Miorelaksansi

Mišični relaksanti (MR) so zdravila, ki sproščajo progaste (hotne) mišice in se uporabljajo za ustvarjanje umetne mioplegije v anesteziologiji in reanimaciji. Na začetku uporabe so mišične relaksante imenovali kurareju podobna zdravila. To je posledica dejstva, da je prvi mišični relaksant - tubokurarinov klorid glavni alkaloid tubularnega kurareja. Prve informacije o kurareju so v Evropo prodrle pred več kot 400 leti po vrnitvi Kolumbove odprave iz Amerike, kjer so ameriški Indijanci kurare uporabljali za mazanje puščičnih konic pri streljanju z lokom. Leta 1935 je King iz kurareja izoliral njegov glavni naravni alkaloid - tubokurarin. Tubokurarinov klorid sta prvič uporabila v kliniki 23. januarja 1942 v homeopatski bolnišnici v Montrealu dr. Harold Griffith in njegova specializantka Enid Johnson med apendektomijo 20-letnega vodovodarja. To je bil revolucionaren trenutek za anesteziologijo. S pojavom mišičnih relaksantov v arzenalu medicinskih sredstev je kirurgija doživela hiter razvoj, kar ji je omogočilo, da je dosegla današnje višine in izvajala kirurške posege na vseh organih pri bolnikih vseh starosti, začenši z neonatalnim obdobjem. Prav uporaba mišičnih relaksantov je omogočila oblikovanje koncepta večkomponentne anestezije, ki je omogočila ohranjanje visoke ravni varnosti pacientov med operacijo in anestezijo. Splošno sprejeto je, da je od tega trenutka anesteziologija začela obstajati kot samostojna specialnost.

Med mišičnimi relaksanti obstaja veliko razlik, vendar jih je načeloma mogoče razdeliti v skupine po mehanizmu delovanja, hitrosti nastopa učinka in trajanju delovanja.

Najpogosteje mišične relaksante delimo v dve veliki skupini, odvisno od njihovega mehanizma delovanja: depolarizirajoče in nedepolarizirajoče oziroma kompetitivne.

Glede na njihov izvor in kemijsko strukturo lahko nedepolarizirajoče relaksante razdelimo v 4 kategorije:

• naravnega izvora (tubokurarinijev klorid, metokurin, alkuronij - trenutno se v Rusiji ne uporablja);
• steroidi (pankuronijev bromid, vekuronijev bromid, pipekuronijev bromid, rokuronijev bromid);
• benzilizokinolini (atrakurijev besilat, cisatrakurijev besilat, mivakurijev klorid, doksakurijev klorid);
• drugi (galamin - trenutno se ne uporablja).

Pred več kot 20 leti je John Savarese mišične relaksante glede na trajanje njihovega delovanja razdelil na zdravila z dolgim delovanjem (začetek delovanja 4-6 minut po dajanju, začetek okrevanja živčno-mišičnega bloka (NMB) po 40-60 minutah), srednje delujoče (začetek delovanja - 2-3 minute, začetek okrevanja - 20-30 minut), kratkodelujoče (začetek delovanja - 1-2 minuti, okrevanje po 8-10 minutah) in ultra kratkodelujoče (začetek delovanja - 40-50 sekund, okrevanje po 4-6 minutah).

Razvrstitev mišičnih relaksantov glede na mehanizem in trajanje delovanja:

• depolarizirajoči relaksanti:
• ultra kratkodelujoče (suksametonijev klorid);
• nedepolarizirajoči mišični relaksanti:
• kratkodelujoči (mivakurijev klorid);
• srednje dolgo delovanje (atrakurijev besilat, vekuronijev bromid, rokuronijev bromid, cisatrakurijev besilat);
• dolgotrajno delujoči (pipekuronijev bromid, pankuronijev bromid, tubokurarinov klorid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mišični relaksanti: mesto v terapiji

Trenutno je mogoče opredeliti glavne indikacije za uporabo MP v anesteziologiji (ne govorimo o indikacijah za njihovo uporabo na intenzivni negi):

• olajšanje intubacije sapnika;
• preprečevanje refleksne aktivnosti hotenih mišic med operacijo in anestezijo;
• olajšanje izvajanja umetnega prezračevanja;
• sposobnost ustreznega izvajanja kirurških posegov (zgornji del trebuha in prsni koš), endoskopskih posegov (bronhoskopija, laparoskopija itd.), manipulacij na kosteh in vezi;
• ustvarjanje popolne imobilizacije med mikrokirurškimi operacijami; preprečevanje tresenja med umetno hipotermijo;
• zmanjšanje potrebe po anestetikih. Izbira MP je v veliki meri odvisna od trajanja splošne anestezije: indukcije, vzdrževanja in okrevanja.

Indukcija

Za določitev izbire MP med indukcijo se uporablja predvsem hitrost nastopa učinka in posledični pogoji za intubacijo. Upoštevati je treba tudi trajanje posega in potrebno globino mioplegije ter bolnikovo stanje - anatomske značilnosti, stanje krvnega obtoka.

Mišični relaksanti za indukcijo morajo imeti hiter začetek delovanja. Suksametonijev klorid v tem pogledu ostaja neprekosljiv, vendar je njegova uporaba omejena zaradi številnih stranskih učinkov. V marsičem ga je nadomestil rokuronijev bromid - pri njegovi uporabi je mogoče intubacijo sapnika izvesti že ob koncu prve minute. Drugi nedepolarizirajoči mišični relaksanti (mivakurijev klorid, vekuronijev bromid, atrakurijev besilat in cisatrakurijev besilat) omogočajo intubacijo sapnika v 2-3 minutah, kar ob ustrezni tehniki indukcije zagotavlja tudi optimalne pogoje za varno intubacijo. Dolgodelujoči mišični relaksanti (pankuronijev bromid in pipekuronijev bromid) se za intubacijo ne uporabljajo racionalno.

Vzdrževanje anestezije

Pri izbiri MP za vzdrževanje blokade so pomembni dejavniki, kot so pričakovano trajanje operacije in NMB, njena predvidljivost in tehnika, uporabljena za relaksacijo.

Zadnja dva dejavnika v veliki meri določata obvladljivost NMB med anestezijo. Učinek MP ni odvisen od načina dajanja (infuzija ali bolusi), vendar pa infuzijsko dajanje srednje trajajočega MP zagotavlja gladko mioplegijo in predvidljivost učinka.

Kratkotrajno delovanje mivakurijevega klorida se uporablja pri kirurških posegih, ki zahtevajo prekinitev spontanega dihanja za kratek čas (npr. endoskopske operacije), zlasti v ambulantnih in dnevnih bolnišničnih okoljih ali pri operacijah, kjer je končni datum operacije težko napovedati.

Uporaba srednje delujočih MP (vekuronijev bromid, rokuronijev bromid, atrakurijev besilat in cisatrakurijev besilat) omogoča učinkovito mioplegijo, zlasti z njihovo neprekinjeno infuzijo med operacijami različnega trajanja. Uporaba dolgo delujočih MP (tubokurarinijev klorid, pankuronijev bromid in pipekuronijev bromid) je upravičena med dolgotrajnimi operacijami, pa tudi v primerih znanega prehoda na podaljšano mehansko ventilacijo v zgodnjem pooperativnem obdobju.

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter in ledvic je bolj smiselno uporabljati mišične relaksante z organsko neodvisno presnovo (atrakurijev besilat in cisatrakurijev besilat).

Okrevanje

Obdobje okrevanja je najbolj nevarno zaradi zapletov, povezanih z uvedbo MP (rezidualna kurarizacija in rekurarizacija). Najpogostejši so po uporabi dolgodelujočega MP. Tako je bila pogostost pooperativnih pljučnih zapletov pri istih skupinah bolnikov pri uporabi dolgodelujočega MP 16,9 % v primerjavi z MP s povprečnim trajanjem delovanja - 5,4 %. Zato uporabo slednjega običajno spremlja bolj gladko obdobje okrevanja.

Rekurarizacija, povezana z dekurarizacijo z neostigminom, je najpogosteje potrebna tudi pri dolgotrajni uporabi MP. Poleg tega je treba opozoriti, da lahko sama uporaba neostigmina povzroči razvoj resnih neželenih učinkov.

Pri trenutni uporabi MP je treba upoštevati tudi stroške zdravila. Brez podrobnega opisovanja farmakoekonomije MP in s popolnim razumevanjem, da dejanskih stroškov zdravljenja bolnikov ne določa le in niti toliko cena, je treba opozoriti, da je cena ultra kratkodelujočega zdravila suksametonijevega klorida in dolgodelujočega MP bistveno nižja od cene kratko- in srednjedelujočih mišičnih relaksantov.

Za zaključek predstavljamo priporočila enega vodilnih strokovnjakov na področju raziskav mikroplastike, dr. J. Viby-Mogensena, o izbiri mikroplastike:

• intubacija sapnika:
  • suksametonijev klorid;
  • rokuronijev bromid;
• postopki neznanega trajanja:
  • mivakurijev klorid;
• zelo kratki postopki (manj kot 30 minut)
  • operacije, pri katerih se je treba izogibati uporabi antiholinesteraznih zdravil:
  • mivakurijev klorid;
• srednjeročne operacije (30–60 min):
  • kateri koli srednje trajajoči MP;
• dolgotrajne operacije (več kot 60 minut):
  • cisatrakurijev besilat;
  • eden od poslancev s srednje dolgim mandatom;
• bolniki s srčno-žilnimi boleznimi:
  • vekuronijev bromid ali cisatrakurijev besilat;
• bolniki z boleznimi jeter in/ali ledvic:
  • cisatrakurijev besilat;
  • atrakurijev besilat;
• v primerih, ko je treba preprečiti sproščanje histamina (na primer pri alergijah ali bronhialni astmi):
  • cisatrakurijev besilat;
  • vekuronijev bromid;
  • rokuronijev bromid.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Da bi razumeli mehanizem delovanja mišičnih relaksantov, je treba upoštevati mehanizem nevromuskularne prevodnosti (NMC), ki ga je podrobno opisal Bowman.

Tipičen motorični nevron vključuje celično telo z jasno vidnim jedrom, številne dendrite in en sam mieliniziran akson. Vsaka veja aksona se konča na enem mišičnem vlaknu in tvori nevromuskularno sinapso. Sestavljen je iz membran živčnih končičev in mišičnih vlaken (presinaptična membrana in motorična končna plošča z nikotinsko občutljivimi holinergičnimi receptorji), ločenih s sinaptično špranjo, napolnjeno z medcelično tekočino, katere sestava je blizu krvni plazmi. Presinaptična terminalna membrana je nevrosekretorni aparat, katerega končiči vsebujejo mediator acetilholin (ACh) v sarkoplazemskih vakuolah s premerom približno 50 nm. Nikotinsko občutljivi holinergični receptorji postsinaptične membrane pa imajo visoko afiniteto za ACh.

Za sintezo ACh sta potrebna holin in acetat. Iz zunajcelične kopalne tekočine se sprostita v vakuole in nato shranita v mitohondrijih kot acetil koencim A. Druge molekule, ki se uporabljajo za sintezo in shranjevanje ACh, se sintetizirajo v celičnem telesu in se prenesejo v živčni končič. Glavni encim, ki katalizira sintezo ACh na živčnem končiču, je holin O-acetiltransferaza. Vakuole so razporejene v trikotne matrike, katerih vrh vključuje odebeljen del membrane, znan kot aktivna cona. Mesta razkladanja vakuol so na obeh straneh teh aktivnih con, natančno poravnana z nasprotnima krakoma, ukrivljenostjo v postsinaptični membrani. Postsinaptični receptorji so skoncentrirani natančno na teh krakih.

Trenutno razumevanje fiziologije NMP podpira kvantno teorijo. Kot odziv na dohodni živčni impulz se odprejo napetostno občutljivi kalcijevi kanali in kalcijevi ioni hitro vstopijo v živčni končič, kjer se združijo s kalmodulinom. Kompleks kalcija in kalmodulina povzroči interakcijo veziklov z membrano živčnega končiča, kar posledično povzroči sproščanje ACh v sinaptično špranjo.

Hitre spremembe vzbujanja zahtevajo, da živec poveča količino ACh (proces, znan kot mobilizacija). Mobilizacija vključuje transport holina, sintezo acetil koencima A in premikanje vakuol na mesto sproščanja. V normalnih pogojih so živci sposobni dovolj hitro mobilizirati prenašalca (v tem primeru ACh), da nadomestijo tistega, ki se je sprostil med prejšnjim prenosom.

Sproščeni ACh prečka sinapso in se veže na holinergične receptorje postsinaptične membrane. Ti receptorji so sestavljeni iz 5 podenot, od katerih sta 2 (a-podenoti) sposobni vezati molekule ACh in vsebujeta mesta za njihovo vezavo. Nastanek kompleksa ACh-receptor vodi do konformacijskih sprememb v pridruženem specifičnem proteinu, kar povzroči odprtje kationskih kanalov. Skozinje natrijevi in kalcijevi ioni vstopajo v celico, kalijevi ioni pa iz celice, nastane električni potencial, ki se prenese na sosednjo mišično celico. Če ta potencial preseže prag, potreben za sosednjo mišico, nastane akcijski potencial, ki prehaja skozi membrano mišičnega vlakna in sproži proces krčenja. V tem primeru pride do depolarizacije sinapse.

Akcijski potencial motorične plošče se širi vzdolž membrane mišičnih celic in tako imenovanega sistema T-tubulov, kar povzroči odprtje natrijevih kanalov in sproščanje kalcija iz sarkoplazemskega retikuluma. Ta sproščeni kalcij povzroči interakcijo kontraktilnih proteinov aktina in miozina, kar povzroči krčenje mišičnega vlakna.

Velikost mišične kontrakcije ni odvisna od živčnega vzbujanja in velikosti akcijskega potenciala (proces vse ali nič), temveč od števila mišičnih vlaken, ki sodelujejo pri krčenju. V normalnih pogojih količina sproščenega ACh in postsinaptičnih receptorjev močno presega prag, potreben za mišično krčenje.

ACh preneha delovati v nekaj milisekundah zaradi njegove razgradnje z acetilholinesterazo (imenovano specifična ali prava holinesteraza) v holin in ocetno kislino. Acetilholinesteraza se nahaja v sinaptični špranji v gubah postsinaptične membrane in je nenehno prisotna v sinapsi. Ko je receptorski kompleks z ACh uničen in se slednji pod vplivom acetilholinesteraze biološko razgradi, se ionski kanali zaprejo, postsinaptična membrana se repolarizira in njena sposobnost odzivanja na naslednji bolus acetilholina se obnovi. V mišičnem vlaknu se s prenehanjem širjenja akcijskega potenciala zaprejo natrijevi kanali v mišičnem vlaknu, kalcij se vrne v sarkoplazemski retikulum in mišica se sprosti.

Mehanizem delovanja nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov je, da imajo afiniteto do acetilholinskih receptorjev in tekmujejo zanje z ACh (zato se imenujejo tudi tekmovalni), kar preprečuje njihov dostop do receptorjev. Zaradi takšnega učinka motorična končna plošča začasno izgubi sposobnost depolarizacije in mišično vlakno krčenja (zato se ti mišični relaksanti imenujejo nedepolarizirajoči). Tako se v prisotnosti tubokurarinijevega klorida mobilizacija nevrotransmiterja upočasni, sproščanje ACh ne more zagotoviti hitrosti vhodnih ukazov (dražljajev) - posledično se mišični odziv zmanjša ali ustavi.

Prenehanje NMB, ki ga povzročajo nedepolarizirajoči mišični relaksanti, je mogoče pospešiti z uporabo antiholinesteraznih sredstev (neostigmin metil sulfat), ki z blokiranjem holinesteraze povzročijo kopičenje ACh.

Mioparalitični učinek depolarizirajočih mišičnih relaksantov je posledica dejstva, da zaradi svoje strukturne podobnosti z njo delujejo na sinapso podobno kot ACh in povzročajo depolarizacijo sinapse. Zato se imenujejo depolarizirajoči. Ker pa se depolarizirajoči mišični relaksanti ne odstranijo takoj iz receptorja in jih acetilholinesteraza ne hidrolizira, blokirajo dostop ACh do receptorjev in s tem zmanjšajo občutljivost končne plošče na ACh. To relativno stabilno depolarizacijo spremlja sprostitev mišičnega vlakna. V tem primeru je repolarizacija končne plošče nemogoča, dokler je depolarizirajoči mišični relaksant vezan na holinergične receptorje sinapse. Uporaba antiholinesteraznih sredstev za takšno blokado je neučinkovita, saj bo kopičenje ACh le povečalo depolarizacijo. Depolarizirajoče mišične relaksante serumska psevdoholinesteraza dokaj hitro razgradi, zato nimajo drugih protistrupov kot sveža kri ali sveže zamrznjena plazma.

Takšna NMB, ki temelji na depolarizaciji sinaps, se imenuje prva faza depolarizacijskega bloka. Vendar pa se v vseh primerih, celo enkratnega dajanja depolarizirajočih mišičnih relaksantov, da ne omenjamo dajanja ponavljajočih se odmerkov, na končni plošči pojavijo takšne spremembe, ki jih povzroči začetni depolarizirajoči blok, kar nato vodi v razvoj nedepolarizirajočega bloka. To je tako imenovana druga faza delovanja (v stari terminologiji - "dvojni blok") depolarizirajočih mišičnih relaksantov. Mehanizem druge faze delovanja ostaja ena od skrivnosti farmakologije. Drugo fazo delovanja lahko odpravijo antiholinesterazna zdravila in poslabšajo nedepolarizirajoči mišični relaksanti.

Za karakterizacijo NMB pri uporabi mišičnih relaksantov se uporabljajo parametri, kot so začetek delovanja (čas od konca dajanja do nastopa popolne blokade), trajanje delovanja (trajanje popolne blokade) in obdobje okrevanja (čas do okrevanja 95 % nevromuskularne prevodnosti). Natančna ocena zgornjih značilnosti se izvede na podlagi miografske študije z električno stimulacijo in je v veliki meri odvisna od odmerka mišičnega relaksanta.

Klinično je začetek delovanja čas, ko je mogoče udobno izvesti intubacijo sapnika; trajanje blokade je čas, ko je potreben naslednji odmerek mišičnega relaksanta za podaljšanje učinkovite mioplegije; obdobje okrevanja pa je čas, ko je mogoče izvesti ekstubacijo sapnika in je bolnik sposoben ustreznega spontanega predihavanja.

Za presojo učinkovitosti mišičnega relaksanta se uvede vrednost "efektivnega odmerka" - ED95, tj. odmerek MP, potreben za 95-odstotno zaviranje kontraktilne reakcije abduktorske mišice palca kot odziv na draženje ulnarnega živca. Za intubacijo sapnika se običajno uporabi 2 ali celo 3 ED95.

Farmakološki učinki depolarizirajočih mišičnih relaksantov

Edini predstavnik skupine depolarizirajočih mišičnih relaksantov je suksametonijev klorid. Je tudi edini ultra kratkodelujoči JIC.

Učinkoviti odmerki mišičnih relaksantov

Zdravilo	EDg5, mg/kg (odrasli)	Priporočeni odmerki za intubacijo, mg/kg
Pankuronijev bromid	0,067	0,06–0,08
Tubokurarinijev klorid	0,48	0,5
Vekuronijev bromid	0,043	0,1
Atrakurija besilat	0,21	0,4–0,6
Mivakurijev klorid	0,05	0,07
Cisatrakurijev besilat	0,305	0,2
Rokuronijev bromid	0,29	0,15
Suksametonijev klorid	1–2	0,6

Sprostitev skeletnih mišic je glavni farmakološki učinek tega zdravila. Učinek mišičnega relaksanta, ki ga povzroča suksametonijev klorid, je značilen po naslednjem: popolna NMB se pojavi v 30–40 sekundah. Trajanje blokade je precej kratko, običajno 4–6 minut;

• Prvo fazo depolarizacijskega bloka spremljajo konvulzivni trzaji in mišične kontrakcije, ki se začnejo v trenutku njihovega vnosa in popustijo po približno 40 sekundah. Ta pojav je verjetno povezan s sočasno depolarizacijo večine živčno-mišičnih sinaps. Mišične fibrilacije lahko povzročijo številne negativne posledice za bolnika, zato se za njihovo preprečevanje (z večjim ali manjšim uspehom) uporabljajo različne metode preprečevanja. Najpogosteje gre za predhodno vnos majhnih odmerkov nedepolarizirajočih relaksantov (tako imenovana prekurarizacija). Glavni negativni posledici mišičnih fibrilacij sta naslednji dve značilnosti zdravil v tej skupini:
  • pojav pooperativnih mišičnih bolečin pri bolnikih;
  • po uvedbi depolarizirajočih mišičnih relaksantov se sprosti kalij, ki lahko v primeru začetne hiperkaliemije povzroči resne zaplete, vključno s srčnim zastojem;
  • razvoj druge faze delovanja (razvoj nedepolarizirajočega bloka) se lahko kaže kot nepredvidljivo podaljšanje blokade;
  • Prekomerno podaljšanje blokade opazimo tudi pri kvalitativnem ali kvantitativnem pomanjkanju psevdoholinesteraze, encima, ki v telesu uničuje suksametonijev klorid. Ta patologija se pojavi pri 1 od 3000 bolnikov. Koncentracija psevdoholinesteraze se lahko zmanjša med nosečnostjo, boleznijo jeter in pod vplivom nekaterih zdravil (neostigmin metil sulfat, ciklofosfamid, mekloretamin, trimetafan). Poleg učinka na kontraktilnost skeletnih mišic povzroča suksametonijev klorid tudi druge farmakološke učinke.

Depolarizirajoči relaksanti lahko zvišajo intraokularni tlak. Zato jih je treba pri bolnikih z glavkomom uporabljati previdno in se jim, če je mogoče, izogibati pri bolnikih s penetrirajočimi poškodbami oči.

Uvedba suksametonijevega klorida lahko izzove nastanek maligne hipertermije - akutnega hipermetabolnega sindroma, ki je bil prvič opisan leta 1960. Domneva se, da se razvije kot posledica prekomernega sproščanja kalcijevih ionov iz sarkoplazemskega retikuluma, kar spremlja mišična rigidnost in povečana proizvodnja toplote. Osnova za razvoj maligne hipertermije so genetske okvare kalcijevih kanalov, ki imajo avtosomno dominantno naravo. Depolarizirajoči mišični relaksanti, kot je suksametonijev klorid in nekateri inhalacijski anestetiki, lahko delujejo kot neposredni dražljaji, ki izzovejo patološki proces.

Suksametonijev klorid ne stimulira le H-holinergičnih receptorjev živčno-mišične sinapse, temveč tudi holinergične receptorje drugih organov in tkiv. To se še posebej kaže v njegovem učinku na srčno-žilni sistem v obliki zvišanja ali znižanja krvnega tlaka in srčnega utripa. Presnovek suksametonijevega klorida, sukcinilmonoholin, stimulira M-holinergične receptorje sinoatrialnega vozla, kar povzroča bradikardijo. Včasih suksametonijev klorid povzroči nodalno bradikardijo in ventrikularne ektopične ritme.

Suksametonijev klorid se v literaturi pogosteje kot drugi mišični relaksanti omenja v povezavi s pojavom primerov anafilaksije. Domneva se, da lahko deluje kot pravi alergen in povzroči nastanek antigenov v človeškem telesu. Zlasti je že dokazana prisotnost protiteles IgE (IgE - imunoglobulini razreda E) proti kvaternarnim amonijevim skupinam molekule suksametonijevega klorida.

Farmakološki učinki nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov

Nedepolarizirajoči mišični relaksanti vključujejo kratko-, srednje- in dolgodelujoče mišične relaksante. Trenutno so v klinični praksi najpogosteje uporabljena zdravila steroidne in benzilizokinolinske serije. Mišični relaksantni učinek nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov je značilen po naslednjem:

• počasnejši začetek delovanja NMB v primerjavi s suksametonijevim kloridom: v 1–5 minutah, odvisno od vrste zdravila in njegovega odmerka;
• znatno trajanje NMB, ki presega trajanje delovanja depolarizirajočih zdravil. Trajanje delovanja je od 12 do 60 minut in je v veliki meri odvisno od vrste zdravila;
• Za razliko od depolarizirajočih blokatorjev dajanja nedepolarizirajočih zdravil ne spremljajo mišične fibrilacije in posledično pooperativne bolečine v mišicah ter sproščanje kalija;
• Konec NMB z njegovo popolno obnovo je mogoče pospešiti z uvedbo antiholinesteraznih zdravil (neostigmin metilsulfat). Ta proces se imenuje dekurarizacija - obnova živčno-mišične funkcije z uvedbo zaviralcev holinesteraz;
• ena od pomanjkljivosti večine nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov je večja ali manjša kumulacija vseh zdravil v tej skupini, kar pomeni slabo predvidljivo povečanje trajanja blokade;
• Druga pomembna pomanjkljivost teh zdravil je odvisnost značilnosti inducirane NMB od delovanja jeter in/ali ledvic zaradi mehanizmov njihovega izločanja. Pri bolnikih z disfunkcijo teh organov se lahko trajanje blokade in zlasti obnova NMB znatno poveča;
• Uporabo nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov lahko spremljajo rezidualni pojavi kurarizacije, tj. podaljšanje NMB po obnovi NMP. Ta pojav, ki znatno oteži potek anestezije, je povezan z naslednjim mehanizmom.

Med obnavljanjem NMP število postsinaptičnih holinergičnih receptorjev močno presega njihovo število, potrebno za obnovitev mišične aktivnosti. Tako je lahko tudi pri normalnih kazalnikih dihalne sile, vitalne kapacitete pljuč, 5-sekundnem testu dviga glave in drugih klasičnih testih, ki kažejo na popolno prenehanje NMP, do 70–80 % receptorjev še vedno zasedenih z nedepolarizirajočimi mišičnimi relaksanti, zaradi česar ostaja možnost ponovnega razvoja NMP. Klinična in molekularna obnova NMP torej nista enaki. Klinično je lahko 100 %, vendar do 70 % receptorjev postsinaptične membrane zasedejo molekule MP, in čeprav je klinično obnova popolna, še ni na molekularni ravni. Hkrati mišični relaksanti srednjega trajanja sproščajo receptorje na molekularni ravni veliko hitreje v primerjavi z dolgodelujočimi zdravili. Razvoj tolerance na delovanje MP opazimo le, če se uporabljajo v pogojih intenzivne nege z njihovim dolgotrajnim (več dni) neprekinjenim dajanjem.

Nedepolarizirajoči mišični relaksanti imajo tudi druge farmakološke učinke v telesu.

Tako kot suksametonijev klorid lahko tudi ti stimulirajo sproščanje histamina. Ta učinek je lahko povezan z dvema glavnima mehanizmoma. Prvi, precej redek, je posledica razvoja imunološke reakcije (anafilaktične). V tem primeru se antigen - MP veže na specifične imunoglobuline (Ig), običajno IgE, ki je fiksiran na površini mastocitov, in stimulira sproščanje endogenih vazoaktivnih snovi. Kaskada komplementa ni vključena. Poleg histamina endogene vazoaktivne snovi vključujejo proteaze, oksidativne encime, adenozin, triptazo in heparin. Kot skrajna manifestacija v odgovor na to se razvije anafilaktični šok. V tem primeru miokardna depresija, periferna vazodilatacija, močno povečanje prepustnosti kapilar in krč koronarne arterije, ki jih povzročajo ti dejavniki, povzročijo hudo hipotenzijo in celo srčni zastoj. Imunološka reakcija se običajno opazi, če je bil mišični relaksant bolniku predhodno dan in je bila zato že stimulirana proizvodnja protiteles.

Sproščanje histamina po dajanju nedepolarizirajočih mikroprocesorskih tablet je povezano predvsem z drugim mehanizmom - neposrednim kemičnim učinkom zdravila na mastocite brez vključevanja površinskih imunoglobulinov v interakcijo (anafilaktoidna reakcija). To ne zahteva predhodne senzibilizacije.

Med vsemi vzroki alergijskih reakcij med splošno anestezijo so MP na prvem mestu: 70 % vseh alergijskih reakcij v anesteziologiji je povezanih z MP. Obsežna multicentrična analiza hudih alergijskih reakcij v anesteziologiji v Franciji je pokazala, da se življenjsko nevarne reakcije pojavljajo s pogostostjo približno 1:3500 do 1:10.000 anestezij (pogosteje 1:3500), pri čemer je polovica posledica imunoloških reakcij, polovica pa kemičnih reakcij.

V tem primeru je bilo 72 % imunoloških reakcij opaženih pri ženskah in 28 % pri moških, 70 % teh reakcij pa je bilo povezanih z dajanjem MP. Najpogosteje (v 43 % primerov) je bil vzrok imunoloških reakcij suksametonijev klorid, 37 % primerov je bilo povezanih z dajanjem vekuronijevega bromida, 6,8 % z dajanjem atrakurijevega besilata in 0,13 % s pankuronijevim bromidom.

Skoraj vsi mišični relaksanti imajo lahko večji ali manjši učinek na krvni obtok. Hemodinamske motnje pri uporabi različnih mišičnih relaksantov imajo lahko naslednje vzroke:

• ganglijski blok - depresija širjenja impulzov v simpatičnih ganglijih in vazodilatacija arteriol z znižanjem krvnega tlaka in srčnega utripa (tubokurarinijev klorid);
• zaviralec muskarinskih receptorjev - vagolitični učinek z zmanjšanjem srčnega utripa (pankuronijev bromid, rokuronijev bromid);
• vago-mimetični učinek - povečan srčni utrip in aritmija (suksametonijev klorid);
• blokada resinteze norepinefrina v simpatičnih sinapsah in miokardu s povečanjem srčnega utripa (pankuronijev bromid, vekuronijev bromid);
• sproščanje histamina (suksametonijev klorid, tubokurarinov klorid, mivakurijev klorid, atrakurijev besilat).

Farmakokinetika

Vsi kvaternarni amonijevi derivati, med katere spadajo tudi nedepolarizirajoči mišični relaksanti, se slabo absorbirajo iz prebavil, vendar se precej dobro absorbirajo iz mišičnega tkiva. Hiter učinek se doseže z intravensko potjo dajanja, ki je glavna v anesteziološki praksi. Zelo redko se suksametonijev klorid daje intramuskularno ali sublingvalno. V tem primeru se začetek njegovega delovanja podaljša za 3-4-krat v primerjavi z intravensko. Mišični relaksanti morajo iz sistemskega krvnega obtoka preiti skozi zunajcelične prostore do mesta delovanja. To je povezano z določeno zakasnitvijo v hitrosti razvoja njihovega mioparalitičnega učinka, kar je določena omejitev kvaternarnih amonijevih derivatov v primeru nujne intubacije.

Mišični relaksanti se hitro porazdelijo po telesnih organih in tkivih. Ker mišični relaksanti delujejo predvsem na področju živčno-mišičnih sinaps, je pri izračunu njihovega odmerka najpomembnejša mišična masa in ne celotna telesna teža. Zato je preveliko odmerjanje pogosteje nevarno pri debelih bolnikih, premajhno odmerjanje pa pri suhih bolnikih.

Suksametonijev klorid ima najhitrejši začetek delovanja (1–1,5 min), kar je razloženo z njegovo nizko topnostjo v lipidih. Med nedepolarizirajočimi MP ima rokuronijev bromid najvišjo hitrost razvoja učinka (1–2 min). To je posledica hitrega doseganja ravnovesja med koncentracijo zdravila v plazmi in postsinaptičnimi receptorji, kar zagotavlja hiter razvoj NMB.

V telesu se suksametonijev klorid s pomočjo psevdoholinesteraze v krvnem serumu hitro hidrolizira v holin in jantarno kislino, kar je odgovorno za izjemno kratko trajanje delovanja tega zdravila (6–8 min). Presnova je motena zaradi hipotermije in pomanjkanja psevdoholinesteraze. Vzrok za takšno pomanjkanje so lahko dedni dejavniki: pri 2 % bolnikov je lahko eden od dveh alelov gena psevdoholinesteraze patološki, kar podaljša trajanje učinka na 20–30 min, pri enem od 3000 pa sta oba alela motena, zaradi česar lahko NMB traja do 6–8 ur. Poleg tega se lahko zmanjšanje aktivnosti psevdoholinesteraze opazi pri boleznih jeter, nosečnosti, hipotiroidizmu, boleznih ledvic in umetni cirkulaciji. V teh primerih se podaljša tudi trajanje delovanja zdravila.

Hitrost presnove mivakurijevega klorida, kot tudi suksametonijevega klorida, je v glavnem odvisna od aktivnosti plazemske holinesteraze. To nam omogoča domnevo, da se mišični relaksanti v telesu ne kopičijo. Zaradi presnove nastanejo kvaternarni monoester, kvaternarni alkohol in dikarboksilna kislina. Le majhna količina aktivne učinkovine se izloči nespremenjena z urinom in žolčem. Mivakurijev klorid je sestavljen iz treh stereoizomerov: trans-trans in cis-trans, ki predstavljata približno 94 % njegove učinkovitosti, ter cis-cis izomera. Farmakokinetične značilnosti dveh glavnih izomerov (trans-trans in cis-trans) mivakurijevega klorida so, da imata zelo visok očistek (53 in 92 ml/min/kg) in nizek porazdelitveni volumen (0,1 in 0,3 l/kg), zaradi česar je T1/2 teh dveh izomerov približno 2 minuti. Cis-cis izomer, ki ima manj kot 0,1-kratno moč drugih dveh izomerov, ima nizek volumen porazdelitve (0,3 l/kg) in nizek očistek (le 4,2 ml/min/kg), zato je njegov T1/2 55 min, vendar praviloma ne vpliva na blokirne lastnosti.

Vekuronijev bromid se v veliki meri presnavlja v jetrih in tvori aktivni presnovek, 5-hidroksivekuronij. Vendar pa tudi pri večkratni uporabi niso opazili kopičenja zdravila. Vekuronijev bromid je srednje delujoči mikroprocesorski anestetik.

Farmakokinetika atrakurijevega besilata je edinstvena zaradi posebnosti njegove presnove: v fizioloških pogojih (normalna telesna temperatura in pH) v telesu se molekula atrakurijevega besilata spontano biorazgradi z mehanizmom samouničenja brez sodelovanja encimov, tako da je T1/2 približno 20 minut. Ta mehanizem spontane biorazgradnje zdravila je znan kot Hofmannov izločanje. Kemijska struktura atrakurijevega besilata vključuje estrsko skupino, zato se približno 6 % zdravila hidrolizira z estrom. Ker je izločanje atrakurijevega besilata predvsem organsko neodvisen proces, se njegovi farmakokinetični parametri pri zdravih bolnikih in bolnikih z odpovedjo jeter ali ledvic malo razlikujejo. Tako je T1/2 pri zdravih bolnikih in bolnikih s terminalno odpovedjo jeter ali ledvic 19,9, 22,3 oziroma 20,1 minute.

Treba je opozoriti, da je treba atrakurijev besilat shranjevati pri temperaturi od 2 do 8 °C, saj pri sobni temperaturi vsak mesec shranjevanja zmanjša učinkovitost zdravila zaradi Hofmannove eliminacije za 5–10 %.

Noben od nastalih presnovkov nima učinka živčno-mišičnega blokatorja. Vendar pa ima eden od njih, laudanozin, konvulzivno aktivnost, če ga podganam in psom dajemo v zelo visokih odmerkih. Vendar pa je bila pri ljudeh koncentracija laudanozina, tudi pri večmesečnih infuzijah, trikrat nižja od praga za razvoj konvulzij. Konvulzivni učinki laudanozina so lahko klinično pomembni pri uporabi pretirano visokih odmerkov ali pri bolnikih z odpovedjo jeter, saj se presnavlja v jetrih.

Cisatrakurijev besilat je eden od 10 izomerov atrakurija (11-cis-11'-cis izomer). Zato se cisatrakurijev besilat v telesu izloča neodvisno od organov po Hofmannu. Farmakokinetični parametri so v osnovi podobni parametrom atrakurijevega besilata. Ker je močnejši mišični relaksant kot atrakurijev besilat, se daje v nižjih odmerkih in zato se laudanozin proizvaja v manjših količinah.

Približno 10 % pankuronijevega bromida in pipekuronijevega bromida se presnovi v jetrih. Eden od presnovkov pankuronijevega bromida in pipekuronijevega bromida (3-hidroksipankuronij in 3-hidroksipipekuronij) ima približno polovico aktivnosti prvotnega zdravila. To je lahko eden od razlogov za kumulativni učinek teh zdravil in njihovo podaljšano mioparalitično delovanje.

Procesi izločanja (presnova in izločanje) mnogih mikroprocesorskih peptidov (MP) so povezani s funkcionalnim stanjem jeter in ledvic. Huda okvara jeter lahko upočasni izločanje zdravil, kot sta vekuronijev bromid in rokuronijev bromid, kar poveča njihov T1/2. Ledvice so glavna pot izločanja pankuronijevega bromida in pipekuronijevega bromida. Pri uporabi suksametonijevega klorida je treba upoštevati tudi obstoječe bolezni jeter in ledvic. Zdravili izbire za te bolezni sta atrakurijev besilat in cisatrakurijev besilat zaradi njunega značilnega izločanja, neodvisnega od organov.

Kontraindikacije in opozorila

Absolutnih kontraindikacij za uporabo MP pri umetni ventilaciji med anestezijo ni, razen znane preobčutljivosti na zdravila. Ugotovljene so bile relativne kontraindikacije za uporabo suksametonijevega klorida. Prepovedano je:

• bolniki s poškodbami oči;
• za bolezni, ki povzročajo povečan intrakranialni tlak;
• v primeru pomanjkanja plazemske holinesteraze;
• za hude opekline;
• v primeru travmatske paraplegije ali poškodbe hrbtenjače;
• pri stanjih, povezanih s tveganjem za maligno hipertermijo (prirojena in distrofična miotonija, Duchennova mišična distrofija);
• bolniki z visokimi koncentracijami kalija v plazmi in tveganjem za srčne aritmije in srčni zastoj;
• otroci.

Na značilnosti NMB lahko vpliva veliko dejavnikov. Poleg tega se lahko pri številnih boleznih, zlasti živčnega sistema in mišic, bistveno spremeni tudi odziv na vnos MP.

Uporaba MP pri otrocih ima določene razlike, povezane tako z razvojnimi značilnostmi živčno-mišične sinapse pri otrocih v prvih mesecih življenja kot s farmakokinetiko MP (povečan porazdelitveni volumen in počasnejše izločanje zdravila).

Med nosečnostjo je treba suksametonijev klorid uporabljati previdno, saj lahko ponavljajoča se uporaba zdravila, pa tudi morebitna prisotnost atipične psevdoholinesteraze v fetalni plazmi, povzroči hudo zaviranje LUT.

Uporaba suksametonijevega klorida pri starejših bolnikih se bistveno ne razlikuje od uporabe pri drugih starostnih kategorijah odraslih.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Na splošno je prenašanje MP odvisno od lastnosti zdravila, kot so prisotnost kardiovaskularnih učinkov, sposobnost sproščanja histamina ali povzročanja anafilaksije, sposobnost kopičenja in možnost prekinitve blokade.

Sproščanje histamina in anafilaksa. Ocenjuje se, da se povprečen anesteziolog z resno histaminsko reakcijo sreča enkrat na leto, vendar se manj resne kemično posredovane reakcije sproščanja histamina pojavljajo zelo pogosto.

Praviloma je reakcija na sproščanje histamina po dajanju MP omejena na kožno reakcijo, čeprav so te manifestacije lahko veliko hujše. Običajno se te reakcije kažejo z rdečico kože obraza in prsnega koša, redkeje z urtikarijskim izpuščajem. Resni zapleti, kot so pojav hude arterijske hipotenzije, razvoj laringo- in bronhospazma, se razvijejo redko. Najpogosteje so opisani pri uporabi suksametonijevega klorida in tubokurarinijevega klorida.

Glede na pogostost pojavljanja histaminskega učinka lahko nevromuskularne blokatorje razvrstimo v naslednjem vrstnem redu: suksametonijev klorid > tubokurarinov klorid > mivakurijev klorid > atrakurijev besilat. Sledijo vekuronijev bromid, pankuronijev bromid, pipekuronijev bromid, cisatrakurijev besilat in rokuronijev bromid, ki imajo približno enako sposobnost sproščanja histamina. Dodati je treba, da gre predvsem za anafilaktoidne reakcije. Kar zadeva prave anafilaktične reakcije, so te zabeležene precej redko, najnevarnejša pa sta suksametonijev klorid in vekuronijev bromid.

Morda najpomembnejše vprašanje za anesteziologa je, kako se izogniti ali zmanjšati učinek histamina pri uporabi MP. Pri bolnikih z alergijami v anamnezi je treba uporabljati mišične relaksante, ki ne povzročajo znatnega sproščanja histamina (vekuronijev bromid, rokuronijev bromid, cisatrakurijev besilat, pankuronijev bromid in pipekuronijev bromid). Za preprečevanje učinka histamina so priporočljivi naslednji ukrepi:

• vključitev antagonistov H1 in H2 v premedikacijo in po potrebi kortikosteroidov;
• vnos MP v centralno veno, če je mogoče;
• počasno dajanje zdravil;
• redčenje zdravil;
• izpiranje sistema z izotonično raztopino po vsakem dajanju MP;
• izogibanje mešanju MP v eni brizgi z drugimi farmakološkimi zdravili.

Uporaba teh preprostih tehnik pod katero koli anestezijo lahko drastično zmanjša pojavnost histaminskih reakcij v kliniki, tudi pri bolnikih z alergijami v anamnezi.

Zelo redek, nepredvidljiv in življenjsko nevaren zaplet suksametonijevega klorida je maligna hipertermija. Pri otrocih je skoraj 7-krat pogostejša kot pri odraslih. Za sindrom je značilno hitro zvišanje telesne temperature, znatno povečanje porabe kisika in proizvodnje ogljikovega dioksida. Pri razvoju maligne hipertermije je priporočljivo hitro ohladiti telo, vdihavati 100 % kisik in nadzorovati acidozo. Uporaba dantrolena je odločilnega pomena za zdravljenje sindroma maligne hipertermije. Zdravilo blokira sproščanje kalcijevih ionov iz sarkoplazemskega retikuluma, zmanjša mišični tonus in proizvodnjo toplote. V tujini so v zadnjih dveh desetletjih opazili znatno zmanjšanje pogostosti smrtnih izidov pri razvoju maligne hipertermije, kar je povezano z uporabo dantrolena.

Poleg alergijskih in hipertermičnih reakcij ima suksametonijev klorid še številne druge neželene učinke, ki omejujejo njegovo uporabo. To so bolečine v mišicah, hiperkaliemija, zvišan intraokularni tlak, zvišan intrakranialni tlak in kardiovaskularni učinki. V zvezi s tem so izpostavljene kontraindikacije za njegovo uporabo.

Varnost uporabe MP med anestezijo je v veliki meri mogoče zagotoviti s spremljanjem NMP.

Interakcija

MP se vedno uporabljajo v različnih kombinacijah z drugimi farmakološkimi sredstvi in se nikoli ne uporabljajo v čisti obliki, saj zagotavljajo edino komponento splošne anestezije - mioplegijo.

Ugodne kombinacije

Vsi inhalacijski anestetiki do neke mere okrepijo stopnjo NMB, ki jo povzročajo tako depolarizirajoča kot nedepolarizirajoča sredstva. Ta učinek je najmanj izrazit pri dušikovem oksidu. Halotan povzroči 20-odstotno podaljšanje blokade, enfluran in izofluran pa za 30 %. Zato je pri uporabi inhalacijskih anestetikov kot komponente anestezije potrebno ustrezno zmanjšati odmerek MP tako med intubacijo sapnika (če je bil inhalacijski anestetik uporabljen za indukcijo) kot pri dajanju vzdrževalnih bolusov ali izračunu hitrosti neprekinjene infuzije MP. Pri uporabi inhalacijskih anestetikov se odmerki MP običajno zmanjšajo za 20–40 %.

Domneva se tudi, da uporaba ketamina za anestezijo okrepi delovanje nedepolarizirajočih MP.

Tako takšne kombinacije omogočajo zmanjšanje odmerkov uporabljenih MP in posledično zmanjšanje tveganja za morebitne stranske učinke in porabo teh sredstev.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

Zaviralci holinesteraze (neostigmin metilsulfat) se uporabljajo za dekurarizacijo pri uporabi nedepolarizirajočega MP, vendar znatno podaljšajo prvo fazo depolarizacijskega bloka. Zato je njihova uporaba upravičena le v drugi fazi depolarizacijskega bloka. Treba je opozoriti, da je to zaradi tveganja za rekurarizacijo priporočljivo v izjemnih primerih. Rekurarizacija je ponavljajoča se paraliza skeletnih mišic, poglabljanje preostalega učinka MP pod vplivom neugodnih dejavnikov po vzpostavitvi ustreznega spontanega dihanja in tonusa skeletnih mišic. Najpogostejši vzrok za rekurarizacijo je uporaba antiholinesteraznih sredstev.

Treba je opozoriti, da se pri uporabi neostigmin metilsulfata za dekurarizacijo poleg tveganja za razvoj rekurarizacije lahko pojavijo tudi številni resni neželeni učinki, kot so:

• bradikardija;
• povečano izločanje;
• Stimulacija gladkih mišic:
  • črevesna peristaltika;
  • bronhospazem;
• slabost in bruhanje;
• centralni učinki.

Številni antibiotiki lahko motijo mehanizem NMP in okrepijo NMB pri uporabi MP. Najmočnejši učinek ima polimiksin, ki blokira ionske kanale acetilholinskih receptorjev. Aminoglikozidi zmanjšajo občutljivost postsinaptične membrane na ACh. Tobramicin lahko neposredno vpliva na mišice. Podoben učinek imajo tudi antibiotiki, kot sta linkomicin in klindamicin. V zvezi s tem se je treba izogibati predpisovanju zgoraj omenjenih antibiotikov tik pred ali med operacijo in namesto tega uporabljati druga zdravila iz te skupine.

Upoštevati je treba, da NMB okrepijo naslednja zdravila:

• antiaritmična zdravila (antagonisti kalcijevih kanalčkov, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskularna zdravila (nitroglicerin - vpliva le na učinke pankuronijevega bromida);
• diuretiki (furosemid in morebiti tiazidni diuretiki in manitol);
• lokalni anestetiki;
• magnezijev sulfat in litijev karbonat.

Nasprotno pa je v primeru dolgotrajne predhodne uporabe antikonvulzivnih zdravil fenitiona ali karbamazepina učinek nedepolarizirajočih MP oslabljen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Nezaželene kombinacije

Ker so mišični relaksanti šibke kisline, lahko med njimi pride do kemičnih interakcij, če jih zmešamo z alkalnimi raztopinami. Do takšnih interakcij pride, ko mišični relaksant in hipnotik natrijev tiopental injiciramo v isto brizgo, kar pogosto povzroči hudo depresijo krvnega obtoka.

Zato mišičnih relaksantov ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s priporočenimi topili. Poleg tega je treba iglo ali kanilo pred in po dajanju mišičnega relaksanta sprati z nevtralnimi raztopinami.