Mitohondrijske bolezni zaradi motene oksidacije beta maščobnih kislin

Študija mitohondrijskih bolezni, ki jih povzroča motena beta oksidacija maščobnih kislin z različnimi dolžinami ogljikovih verig, se je začela leta 1976, ko so znanstveniki prvič opisali bolnike s pomanjkanjem acil-CoA dehidrogenaze srednjeverižnih maščobnih kislin in glutarno acidemijo tipa II. Trenutno ta skupina bolezni vključuje vsaj 12 neodvisnih nozoloških oblik, katerih izvor je povezan z genetsko določenimi motnjami transmembranskega transporta maščobnih kislin (sistemsko pomanjkanje karnitina, pomanjkanje karnitin palmitoiltransferaz I in II, acilkarnitin-karnitin translokaze) in njihovo posledično mitohondrijsko beta oksidacijo (pomanjkanje acil-CoA in 3-hidroksi-acil-CoA dehidrogenaz maščobnih kislin z različnimi dolžinami ogljikovih verig, glutarna acidemija tipa II). Incidenca pomanjkanja acil-CoA dehidrogenaze srednjeverižnih maščobnih kislin je 1:8900 novorojenčkov; incidenca drugih oblik patologije še ni ugotovljena.

Genetski podatki in patogeneza. Bolezni imajo avtosomno recesivno vrsto dedovanja.

Patogeneza bolezni presnove maščobnih kislin je povezana z izčrpavanjem rezerv ogljikovih hidratov pri presnovnem stresu (medkurentne nalezljive bolezni, fizična ali čustvena preobremenitev, stradanje, kirurški posegi). V takšni situaciji lipidi postanejo nujen vir za dopolnjevanje energijskih potreb telesa. Aktivirajo se okvarjeni procesi transporta in beta-oksidacije maščobnih kislin. Zaradi mobilizacije omega-oksidacije se dikarboksilne kisline, njihovi strupeni derivati in konjugati karnitina kopičijo v bioloških tekočinah - posledično se razvije sekundarno pomanjkanje karnitina.

Simptomi. Klinične manifestacije vseh bolezni presnove maščobnih kislin so si zelo podobne. Za bolezni je običajno značilen napadalni potek. Obstajajo hude (zgodnje, generalizirane) in blage (pozne, mišične) oblike, ki se razlikujejo po različnih stopnjah pomanjkanja encimov ali njihovi tkivni lokalizaciji.

Huda oblika se kaže v zgodnjem otroštvu, vključno z neonatalnim obdobjem. Glavni simptomi so bruhanje, generalizirani tonično-klonični napadi ali infantilni krči, progresivna letargija, zaspanost, splošna mišična hipotonija, motnje zavesti do kome, srčna disfunkcija (motnja ritma ali kardiomiopatija), povečanje jeter (Reyev sindrom). Bolezen spremlja umrljivost (do 20 %) in tveganje za nenadno smrt dojenčka.

Blaga oblika se običajno prvič pojavi v šolski dobi in pri mladostnikih. Razvijejo se bolečine v mišicah, šibkost, utrujenost, motorična nerodnost in temen urin (mioglobinurija).

Značilni dodatni klinični znaki pomanjkanja 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaze maščobnih kislin z dolgo ogljikovo verigo so periferna nevropatija in retinitis pigmentosa. Pri nosečnicah, katerih otroci imajo verjetno okvaro tega encima, je potek nosečnosti pogosto zapleten - razvijejo se maščobna infiltracija jeter, trombocitopenija in povečana aktivnost transaminaz.

Laboratorijske ugotovitve. Biokemijske nepravilnosti vključujejo: hipoketotično hipoglikemijo, metabolno acidozo, povečane ravni mlečne kisline in amoniaka v krvi, povečano aktivnost transaminaz in kreatin fosfokinaze, nizke ravni celotnega karnitina s povečanimi ravnmi njegovih esterificiranih oblik. Urin običajno kaže visoko izločanje dikarboksilnih kislin z ustrezno dolžino ogljikove verige, njihovih hidroksiliranih derivatov in acil-karnitinov.

Diferencialno diagnozo je treba izvesti z mitohondrijskimi encefalomiopatijami, organskimi acidemijami, kardiomiopatijami drugega izvora, različnimi vrstami epilepsije in acetonemijsko bruhanjem.

Zdravljenje. Glavna metoda zdravljenja bolezni transporta in oksidacije maščobnih kislin je dietna terapija. Temelji na dveh načelih: odpravi posta (skrajšanju intervalov med obroki) in obogatitvi prehrane z ogljikovimi hidrati ob hkratni ostri omejitvi vnosa lipidov. Poleg tega je za zdravljenje oblik patologije, povezanih z okvaro transporta ali oksidacije maščobnih kislin z dolgo ogljikovo verigo, priporočljiva uporaba posebnih mešanic trigliceridov srednje verige (kontraindicirano v primeru okvare acil-CoA dehidrogenaz maščobnih kislin s srednjo in kratko ogljikovo verigo).

Za korekcijo zdravil se uporabljajo levokarnitin (50-100 mg/kg telesne teže na dan, odvisno od starosti in resnosti bolnikovega stanja), glicin (100-300 mg/dan) in riboflavin (20 do 100 mg/dan). Med presnovno krizo je indicirano intravensko dajanje 10% raztopine glukoze s hitrostjo 7-10 mg/kg na minuto, pri čemer se spremlja njena raven v krvi. Dajanje glukoze ne le dopolnjuje tkivno pomanjkljivost, temveč tudi zavira lipolizo in zmanjšuje nastajanje strupenih derivatov maščobnih kislin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]