Adrenostimulansi in adrenomimetiki

Vsi adrenostimulanti imajo strukturno podobnost z naravnim adrenalinom. Nekateri od njih imajo lahko izrazite pozitivne inotropne lastnosti (kardiotoniki), drugi pa vazokonstriktorne ali pretežno vazokonstriktorne učinke (fenilefrin, norepinefrin, metoksamin in efedrin) in so združeni pod imenom vazopresorji.

[ 1 ]

Adrenergični stimulansi in adrenomimetiki: mesto v terapiji

V anesteziološki in intenzivni praksi je prevladujoča metoda dajanja kardiotonikov in vazopresorjev intravenska. Poleg tega se adrenomimetiki lahko dajejo bolusno in infuzijsko. V klinični anesteziologiji se adrenomimetiki s pretežno pozitivnim inotropnim in kronotropnim delovanjem uporabljajo predvsem za naslednje sindrome:

• sindrom nizkega CO, ki ga povzroča odpoved levega ali desnega prekata (LV ali RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, izoproterenol);
• hipotenzivni sindrom (fenilefrin, norepinefrin, metoksamin);
• bradikardija z motnjami prevodnosti (izoproterenol, adrenalin, dobutamin);
• bronhospastični sindrom (epinefrin, efedrin, izoproterenol);
• anafilaktoidna reakcija, ki jo spremljajo hemodinamske motnje (epinefrin);
• stanja, ki jih spremlja zmanjšana diureza (dopamin, dopeksamin, fenoldopam).

Klinične situacije, v katerih je treba uporabiti vazopresorje, vključujejo:

• zmanjšan TPS zaradi prevelikega odmerjanja vazodilatatorjev ali endotoksemije (endotoksični šok);
• uporaba zaviralcev fosfodiesteraze za vzdrževanje potrebnega perfuzijskega tlaka;
• zdravljenje odpovedi desnega prekata, povezane z arterijsko hipotenzijo;
• anafilaktični šok;
• intrakardialni desno-levi shunt;
• nujna korekcija hemodinamike v ozadju hipovolemije;
• vzdrževanje potrebnega perfuzijskega tlaka pri zdravljenju bolnikov z miokardno disfunkcijo, ki je odporna na inotropno in volumensko terapijo.

Obstaja veliko protokolov, ki urejajo uporabo kardiotonikov ali vazopresorjev v dani klinični situaciji.

Najpogostejše indikacije za uporabo zdravil tega razreda so navedene zgoraj, vendar je treba poudariti, da ima vsako zdravilo svoje individualne indikacije. Tako je adrenalin zdravilo izbire v primeru akutnega srčnega zastoja - v tem primeru se zdravilo poleg intravenske infuzije daje tudi intrakardialno. Adrenalin je nenadomestljiv pri anafilaktičnem šoku, alergijskem edemu grla, lajšanju akutnih napadov bronhialne astme, alergijskih reakcijah, ki se razvijejo pri jemanju zdravil. Vendar je glavna indikacija za njegovo uporabo akutno srčno popuščanje. Adrenergični agonisti delujejo na vse adrenoreceptorje v različni meri. Adrenalin se pogosto uporablja po operaciji srca s KPB za odpravo miokardne disfunkcije, ki jo povzročata reperfuzija in postishemični sindrom. Adrenergične agoniste je priporočljivo uporabljati v primerih sindroma nizkega srčnega iztisa ob ozadju nizkega pljučnega upora. Adrenalin je zdravilo izbire pri zdravljenju hude odpovedi levega prekata. Poudariti je treba, da je v teh primerih treba uporabiti odmerke, ki včasih večkrat presegajo 100 ng/kg/min. V takšni klinični situaciji je treba za zmanjšanje prekomernega vazopresorskega učinka adrenalina le-tega kombinirati z vazodilatatorji (npr. nitroglicerin 25–100 ng/kg/min). V odmerku 10–40 ng/kg/min adrenalin zagotavlja enak hemodinamski učinek kot dopamin v odmerku 2,5–5 mcg/kg/min, vendar povzroča manj tahikardije. Da bi se izognili aritmiji, tahikardiji in miokardni ishemiji – učinkom, ki se razvijejo pri uporabi visokih odmerkov, lahko adrenalin kombiniramo z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (npr. esmolol v odmerku 20–50 mg).

Dopamin je zdravilo izbire, kadar je potrebna kombinacija inotropnega in vazokonstriktornega delovanja. Eden od pomembnih negativnih stranskih učinkov dopamina pri uporabi visokih odmerkov zdravila je tahikardija, tahiaritmija in povečana potreba miokarda po kisiku. Dopamin se pogosto uporablja v kombinaciji z vazodilatatorji (natrijev nitroprusid ali nitroglicerin), zlasti pri uporabi zdravila v visokih odmerkih. Dopamin je zdravilo izbire, kadar obstaja kombinacija odpovedi levega prekata in zmanjšane diureze.

Dobutamin se uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z nitroglicerinom pri pljučni hipertenziji, saj v odmerku do 5 mcg/kg/min dobutamin zmanjša pljučni žilni upor. Ta lastnost dobutamina se uporablja za zmanjšanje obremenitve desnega prekata pri zdravljenju odpovedi desnega prekata.

Izoproterenol je zdravilo izbire pri zdravljenju miokardne disfunkcije, povezane z bradikardijo in visokim žilnim uporom. Poleg tega je treba to zdravilo uporabljati pri zdravljenju sindroma nizkega koronarnega tlaka pri bolnikih z obstruktivnimi pljučnimi boleznimi, zlasti pri bolnikih z bronhialno astmo. Negativna lastnost izoproterenola je njegova sposobnost zmanjšanja koronarnega pretoka krvi, zato je treba uporabo zdravila omejiti pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Izoproterenol se uporablja pri pljučni hipertenziji, saj je eno redkih snovi, ki povzroča vazodilatacijo žil majhnega kroga krvnega obtoka. V zvezi s tem se pogosto uporablja pri zdravljenju odpovedi desnega prekata, ki jo povzroča pljučna hipertenzija. Izoproterenol poveča avtomatizem in prevodnost srčne mišice, zaradi česar se uporablja pri bradiaritmijah, šibkosti sinusnega vozla in AV blokih. Prisotnost pozitivnih kronotropnih in bathmotropnih učinkov izoproterenola v kombinaciji s sposobnostjo širjenja žil pljučnega krvnega obtoka ga je naredila za zdravilo izbire za obnovitev ritma in ustvarjanje najugodnejših pogojev za delovanje desnega prekata po presaditvi srca.

V primerjavi z dopaminom in dobutaminom ima dopeksamin manj izrazite inotropne lastnosti. Nasprotno pa ima dopeksamin bolj izrazite diuretične lastnosti, zato se pogosto uporablja za spodbujanje diureze pri septičnem šoku. Poleg tega se v tej situaciji dopeksamin uporablja tudi za zmanjšanje endotoksemije.

Fenilefrin je najpogosteje uporabljen vazopresor. Uporablja se pri kolapsu in hipotenziji, povezani z zmanjšanim žilnim tonusom. Poleg tega se v kombinaciji s kardiotoniki uporablja pri zdravljenju sindroma nizkega CO za zagotovitev potrebnega perfuzijskega tlaka. Z istim namenom se uporablja v primerih anafilaktičnega šoka v kombinaciji z adrenalinom in volumsko obremenitvijo. Zanj je značilen hiter začetek delovanja (1-2 min), trajanje delovanja po bolusni aplikaciji je 5 min, zdravljenje se običajno začne z odmerkom 50-100 mcg, nato pa se preklopi na infuzijo zdravila v odmerku 0,1-0,5 mcg/kg/min. Pri anafilaktičnem in septičnem šoku lahko odmerki fenilefrina za korekcijo žilne insuficience dosežejo 1,5-3 mcg/kg/min.

Poleg situacij, povezanih s samo hipotenzijo, se norepinefrin predpisuje bolnikom z miokardno disfunkcijo, ki je odporna na inotropno in volumetrično terapijo, da se vzdržuje potreben perfuzijski tlak. Norepinefrin se pogosto uporablja za vzdrževanje krvnega tlaka pri uporabi zaviralcev fosfodiesteraze za odpravo miokardne disfunkcije, ki jo povzroča odpoved desnega prekata. Poleg tega se adrenergični agonisti uporabljajo pri anafilaktoidnih reakcijah, ko pride do močnega zmanjšanja sistemskega upora. Od vseh vazopresorjev začne norepinefrin delovati najhitreje - učinek se opazi po 30 sekundah, trajanje delovanja po bolusni aplikaciji je 2 minuti, zdravljenje pa se običajno začne z infuzijo zdravila v odmerku 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrin se lahko uporablja v kliničnih situacijah, kjer se pri bolnikih z obstruktivnimi pljučnimi boleznimi zmanjša sistemska odpornost, saj s stimulacijo receptorjev beta2 povzroča bronhodilatacijo. Poleg tega se v anesteziološki praksi efedrin uporablja za zvišanje krvnega tlaka, zlasti med spinalno anestezijo. Efedrin je našel široko uporabo pri miasteniji, narkolepsiji, zastrupitvah z zdravili in uspavali. Učinek zdravila se pojavi po 1 minuti in traja od 5 do 10 minut po bolusni aplikaciji. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 2,5–5 mg.

Metoksamin se uporablja v primerih, ko je treba hitro odpraviti hipotenzijo, saj je izjemno močan vazokonstriktor. Zanj je značilen hiter začetek delovanja (1-2 min), trajanje delovanja po bolusni aplikaciji je 5-8 min, zdravljenje se običajno začne z odmerkom 0,2-0,5 mg.

Hiperstimulacija žilnih alfa receptorjev lahko povzroči hudo hipertenzijo, kar lahko privede do hemoragične kapi. Kombinacija tahikardije in hipertenzije je še posebej nevarna, saj lahko pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo izzoveta napade angine pektoris, pri bolnikih z zmanjšanimi funkcionalnimi rezervami miokarda pa dispnejo in pljučni edem.

Z stimulacijo alfa receptorjev adrenergični agonisti zvišajo intraokularni tlak, zato jih ni mogoče uporabljati pri glavkomu.

Uporaba visokih odmerkov zdravil, ki stimulirajo alfa1, v daljšem časovnem obdobju, kot tudi nizkih odmerkov teh zdravil pri bolnikih s perifernimi žilnimi boleznimi, lahko povzroči vazokonstrikcijo in motnje perifernega krvnega obtoka. Prva manifestacija prekomerne vazokonstrikcije je lahko piloerekcija ("gosja polt").

Pri uporabi adrenergičnih učinkovin stimulacija beta2 receptorjev zavira sproščanje insulina iz celic trebušne slinavke, kar lahko povzroči hiperglikemijo. Stimulacijo alfa receptorjev lahko spremljata povečanje tonusa sfinktra sečnega mehurja in zastajanje urina.

Ekstravaskularna uporaba adrenergičnih učinkovin lahko povzroči nekrozo kože in luščenje kože.

[ 2 ], [ 3 ]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Mehanizem delovanja večine farmakoloških učinkov zdravil v tej skupini temelji, kot že ime pove, na stimulaciji različnih adrenergičnih receptorjev. Pozitivni inotropni učinek teh zdravil je posledica učinka na beta-adrenergične receptorje srca, vazokonstrikcija je posledica stimulacije alfa1-adrenergičnih receptorjev žil, vazodilatacija pa je posledica aktivacije alfa2- in beta2-adrenergičnih receptorjev. Nekateri adrenergični stimulansi te skupine (dopamin in dopeksamin) poleg adrenergičnih receptorjev stimulirajo tudi dopaminske receptorje, kar vodi v dodatno vazodilatacijo in rahlo povečanje srčne kontraktilnosti. Novo zdravilo fenoldopam je selektivni stimulans DA1-receptorjev. Ima močan selektiven učinek na ledvične žile, kar povzroči povečanje PC. Fenoldopam ima v kombinaciji z vazodilatacijo zelo šibek pozitiven inotropni učinek.

Adrenomimetiki imajo izrazit učinek na gladke mišice notranjih organov. S stimulacijo beta2-adrenoreceptorjev bronhijev sproščajo gladke mišice bronhijev in odpravljajo bronhospazem. Pod vplivom adrenomimetikov se zmanjša tonus in gibljivost prebavil in maternice (zaradi vzbujanja alfa- in beta-adrenoreceptorjev), sfinktri se tonizirajo (stimulacija alfa-adrenoreceptorjev). Adrenomimetiki ugodno vplivajo na LUT, zlasti na ozadju mišične utrujenosti, ki je povezana s povečanim sproščanjem ACh iz presinaptičnih končičev, pa tudi z neposrednim učinkom adrenomimetikov na mišico.

Adrenomimetiki imajo pomemben vpliv na presnovo. Adrenomimetiki spodbujajo glikogenolizo (pojavi se hiperglikemija, poveča se vsebnost mlečne kisline in kalijevih ionov v krvi) in lipolizo (povečanje vsebnosti prostih maščobnih kislin v krvni plazmi). Glikogenolitični učinek adrenomimetikov je očitno povezan s stimulativnim učinkom na beta2 receptorje mišičnih celic, jeter in aktivacijo membranskega encima adenilat ciklaze. Slednje vodi do kopičenja cAMP, ki katalizira pretvorbo glikogena v glukoza-1-fosfat. Ta lastnost adrenomimetikov, zlasti adrenalina, se uporablja pri zdravljenju hipoglikemične kome ali prevelikega odmerjanja insulina.

Ko adrenomimetiki vplivajo na centralni živčni sistem, prevladujejo ekscitatorni učinki - lahko se pojavijo tesnoba, tremor, stimulacija centra za bruhanje itd. Na splošno adrenomimetiki spodbujajo presnovo in povečujejo porabo kisika.

Resnost učinkov adrenergičnih stimulansov je odvisna od naslednjih dejavnikov:

• koncentracija zdravil v plazmi;
• občutljivost receptorja in njegova sposobnost vezave agonista;
• pogoji za transport kalcijevih ionov v celico.

Afiniteta določenega zdravila do določene vrste receptorja je še posebej pomembna. Slednji na koncu določa delovanje zdravila.

Resnost in narava učinkov mnogih adrenergičnih stimulansov sta v veliki meri odvisni od uporabljenega odmerka, saj občutljivost adrenergičnih receptorjev na različna zdravila ni enaka.

Na primer, v majhnih odmerkih (30-60 ng/kg/min) adrenalin deluje predvsem na beta receptorje, v velikih odmerkih (90 ng/kg/min in več) prevladuje alfa stimulacija. V odmerku 10-40 ng/kg/min adrenalin zagotavlja enak hemodinamski učinek kot dopamin v odmerku 2,5-5 mcg/kg/min, hkrati pa povzroča manjšo tahikardijo. V velikih odmerkih (60-240 ng/kg/min) lahko adrenomimetiki povzročijo aritmijo, tahikardijo, povečano potrebo miokarda po kisiku in posledično miokardno ishemijo.

Dopamin je, tako kot adrenalin, kardiotonik. Treba je opozoriti, da je dopamin približno 2-krat manj močan od adrenalina pri učinku na alfa receptorje, vendar so njuni učinki primerljivi po inotropnih učinkih. V majhnih odmerkih (2,5 μg/kg/min) dopamin primarno stimulira dopaminergične receptorje, v odmerku 5 μg/kg/min pa aktivira beta1 in alfa receptorje, pri čemer prevladujejo njegovi pozitivni inotropni učinki. V odmerku 7,5 μg/kg/min in več prevladuje alfa stimulacija, ki jo spremlja vazokonstrikcija. V velikih odmerkih (več kot 10-5 μg/kg/min) dopamin povzroča precej izrazito tahikardijo, kar omejuje njegovo uporabo, zlasti pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo. Ugotovljeno je bilo, da dopamin povzroča izrazitejšo tahikardijo v primerjavi z adrenalinom v odmerkih, ki vodijo do enakega inotropnega učinka.

Dobutamin je za razliko od adrenalina in idopamina inodilatator. Pri odmerku do 5 mcg/kg/min ima predvsem inotropni in vazodilatacijski učinek, saj stimulira beta1 in beta2-adrenoreceptorje in praktično nima učinka na α-adrenoreceptorje. Pri odmerku več kot 5–7 mcg/kg/min zdravilo začne delovati na α-receptorje in s tem poveča naknadno obremenitev. Glede inotropnega učinka dobutamin ni slabši od adrenalina in prekaša dopamin. Glavna prednost dobutamina pred dopaminom in adrenalinom je, da dobutamin v manjši meri poveča porabo kisika v miokardu in v večji meri poveča dostavo kisika v miokard. To je še posebej pomembno pri uporabi pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo.

Izoproterenol bi moral biti na prvem mestu glede na njegov pozitivni inotropni učinek. Za doseganje samo inotropnega učinka se izoproterenol uporablja v odmerku 25–50 ng/kg/min. V visokih odmerkih ima zdravilo močan pozitivni kronotropni učinek in zaradi tega učinka še bolj poveča srčno delovanje.

Dopeksamin je sintetični kateholamin, strukturno podoben dopaminu in dobutaminu. Njegova strukturna podobnost z zgoraj omenjenima zdraviloma se odraža v njegovih farmakoloških lastnostih – gre za kombinacijo učinkov dopamina in dobutamina. V primerjavi z dopaminom in dobutaminom ima dopeksamin manj izrazite inotropne lastnosti. Optimalni odmerki dopeksamina, pri katerih so njegovi klinični učinki maksimalno izraženi, se gibljejo od 1 do 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetiki, ki imajo v svojem spektru delovanja beta-stimulirajoči učinek, lahko skrajšajo atrioventrikularno (AV) prevodnost in tako prispevajo k razvoju tahiaritmije. Adrenomimetiki s prevladujočim učinkom na alfa-adrenoreceptorje lahko povečajo žilni tonus in se lahko uporabljajo kot vazopresorji.

Farmakokinetika

Biološka uporabnost adrenomimetikov je v veliki meri odvisna od načina uporabe. Po peroralni uporabi zdravila niso učinkovita, ker se v sluznici prebavil hitro konjugirajo in oksidirajo. Pri subkutani in intramuskularni uporabi se zdravila absorbirajo bolj popolno, vendar je hitrost njihove absorpcije odvisna od prisotnosti ali odsotnosti vazokonstriktornega učinka, ki ta proces upočasni. Ko adrenomimetiki vstopijo v sistemski krvni obtok, se šibko (10–25 %) vežejo na alfa-1-kisle glikoproteine krvne plazme. V terapevtskih odmerkih adrenomimetiki praktično ne prodrejo skozi krvno-možgansko bariero in nimajo osrednjega učinka.

V sistemskem krvnem obtoku večino adrenomimetikov presnavljajo specifični encimi MAO in katehol ortometiltransferaza (COMT), ki sta v različnih količinah prisotna v jetrih, ledvicah, pljučih in krvni plazmi. Izjema je izoproterenol, ki ni substrat za MAO. Nekatera zdravila so konjugirana z žveplovo in glukuronsko kislino (dopamin, dopeksamin, dobutamin). Visoka aktivnost COMT in MAO v povezavi z adrenomimetiki določa kratkotrajno delovanje zdravil iz te skupine ne glede na način dajanja. Presnovki adrenomimetikov nimajo farmakološke aktivnosti, z izjemo presnovkov adrenalina. Njegovi presnovki imajo beta-adrenolitično aktivnost, kar lahko pojasni hiter razvoj tahifilaksije na adrenalin. Drugi mehanizem tahifilaksije, ki je bil ugotovljen relativno nedavno, je blokiranje delovanja zdravil z beljakovino beta-arestin. Ta proces se sproži z vezavo adrenomimetikov na ustrezne receptorje. Adrenomimetiki se v urinu pojavijo nespremenjeni le v majhnih količinah.

Prenašanje in neželeni učinki

Spekter stranskih učinkov adrenergičnih zdravil je posledica njihove prekomerne stimulacije ustreznih adrenergičnih receptorjev.

Adrenomimetikov se ne sme predpisovati v primerih hude arterijske hipertenzije (npr. feokromocitoma), hude ateroskleroze, tahiaritmije, tirotoksikoze. Adrenomimetikov s pretežno vazokonstriktornim delovanjem se ne sme uporabljati v primerih:

• Odpoved levega prekata na ozadju visokega sistemskega žilnega upora;
• Odpoved desnega ventrikla (RV) na ozadju povečanega pljučnega upora;
• ledvična hipoperfuzija.

Pri zdravljenju z zaviralci MAO je treba odmerek adrenomimetikov večkrat zmanjšati ali pa jih sploh ne uporabljati. Ni priporočljivo kombinirati teh zdravil z nekaterimi splošnimi anestetiki (halotan, ciklopropan). Adrenomimetikov se ne sme uporabljati kot začetne terapije za hipovolemični šok. Če se uporabljajo, potem le v majhnih odmerkih ob ozadju intenzivne volumetrijske terapije. Ena od kontraindikacij je prisotnost kakršne koli ovire za polnjenje ali praznjenje prekatov: srčna tamponada, konstriktivni perikarditis, hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija, aortna stenoza.

Interakcija

Halogenirani inhalacijski anestetiki povečajo občutljivost miokarda na kateholamine, kar lahko povzroči smrtno nevarne srčne aritmije.

Triciklični antidepresivi povečajo hipertenzivni učinek dobutamina, adrenalina, noradrenalina in zmanjšajo hipertenzivni učinek dopamina in efedrina; učinek fenilefrina se lahko bodisi poveča bodisi oslabi.

Zaviralci MAO močno okrepijo učinke dopamina, adrenalina, noradrenalina in efedrina, zato se je treba njihovi sočasni uporabi izogibati.

Uporaba adrenergičnih zdravil v porodništvu ob ozadju uporabe oksitocina lahko povzroči hudo hipertenzijo.

Bretilij in gvanetidin okrepita delovanje dobutamina, adrenalina, noradrenalina in lahko izzoveta razvoj srčnih aritmij ali hipertenzije.

Nevarno je kombinirati adrenomimetike (zlasti adrenalin) s CG zaradi povečanega tveganja za razvoj zastrupitve.

Uporaba adrenomimetikov s hipoglikemičnimi sredstvi ni priporočljiva, saj je učinek slednjih oslabljen.