Nefroblastom

Nefroblastom je prirojeni embrionalni maligni tumor ledvic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologija

Incidenca nefroblastoma je v primerjavi z drugimi malignimi solidnimi tumorji v otroštvu relativno visoka – 7–8 primerov na 1 milijon otrok, mlajših od 14 let, na leto. Tveganje za razvoj nefroblastoma je 1 na 8.000–10.000 otrok. Tumor odkrijejo predvsem v starosti 1–6 let. Bolniki, starejši od 6 let, predstavljajo približno 15 %.

V 5–10 % primerov se diagnosticirajo bilateralni nefroblastomi. Poškodba druge ledvice ni posledica metastaz, temveč manifestacija primarnega multiplega tumorja. Bilateralni nefroblastomi se pojavijo prej kot enostranski: povprečna starost diagnoze je 15 mesecev oziroma 3 leta.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vzroki nefroblastomi

Nefroblastom nastane med embriogenezo kot posledica motenj v nastajanju in diferenciaciji ledvičnega tkiva. Do tretjina bolnikov z nefroblastomom ima tudi razvojne napake, povezane z drugimi motnjami embriogeneze, nefroblastom pa je lahko sestavni del nekaterih dednih sindromov. Pojav nefroblastoma in razvojnih napak je povezan z delovanjem enega dejavnika med embriogenezo, na katerega se fetalna tkiva odzivajo z različnimi motnjami.

Nefroblastom in dedni sindromi

Prirojene malformacije so zabeležene v 12–15 % primerov nefroblastoma. Najpogosteje odkrite anomalije so aniridija, hemihipertrofija, Beckwith-Wiedemannov sindrom, malformacije genitourinarnega sistema (WAGR sindrom, Denys-Drashov sindrom), malformacije mišično-skeletnega sistema, hamartomi (hemangiomi, multipli nevusi, "kavne madeže" na koži) itd.

Prirojena aniridija je registrirana pri 1 od 70 bolnikov z nefroblastomom. Hkrati se pri tretjini otrok s spontano aniridijo pozneje razvije nefroblastom. Pri nefroblastomu lahko odkrijemo tudi katarakto, prirojeni glavkom, mikrocefalijo, zaostanek v psihomotoričnem razvoju, kraniofacialno dismorfizem, anomalije ušes, zaostanek v rasti, kriptorhidizem, hipospadijo in podkvasto ledvico. Kromosomske nepravilnosti se v takih primerih kažejo z delecijo v kratkem kraku kromosoma 11 (Pr13) - gena WT-1.

Prirojena hemihipertrofija je najpogosteje povezana z nefroblastomom, lahko pa tudi s tumorji nadledvične skorje, tumorji jeter, hamartomi, nevrofibromatozo in Russell Silverjevim sindromom (pritlikavost).

Beckwith-Wiedemannov sindrom je značilen po fetalni hiperplastični visceromegaliji ledvic, nadledvične skorje, trebušne slinavke, spolnih žlez in jeter, makroglosiji, malformacijah sprednje trebušne stene (omfalokela, popkovnična kila, diastaza pravih mišic), hemihipertrofiji, mikrocefaliji, zakasnjenem psihomotoričnem razvoju, hipoglikemiji, postnatalnem somatskem gigantizmu in malformacijah ušesa. Ta sindrom se ne kombinira le z nefroblastomom, temveč tudi z drugimi embrionalnimi tumorji: nevroblastomom, rabdomiosarkomom, hepatoblastomom, teratoblastomom. Pri 20 % posameznikov z Beckwith-Wiedemannovim sindromom se razvije bilateralni nefroblastom s sinhrono ali metahrono rastjo tumorja. Genski lokus, odgovoren za Beckwith-Wiedemannov sindrom, se nahaja na kromosomu 11p5 (gen WT-2).

Otroci, ki so nagnjeni k nefroblastomu (prirojena aniridija, prirojena hemihipertrofija, Beckwtth-Wiedetnannov sindrom), morajo opraviti presejalni ultrazvok vsake 3 mesece, dokler ne dopolnijo 6 let.

Razvojne anomalije genitourinarnega sistema (podkvasta ledvica, ledvična displazija, hipospadija, kriptorhidizem, podvajanje ledvičnega zbiralnega sistema, cistična bolezen ledvic) so prav tako povezane z mutacijo v kromosomu 11 in se lahko kombinirajo z nefroblastomom.

Sindrom WAGR (nefroblastom, aniridija, genitourinarne malformacije, psihomotorična zaostalost) je povezan z delecijo kromosoma 11p13 (gen WT-1). Posebnost sindroma WAGR je razvoj ledvične odpovedi.

Denys-Drashov sindrom (nefroblastom, glomerulopatija, genitourinarne malformacije) je povezan tudi s točkovno mutacijo v lokusu 11p13 (gen WT-1).

Razvojne napake mišično-skeletnega sistema (klobuk, prirojena dislokacija kolka, prirojena patologija reber itd.) so odkrite pri 3 % bolnikov z nefroblastomom.

Ferlmannov, Sotosov, Stimpson-Golaby-Behemelov sindrom – tako imenovani sindromi prekomerne rasti, se kažejo s pospešenim prenatalnim in postnatalnim razvojem v obliki makroglosije, nefromegalije, makrosomije. Pri teh sindromih se lahko razvijeta tako nefroblastom kot nefroblastomatoza – perzistencija embrionalnega ledvičnega tkiva (blastem), ki ima pogosto dvostranski značaj. Pogostost nefroblastoma je približno 20–30-krat večja od pogostosti nefroblastoma. Nefroblastomatoza se lahko potencialno razvije v nefroblastom, zato je potreben dinamični ultrazvočni pregled.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomi nefroblastomi

Nefroblastom je lahko dolgo časa latenten. Pri otroku mesece ali leta ne odkrijemo nobenih razvojnih nepravilnosti – v tem obdobju tumor raste počasi. Nato se stopnja napredovanja tumorja poveča – od tega trenutka se začne hitra rast nefroblastoma. V tem primeru je vodilni simptom prisotnost otipljive tvorbe v trebušni votlini.

Praviloma je subjektivno počutje otroka zadovoljivo. Ker nefroblastom ne povzroča nelagodja, dokler ne doseže določene velikosti, otrok morda ne bo pozoren na tumor ali ga bo skrival pred starši. Običajno starši sami pri kopanju in preoblačenju odkrijejo asimetrijo trebuha in otipljiv tumor pri otroku. Vendar pa lahko tudi velik tumor, dokler ne povzroča asimetrije in povečanja trebuha, ostane neopažen.

Huda zastrupitev se običajno opazi le v napredovalih primerih. Najmanj 25 % bolnikov ima simptome, kot so makrohematurija, ki jo povzroča subkapsularna ruptura nefroblastoma, in arterijska hipertenzija, povezana s hiperreninemijo.

Za nefroblastom so značilne hematogene in limfogene metastaze. Limfogene metastaze so zgodnje. Prizadete so bezgavke v ledvičnem hilusu, paraaortne bezgavke in bezgavke jetrnega hilusa. Pri nefroblastomu lahko tumorski tromb najdemo v spodnji votli veni.

Obrazci

Histološka struktura in histološka klasifikacija

Nefroblastom izvira iz primitivnega metanefričnega blastema in je značilen po histološki heterogenosti. Približno 80 % vseh primerov nefroblastoma predstavlja tako imenovana klasična ali trifazna varianta tumorja, ki jo sestavljajo tri vrste celic: epitelijske, blastemske in stromalne. Obstajajo tudi pretežno epitelijske, pretežno blastemske in pretežno stromalne vrste tega tumorja, pri čemer je vsebnost ene od komponent vsaj 65 %. Nekateri tumorji so lahko dvofazni in celo monofazni.

Histološka razvrstitev po Smldr/Harms omogoča identifikacijo treh stopenj malignosti tumorjev ledvic pri otrocih, povezanih z prognozo bolezni (tabela 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klinično stadij

Trenutno skupini SIOP (Evropa) in NWTS (Severna Amerika) uporabljata enoten sistem določanja stadija za nefroblastom.

• Faza I - tumor je lokaliziran znotraj ledvice, možna je popolna odstranitev.
• Faza II - tumor se širi preko ledvice, možna je popolna odstranitev;
  • kalitev ledvične kapsule s širjenjem v perirenalno tkivo in/ali ledvični hilum:
  • poškodba regionalnih bezgavk (stadij IIN+);
  • zunajledvične žilne lezije;
  • lezija ureterja.
• Stadij III - tumor se širi preko ledvice, morda nepopolno
  • odstranitev:
  • v primeru incizijske ali aspiracijske biopsije;
  • ruptura pred ali med operacijo;
  • peritonealne metastaze:
  • poškodba intraabdominalnih bezgavk, z izjemo regionalnih (stadij III N+):
  • izliv tumorja v trebušno votlino;
  • neradikalna odstranitev.
• Četrta faza - prisotnost oddaljenih metastaz.
• V. faza - dvostranski nefroblastom.

[ 21 ]

Diagnostika nefroblastomi

Palpacijo trebuha v primeru odkritja tumorju podobne tvorbe je treba izvajati previdno, saj lahko prekomerna travma povzroči rupturo tumorske psevdokapsule z razvojem intraabdominalne krvavitve in popolno zasejanostjo trebušne votline s tumorskimi celicami. Iz istega razloga mora otrok z nefroblastomom upoštevati zaščitni režim (počitek, preprečevanje padcev in modric).

Najpogostejša maska nefroblastoma je rahitis. Pogosti simptomi rahitisa in nefroblastoma so povečanje trebuha in razširitev spodnje prsne odprtine. Simptome tumorske zastrupitve (bledica, slaba muhavost, slab apetit, izguba teže) je mogoče zamenjati tudi za znake rahitisa.

Kot pri vseh drugih malignih tumorjih tudi pri nefroblastomu diagnostika temelji na morfološkem zaključku. Vendar pa je v zvezi z nefroblastomom dovoljena izjema od pravila, da se pred začetkom kemoradiacijske terapije izvede biopsija. Med biopsijo se krši celovitost psevdokapsule, tumorski detritus, zaprt v psevdokapsuli, ki ima kašasto strukturo, pa se razprši po trebušni votlini, kar poveča razširjenost tumorja, spremeni klinični stadij bolezni (samodejno preide v III. stopnjo) in poslabša prognozo bolezni. Zato se pri bolnikih, mlajših od 16 let, diagnoza nefroblastoma postavi med konzervativnim pregledom, brez aspiracije in incizijske biopsije. To olajša prisotnost jasnih diagnostičnih znakov nefroblastoma, kar zmanjša diagnostične napake na nepomemben minimum.

Hkrati ameriški protokoli NWTS predlagajo začetno odstranitev ledvice s tumorjem ali njeno biopsijo, tudi če je resektabilnost tumorja vprašljiva. V skladu s strategijo NWTS ta pristop omogoča izogibanje napakam konzervativne diagnostike in temeljito revizijo trebušnih organov, pri čemer se izključijo ali odkrijejo bezgavke, ki jih prizadenejo metastaze, in tumor v nasprotni ledvici (po podatkih NWTS v 30 % primerov bilateralnega nefroblastoma tumorja v drugi ledvici ni mogoče vizualizirati s konzervativnimi diagnostičnimi metodami).

Diagnoza primarnega tumorskega žarišča temelji na iskanju tipičnih znakov nefroblastoma in izključitvi drugih bolezni. Spekter diferencialnih diagnoz vključuje malformacije ledvic, hidronefrozo, nevrogene tumorje in druge tumorje retroperitonealnega prostora, tumorje jeter.

Laboratorijske in instrumentalne študije

Ultrazvok trebušne votline. Ultrazvok razkrije heterogeno tvorbo, ki izvira iz ledvice in je tesno povezana z ostanki uničene ledvice. Vidna je lahko tumorska tvorba v spodnji votli veni. Pri tumorjih, ki izvirajo iz drugih organov, je ledvica premaknjena in deformirana. Pri hidronefrozi ultrazvok razkrije širitev ledvičnega zbiralnega sistema in tanjšanje njegovega parenhima.

Izločevalna urografija na pregledni sliki razkrije senco tumorske tvorbe, ki premakne črevesne zanke. Nadaljnje slike razkrijejo bodisi »tiho« ledvico bodisi deformacijo, premik ledvične medenice in čašičnega sistema ter zapoznelo evakuacijo kontrastnega sredstva. V primeru tumorja, ki ne izvira iz ledvice, izločalna urografija razkrije »tiho« ledvico.

Niso zaznane, zakasnitev kontrastnega sredstva ni značilna, značilno pa je mešanje ledvične medenice in ureterja. Pri hidronefrozi sta ledvična medenica in ureterni sistem razširjena, čašice pa so deformirane v obliki kovanca, pogosto v kombinaciji z megaureterjem in vezikoureteralnim refluksom.

Računalniška tomografija ali slikanje z magnetno resonanco razkrije prisotnost tumorja, ki izvira iz ledvice, in zagotovi dodatne informacije o širjenju in odnosu tumorja do okoliških organov.

Angiografija se izvaja, kadar obstajajo dvomi o diagnozi. Angiogrami razkrivajo patološko mrežo žil, identificirajo vir oskrbe s krvjo - ledvično arterijo (z glavno vrsto oskrbe s krvjo).

Angiografsko in z barvnim dupleksnim Dopplerjevim angioskeniranjem je mogoče vizualizirati tumorski trombus v spodnji votli veni.

Radioizotopski pregled ledvic - renoscintigrafija - omogoča oceno tako celotnega delovanja ledvic kot tudi funkcij vsake od njih posebej.

Posebej pomembna je diferencialna diagnoza med nefroblastomom in nevroblastomom, saj je klinična in diagnostična slika teh tumorjev v nekaterih primerih lahko zelo podobna. Zato se pri vseh bolnikih med primarno diagnozo pregleda mielogram, da se izključijo metastaze nevroblastoma v kostnem mozgu, pregleda pa se tudi izločanje kateholaminov z urinom.

Diagnoza morebitnih metastaz vključuje rentgensko slikanje prsnega koša (če je potrebno - rentgensko računalniško tomografijo (CT)), ultrazvok trebušne votline in retroperitonealnega prostora pa služi tudi za oceno morebitnih metastaz v regionalnih bezgavkah, jetrih, drugih organih in tkivih ter za diagnosticiranje izliva v trebušni votlini.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Obvezne in dodatne študije pri bolnikih s sumom na nefroblastom

Obvezne raziskave

• Popolna fiskalna revizija z oceno lokalnega stanja
• Klinični krvni test
• Klinična analiza urina
• Biokemični krvni test (elektroliti, skupne beljakovine, testi delovanja jeter, kreatinin, sečnina, laktat dehidrogenaza, alkalni fosfat, presnova fosforja in kalcija) Koagulogram
• UEI trebušnih organov in retroperitonealnega prostora
• CT (MRI) trebušnih organov in retroperitonealnega prostora z intravenskim kontrastom
• Rentgenska slika prsnih organov v petih projekcijah (ravna, dve stranski, dve poševni)
• Punkcija kostnega mozga z dveh točk
• Ledvična scintigrafija, študija kateholaminov v urinu, EKG
• EhoCG

Dodatni diagnostični testi

• Če obstaja sum na metastaze v pljučih in prolaps tumorja skozi diafragmo - CT prsnih organov
• V primeru suma na metastaze v možganih, kot tudi v primeru sarkoma svetloceličnega tipa in rabdoidnega tumorja ledvice - ehokardiogram in CT možganov
• Ultrazvočno barvno dupleksno venoskeniranje trebušne votline in retroperitonealnega prostora
• Angiografija
• V primeru težav pri diferencialni diagnozi z nevrogenimi tumorji - MIBG scintigrafija.
• V primeru svetloceličnega sarkoma ledvice – skeletna scingiografija

[ 25 ], [ 26 ]

Zdravljenje nefroblastomi

Nefroblastom je bil prvi solidni maligni tumor pri otrocih, katerega zdravljenje v pediatrični onkologiji je dalo spodbudne rezultate. Trenutno se uporablja kompleksno zdravljenje nefroblastoma. Načrt zdravljenja vključuje kemoterapijo, radikalno operacijo v obsegu nefroureterektomije tumorja in radioterapijo.

Tumor se odstrani s sredinsko laparotomijo. Izbira katerega koli drugega pristopa je huda napaka, saj le sredinska laparotomija ponuja dovolj možnosti za revizijo trebušne votline, nefroureterektomijo tumorja in odstranitev bezgavk, ki jih prizadenejo metastaze. V primeru velikega tumorja, ki raste v sosednje organe (diafragma, jetra), je potrebna torakofrenikolaparotomija. Tumor se odstrani kot en blok. Posebno pozornost je treba nameniti preprečevanju intraoperativne rupture tumorja in pravočasni ligaciji ledvičnih žil. Ligacijo (šivanje) in presekanje sečevoda je treba izvesti po njegovi mobilizaciji čim bolj distalno. Potrebna je revizija kontralateralne ledvice, da se izključi njena tumorska lezija. Če so prisotni znaki povečanih bezgavk v retroperitonealnem prostoru, paraaortalnih, mezenteričnih, v porta hepatis, iliakalnih bezgavkah, je treba le-te biopsirati.

Sodobni pristopi k programskemu zdravljenju nefroblastoma v Evropi in Severni Ameriki so si podobni glede tumorske nefroureterektomije ter adjuvantne kemoterapije in radioterapije. Razlike med njimi so v izvajanju predoperativne (neoadjuvantne) kemoterapije (osnovna kombinacija citostatikov je kombinacija vinkristina in daktinomicina. Predoperativna kemoterapija se izvaja pri bolnikih, starejših od 6 mesecev).

V Združenih državah Amerike in Kanadi se zdravljenje nefroblastoma tradicionalno začne z operacijo, brez predoperativne kemoterapije. Izjeme so neoperabilni tumorji in tumorski trombi v spodnji votli veni. V teh primerih se izvede incizijska ali aspiracijska transkutana biopsija.

Zdravljenje nefroblastoma stadija V

Tradicionalno se v primeru bilateralnega nefroblastoma kot indikacija za operacijo šteje možnost resekcije najmanj prizadete ledvice. Kirurško zdravljenje se izvaja v dveh fazah. Sprva se resekcija izvede znotraj zdravih tkiv najmanj prizadete ledvice s tumorjem, po nekaj tednih pa se odstrani druga, najbolj prizadeta ledvica. Nujen pogoj za izvedbo 2. faze kirurškega zdravljenja je potrditev zadostnih funkcij najmanj prizadete ledvice po resekciji.

Zdravljenje nefroblastoma z oddaljenimi metastazami

Najpogosteje se metastaze odkrijejo v pljučih. Če so resektabilne, se po kemoradiacijski terapiji izvede sterno- ali torakotomija z odstranitvijo pljučnih metastaz. V tem primeru se v primeru radioloških in CT znakov popolne regresije pljučnih metastaz izvede operacija z biopsijo pljuč na sumljivih mestih.

Napoved

Prognoza za nefroblastom je odvisna od histološke variante (obstajajo ugodne in neugodne morfološke oblike), starosti (mlajši kot je otrok, boljša je prognoza) in stadija bolezni. Pri ugodnih histoloških variantah preživi do 95 % bolnikov v stadiju I, do 90 % v stadiju II, do 60 % v stadiju III in do 20 % v stadiju IV. Prognoza pri neugodnih histoloških variantah je bistveno slabša. Prognoza za stadij V je odvisna od možnosti resekcije ene od prizadetih ledvic.

[ 27 ]