno;
• opazimo hiperaktivnost in motnje govornega razvoja;
• zelo močni in neobvladljivi izbruhi jeze;
• lahko se razvije mutizem - to je popolna odsotnost govora pri otroku;
• dojenček doživlja socialno anksioznost in je sposoben panike zaradi glasnega hrupa ali drugih glasnih zvokov;
• otrok nekontrolirano in kaotično maha z rokami;
• opazi se sramežljivost, otrok se boji biti v gneči;
• pojav različnih obsesivnih idej, nestabilno čustveno stanje;
• Dojenček morda nerad navezuje očesni stik z ljudmi.

Pri odraslih opazimo naslednje simptome patologije:

• specifičen videz: podolgovat obraz s težkim čelom, velikimi štrlečimi ušesi, močno štrlečo brado;
• ploska stopala, otitis in strabizem;
• puberteta se pojavi precej zgodaj;
• lahko se razvije debelost;
• Pri Martin-Bellovem sindromu se pogosto opazijo srčne napake;
• pri moških opazimo povečanje testisov;
• sklepi postanejo zelo gibljivi;
• teža in višina se močno povečata.

Diagnostika Martin-Bellov sindrom

Za diagnozo Martinovega Bellovega sindroma se morate obrniti na usposobljenega genetika. Diagnoza se postavi po specifičnih genetskih testih, ki omogočajo identifikacijo okvarjenega kromosoma.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Testi

V zgodnji fazi bolezni se uporablja citogenetska metoda, pri kateri se bolniku odvzame delček celičnega materiala, ki mu se nato doda folna kislina, da se izzovejo spremembe v kromosomih. Po določenem času se identificira območje kromosoma, kjer je opazno stanjšanje – to je znak prisotnosti sindroma fragilnega X.

Vendar pa ta test ni primeren za diagnozo v poznejših fazah bolezni, ker njegovo natančnost zmanjšuje široka uporaba multivitaminov, ki vsebujejo folno kislino.

Celostna diagnostika Martin-Bellovega sindroma je molekularno genetska preiskava, ki obsega določanje števila tako imenovanih trinukleotidnih ponovitev v genu.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Instrumentalna diagnostika

Zelo specifična metoda instrumentalne diagnostike je PCR (verižna reakcija s polimerazo), ki omogoča preučevanje strukture aminokislinskih ostankov, ki jih vsebuje kromosom X, in s tem ugotavljanje prisotnosti Martinovega Bellovega sindroma.

Obstaja tudi ločena, še bolj specifična metoda diagnostike patologije – kombinacija PCR in detekcije s kapilarno elektroforezo. Ta metoda je zelo natančna in odkriva kromosomsko patologijo pri bolnicah s primarno odpovedjo jajčnikov, pa tudi ataksičnim sindromom.

Prisotnost okvare je mogoče ugotoviti po opravljeni diagnostiki na EEG-ju. Bolniki s to boleznijo imajo podobno bioelektrično možgansko aktivnost.

Diferencialna diagnoza

Diferencirane metode, ki pomagajo sumiti na sindrom, vključujejo:

• klinični - 97,5 % bolnikov ima očitne znake duševne zaostalosti (zmerne ali hude); 62 % ima štrleča velika ušesa; 68,4 % ima veliko štrlečo brado in čelo; 68,4 % fantov ima povečane moda, 41,4 % ima govorne posebnosti (neenakomeren tempo govora, neobvladljiva glasnost itd.);
• citogeni - kri se pregleda za limfocitno kulturo, določi se število celic s krhkim kromosomom X na 100 preučevanih celic;
• Elektroencefalografija - beležijo se spremembe električnih impulzov možganov, ki so značilne za Martin-Bellov sindrom.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Zdravljenje Martin-Bellov sindrom

Pri zdravljenju odraslih bolnikov se uporabljajo antidepresivi s psihostimulanti. Postopek zdravljenja z zdravili nenehno spremlja psiholog in psihiater. Poleg tega se v zasebnih klinikah izvajajo postopki mikroinjiciranja z zdravili, kot je Cerebrolysin (ali njegovi derivati), ter citomedini (kot sta Solcoseryl ali Lidase).

Pri razvoju ataksičnega sindroma se uporabljajo zdravila za redčenje krvi in nootropiki. Poleg tega so predpisane mešanice aminokislin in angioprotektorji. Ženskam s primarno odpovedjo jajčnikov je predpisano korektivno zdravljenje z uporabo zeliščnih zdravil in estrogenov.

Pri zdravljenju se uporabljajo tudi antagonisti glutaminskih receptorjev.

Tradicionalno zdravljenje Martin-Bellovega sindroma vključuje uporabo zdravil, ki vplivajo na simptome bolezni, ne pa na njen vzrok. Ta terapija vključuje predpisovanje antidepresivov, nevroleptikov in psihostimulantov. Vsa zdravila niso indicirana za uporabo pri otrocih, zato je seznam zdravil precej omejen. Med nevroleptike, ki se lahko uporabljajo po 3 letih (najzgodnejša starost za njihovo predpisovanje), spadajo haloperidol v kapljicah in tabletah, klorpromazin v raztopini in periciazin v kapljicah. Tako se odmerek haloperidola za otroke izračuna glede na telesno težo. Za odrasle se odmerek predpiše individualno. Jemlje se peroralno, začenši z 0,5–5 mg 2–3-krat na dan, nato se odmerek postopoma poveča na 10–15 mg. Ko pride do izboljšanja, preidejo na nižji odmerek, da ohranijo doseženo stanje. V primeru psihomotorične vznemirjenosti se predpiše 5–10 mg intramuskularno ali intravensko, možnih je več ponovitev po 30–40 minutah. Dnevni odmerek ne sme presegati 100 mg. Možni so neželeni učinki v obliki slabosti, bruhanja, mišičnih krčev, zvišanega krvnega tlaka, aritmije itd. Starejši morajo biti posebej previdni, saj so bili zabeleženi primeri nenadnega srčnega zastoja, lahko pa se pojavi tudi tardivna diskinezija (nehoteni gibi).

Antidepresivi povečajo aktivnost možganskih struktur, lajšajo depresijo, napetost in izboljšujejo razpoloženje. Ta zdravila, ki se priporočajo za uporabo pri otrocih z Martin-Bellovim sindromom od 5. do 8. leta starosti, vključujejo klomipromin, sertralin, fluoksetin in fluvoksamin. Fluoksetin se torej jemlje peroralno med obroki 1-2-krat (po možnosti v prvi polovici dneva), začenši z 20 mg na dan, po potrebi povečajo na 80 mg. Starejšim osebam se ne priporoča odmerek, višji od 60 mg. Potek zdravljenja določi zdravnik, vendar ne več kot 5 tednov.

Možni neželeni učinki: omotica, tesnoba, tinitus, izguba apetita, tahikardija, edem itd. Pri predpisovanju starejšim, osebam s srčno-žilnimi boleznimi in sladkorno boleznijo je potrebna previdnost.

Psihostimulanti so psihotropna zdravila, ki se uporabljajo za izboljšanje zaznavanja zunanjih dražljajev: izostrijo sluh, odzivne reakcije in vid.

Diazepam se predpisuje kot pomirjevalo za nevroze, tesnobo, epileptične napade in konvulzije. Jemlje se peroralno, intravensko, intramuskularno, rektalno (v danko). Predpisuje se individualno, odvisno od resnosti bolezni, z najmanjšimi odmerki 5-10 mg, dnevno - 5-20 mg. Trajanje zdravljenja je 2-3 mesece. Za otroke se odmerek izračuna ob upoštevanju telesne teže in individualnih značilnosti. Neželeni učinki vključujejo letargijo, apatijo, zaspanost, slabost, zaprtje. Nevarno je kombinirati z alkoholom, možna je odvisnost od zdravila.

Pri zdravljenju Martin-Bellovega sindroma so bili opisani primeri izboljšanja stanja z uvedbo zdravil, izdelanih iz živalskega materiala (možganov): cerebrolizat, cerebrolizin, cerebrolizat-M. Glavne sestavine teh zdravil so peptidi, ki spodbujajo proizvodnjo beljakovin v nevronih in tako nadomeščajo manjkajoče beljakovine. Cerebrolizin se daje v obliki curka 5-10 ml, potek zdravljenja pa je 20-30 injekcij. Zdravilo se predpisuje otrokom od enega leta starosti, intramuskularno vsak dan 1-2 ml en mesec. Možne so ponavljajoče se seje dajanja. Neželeni učinki v obliki vročine, kontraindicirano za nosečnice.

Poskusi zdravljenja bolezni so bili izvedeni s folno kislino, vendar se je izboljšal le vedenjski vidik (zmanjšala se je raven agresivnosti in hiperaktivnosti, izboljšal se je govor), na intelektualni ravni pa se ni nič spremenilo. Za izboljšanje stanja bolezni se predpisuje folna kislina, indicirane so fizioterapevtske metode, logopedija, pedagoška in socialna korekcija.

Litijevi pripravki veljajo za učinkovite, saj pomagajo izboljšati bolnikovo prilagajanje socialnemu okolju, pa tudi kognitivno aktivnost. Poleg tega uravnavajo tudi njegovo vedenje v družbi.

Uporaba zelišč za Martin-Bellov sindrom je možna kot antidepresivi. Med zelišča, ki pomagajo lajšati napetost, tesnobo in izboljšujejo spanec, spadajo baldrijan, poprova meta, timijan, šentjanževka in kamilica. Poparki se pripravijo na naslednji način: za 1 čajno žličko suhih zelišč potrebujete kozarec vrele vode, decokcije pa se namakajte vsaj 20 minut, predvsem zvečer pred spanjem ali popoldne. Dober dodatek bi bila žlička medu.

Fizioterapevtsko zdravljenje

Za odpravo nevroloških manifestacij se izvajajo posebni fizioterapevtski postopki - kot so vaje v bazenu, sproščanje mišic in akupunktura.

Kirurško zdravljenje

Pomembna faza zdravljenja so tudi metode plastične kirurgije - operacije, ki pomagajo izboljšati bolnikov videz. Izvaja se plastična operacija okončin in ušes ter genitalij. Izvaja se tudi korekcija ginekomastije z epispadijo, pa tudi drugih napak v videzu.

Preprečevanje

Edina metoda preprečevanja bolezni je prenatalni presejalni pregled nosečnic. Obstajajo posebni pregledi, ki omogočajo zgodnje odkrivanje patologije, po katerih je priporočljivo prekiniti nosečnost. Kot alternativa se uporablja IVF, ki lahko otroku pomaga podedovati zdrav kromosom X.

Preprečevanje bolnika je odvisno od tega, ali se je genska mutacija ponovno pojavila ali je bila podedovana. Za to se izvaja molekularno genetska diagnostika. Dejstvo, da test pri sorodnikih ni razkril "krhkega kromosoma X", govori v prid "svežosti" mutacije, kar pomeni, da je tveganje za otroka s Martin-Bellovim sindromom zelo majhno. V družinah, kjer so bolni ljudje, bo test pomagal preprečiti ponovitev primerov.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Napoved

Prognoza za Martin-Bellov sindrom je ugodna za življenje, ne pa za okrevanje. Pričakovana življenjska doba je odvisna od resnosti bolezni in pridruženih okvar. Bolnik lahko živi normalno življenje. Pri hudih oblikah Martin-Bellovega sindroma bolnikom grozi dosmrtna invalidnost.

Pričakovana življenjska doba

Martinov Bellov sindrom nima resnega negativnega vpliva na zdravje, zato se pričakovana življenjska doba večine ljudi, pri katerih je bila diagnosticirana ta patologija, ne razlikuje od standardnih kazalnikov.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]