Oftalmski herpes

Virus herpes simpleksa tipa 1 (HSV-1) in virus noric in pasavca (VZV) ostajata najpogostejša virusna patogena, ki povzročata različne očesne bolezni. Tradicionalno velja, da oftalmološki herpes povzroča HSV-1.

Kljub temu številni raziskovalci navajajo podatke o pomembnem odstotku primerov odkrivanja HSV-2 v očesnih lezijah, ki pogosteje povzroča genitalni herpes. Vprašanje morebitne vlogeHSV tipa 6 pri patogenezi hudega herpetičnega keratitisa ostaja sporno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija oftalmoherpesa

Žal oftalmični herpes v Ukrajini ni predmet obvezne registracije, zato je mogoče o širjenju te očesne okužbe soditi le približno, na podlagi podobnih statističnih podatkov tujih avtorjev.

V strukturi oftalmičnega herpesa je pretežno prizadeta roženica očesa (keratitis). Herpetični keratitis (HK) predstavlja 20–57 % vseh vnetnih bolezni roženice pri odraslih in 70–80 % vseh vnetnih bolezni roženice pri otrocih. Študije, izvedene v obdobju 1985–1987 na očesni kliniki v Bristolu (Anglija), so pokazale, da je bilo letno registriranih 120 primerov primarnega herpetičnega keratitisa pri 863.000 prebivalcih, kar ustreza stopnji incidence primarnega herpetičnega keratitisa približno 1:8000. Ti izračuni so skladni s podatki, ki so jih predhodno poročali različni avtorji.

Ponavljajoči se roženični herpes se pojavi v 25 % primerov po prvem očesnem napadu in v 75 % po ponavljajočih se napadih. Dejavniki za razvoj bolezni so reaktivacija persistentnega virusa ali ponovna okužba z eksogenim herpesvirusom. Ponavljajoči se roženični herpes je bolezen, ki je postala eden glavnih vzrokov za onesposobljajoče motnosti roženice in roženično slepoto v državah z zmernim podnebjem.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneza oftalmoherpesa

Patogenezo oftalmičnega herpesa določajo lastnosti virusa in specifične imunske reakcije makroorganizma, ki se pojavijo kot odziv na vnos HSV. Virus prizadene očesna tkiva, ko premaga lokalne obrambne mehanizme, ki vključujejo proizvodnjo sekretornih protiteles (S-IgA) s celicami subepitelnega limfoidnega tkiva, lokalno proizvodnjo interferona in senzibilizirane limfocite.

Ko HSV eksogeno (skozi epitelij), nevrogeno ali hematogeno vstopi v očesno tkivo, se začne aktivno razmnoževati v celicah roženičnega epitelija, ki zaradi citopatskih in distrofičnih procesov doživijo nekrozo in luščenje. Pri površinskem keratitisu (prizadet je predvsem roženični epitelij) se v tej fazi nadaljnje razmnoževanje virusa v roženici ustavi, okvara roženičnega tkiva se epitelizira in virus preide v perzistentno stanje. V perzistentnem stanju se virus lahko nahaja ne le v trigeminalnem gangliju, temveč tudi v sami roženici.

Perzistentni virus se lahko aktivira v kakršnih koli neugodnih pogojih. Najpogostejši vzroki so stres, nosečnost, travma, insolacija, okužba, hipotermija. V posameznih publikacijah tujih avtorjev je bila ugotovljena odsotnost odvisnosti pogostosti recidivov HS od starosti, spola, sezonskosti, kožnih manifestacij herpesne okužbe. V zadnjih letih so se v literaturi začeli pojavljati podatki o pojavu recidivov oftalmičnega herpesa po laserski izpostavljenosti in na ozadju zdravljenja s prostaglandini (latanoprost). Podani so podatki o ponovitvi oftalmičnega herpesa med zdravljenjem z imunosupresivi - ciklofosfamidom in deksametazonom. Vlogo latanoprosta kot dejavnika, ki izzove razvoj poslabšanj HS, potrjujejo eksperimentalna dela na kuncih.

Patogeneza globokih (z globoko prizadetostjo strome roženice) oblik GC je dvoumna. Po eni strani ima HSV neposreden škodljiv učinek na celice, kar povzroči njihovo smrt s poznejšim razvojem vnetnih reakcij. Po drugi strani pa številni avtorji opozarjajo na sposobnost HSV za antigensko mimikrijo z nastankom navzkrižno reaktivnih antigenov, ki so odgovorni za sprožitev avtoimunskih reakcij v roženici.

Klinične oblike in simptomi oftalmičnega herpesa

Najbolj popolna klasifikacija, ki zajema tako patogenetske kot klinične različice oftalmičnega herpesa, je klasifikacija profesorja A. A. Kasparova (1989). Upošteva patogenetske (primarne in ponavljajoče se) in klinično-anatomske (lezije sprednjega in zadnjega dela očesa) oblike oftalmičnega herpesa.

Primarni oftalmološki herpes kot samostojna oblika je precej redek (po podatkih različnih avtorjev - ne več kot 10 % vseh primerov herpetičnih očesnih lezij). Večina (več kot 90 %) je ponavljajočih se (sekundarnih) oftalmoloških herpesov, pri čemer so najpogosteje opažene lezije enega očesa.

Lezije sprednjega segmenta očesa so razdeljene na površinske oblike - blefarokonjunktivitis, konjunktivitis, vezikularni, dendritični, geografski in marginalni keratitis, ponavljajoča se erozija roženice, episkleritis in globoke oblike:

Med zadnje očesne lezije spadajo neonatalni retinohoroiditis, horioretinitis, uveitis, optični nevritis, perivaskulitis, sindrom akutne retinalne nekroze, centralna serozna retinopatija in anteriorna ishemična retinopatija.

Med površinskimi oblikami poškodb sprednjega segmenta očesa (površinski keratitis) je najpogostejši dendritični keratitis. V roženičnem epiteliju se tvorijo skupine majhnih vezikularnih defektov, ki se nagibajo k odpiranju in tvorijo erodirano območje. Z napredovanjem bolezni se združijo in tvorijo tako imenovani dendritični defekt z dvignjenimi in edematoznimi robovi, ki je jasno viden pri pregledu s špranjsko svetilko. V polovici primerov je dendritična ulceracija lokalizirana v optičnem središču roženice. Klinično dendritični keratitis spremljajo solzenje, blefarospazem, fotofobija, perikornealna injekcija in nevralgična bolečina. Pogosto opazimo zmanjšano občutljivost roženice. Dendritični keratitis na splošno velja za patognomonsko obliko gastrointestinalnega trakta očesa, tako značilno obliko ulceracije pa povzroča širjenje virusa vzdolž dihotomno razvejanih površinskih živcev roženice.

Geografski keratitis se običajno razvije iz dendritičnega keratitisa zaradi napredovanja bolezni ali nepravilnega zdravljenja s kortikosteroidi. Za marginalni keratitis so značilni perilimbalni infiltrati, ki se lahko združijo.

Etiološka vloga HSV pri razvoju ponavljajoče se erozije roženice je dvoumna, saj so lahko vzroki za njen obstoj, poleg virusne okužbe, predhodna travma očesa, distrofija roženice in endokrine motnje.

Globoke (z globoko prizadetostjo strome roženice) oblike so v večini primerov kombinirane z vnetjem sprednjega žilnega trakta, tj. so v bistvu keratoiridociklitis. Herpetični keratoiridociklitis se običajno deli na dve različici, odvisno od narave lezije roženice - z razjedo (metaherpetični) in brez nje (sorte - fokalni, diskoidni, bulozni, intersticijski). Herpetični keratoiridociklitis je značilen po skupnih kliničnih značilnostih: kronični potek, prisotnost iridociklitisa s seroznim ali serozno-fibrinoznim izlivom in velikimi oborinami na zadnji površini roženice, edem šarenice, oftalmološka hipertenzija.

Ugotavljanje etiologije lezije zadnjega dela očesa zaradi herpesvirusa je precej dvoumno, saj se v nekaterih primerih (anteriorna ishemična nevropatija, centralna serozna retinopatija) klinična slika le malo razlikuje od slike te bolezni druge geneze. Zdravnika lahko na misel o virusu herpes simpleksa kot vzroku oftalmopatologije zadnjega dela očesa navedejo: mlada starost bolnika, prisotnost predhodne akutne respiratorne virusne okužbe v anamnezi, ponavljajoči se herpes na koži obraza.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnoza oftalmičnega herpesa

Značilna klinična slika oftalmičnega herpesa (v 70 % primerov se kaže kot keratitis), ponavljajoča se narava poteka, herpetična okužba v anamnezi, pozitivna dinamika na ozadju uporabe specifičnih protivirusnih zdravil - vse to v večini primerov omogoča postavitev pravilne diagnoze. V dvomljivih primerih, z atipično manifestacijo oftalmičnega herpesa, zlasti s hudim potekom, je treba preveriti etiologijo herpesvirusa, da se pravočasno predpiše etiotropno zdravljenje. Kljub številnim metodam, ki so bile v zadnjih petdesetih letih predlagane za odkrivanje samega virusa in specifičnih protiteles, se je v široki klinični praksi izkazala metoda fluorescentnih protiteles (FAM), ki jo je modificiral A. A. Kasparov. Bistvo metode temelji na odkrivanju virusnih delcev v celicah veznice obolelega očesa z uporabo seruma, ki vsebuje označena protitelesa. Da bi izključili običajno prenašanje virusa, se reakcija izvede v več razredčitvah seruma hkrati (standardna, 10-kratna, 100-kratna in 1000-kratna). Povečanje luminiscence za 10-100-krat v primerjavi z luminiscenco v standardni razredčitvi je povezano s pravo herpetično lezijo očesa. Hkrati je, tako kot pri vsaki laboratorijski diagnostični metodi, rezultat MFA odvisen od oblike keratitisa, obdobja bolezni, predhodnega zdravljenja itd.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zdravljenje oftalmičnega herpesa

Danes so glavne smeri zdravljenja in preprečevanja oftalmičnega herpesa kemoterapija, imunoterapija ali kombinacija teh metod, pa tudi mikrokirurške metode zdravljenja (mikrodiatermokoagulacija, različne vrste keratoplastike, lokalna avtoekspresna citokinska terapija). Doba kemoterapije virusnih očesnih bolezni se je začela leta 1962 z NE Kaipappom, ki je znanstveno utemeljil in v kliniki uspešno uporabil 5-jod-2-deoksiuridin (IDU) za zdravljenje bolnikov s herpetičnim keratitisom.

IDU - 5-jodo-2-deoksiuridin (kerecid, idukolal, stoksil, dendryl, gerplex, ofan-IDU) - je zelo učinkovit pri zdravljenju površinskega GC, vendar je neučinkovit pri globokih oblikah herpetičnega keratitisa in izoliranega iridociklitisa. Presejanje spojin te skupine, ki je sledilo odkritju IDU, je omogočilo ustvarjanje številnih zdaj splošno znanih zdravil, kot so aciklovir, TFT (triflurotimidin), vidarabin, ganciklovir, valaciklovir (valtrex), famciklovir, foskarnet, brivudin in sorivudin.

Trifluorotimidin (TFT, viroptic, trigerpin) je po strukturi in mehanizmu delovanja (analog timidina) podoben IDU, vendar je za razliko od njega manj toksičen in bolj topen. TFT se uporablja kot vkapanje 1% raztopine v konjunktivalno vrečko vsaki 2 uri (do 8-10-krat na dan) in kot 2% mazilo (5-6-krat na dan). TFT je učinkovitejši od IDU pri površinskih oblikah, pa tudi pri preprečevanju zapletov, ki jih povzroča uporaba kortikosteroidov.

Adenin-arabinozid-9-ß-D-arabinofuranosal-adenin (vidarabin, Ara-A) se uporablja za herpetični keratitis v obliki 3% mazila 5-krat na dan, terapevtska učinkovitost je enaka ali nekoliko višja, toksičnost pa je manjša kot pri intravenoznih uporabnikih drog. Vidarabin je učinkovit pri sevih HSV, odpornih na intravenozne uporabnike drog.

Zdravila z protivirusnim delovanjem, tebrofen, florenal in riodoksol, sintetizirana v zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja, se uporabljajo predvsem za površinske oblike GC v obliki mazil in kapljic.

Najpomembnejši napredek pri zdravljenju oftalmičnega herpesa se je začrtal po pojavu aciklovirja v arzenalu protivirusnih zdravil - zelo aktivnega zdravila z edinstvenim mehanizmom selektivnega delovanja na HSV. V zadnjih desetih letih je aciklovir veljal za standardno antiherpetično zdravilo. Obstajajo tri farmacevtske oblike aciklovirja: 3% mazilo na osnovi parafina (Zovirax, Virolex); tablete po 200 mg; liofilizirana natrijeva sol aciklovirja za intravensko dajanje v vialah po 250 mg. Mazilo se običajno predpisuje 5-krat na dan v presledkih 4 ur. Običajni odmerek za peroralno uporabo je 5 tablet na dan 5-10 dni. Aciklovirje druge generacije - Valtrex in Famciclovir odlikuje visoka biološka uporabnost (70-80%) pri peroralnem jemanju, kar omogoča zmanjšanje pogostosti dajanja s 5 na 1-2 krat na dan.

Zdravila nove smeri zdravljenja so interferoni (humani levkocitni in rekombinantni) in njihovi induktorji. V oftalmologiji se uporabljata levkocitni interferon (a) z aktivnostjo 200 U/ml in interlok, katerega ena ampula vsebuje 10.000 IU interferona v 0,1 ml fosfatnega pufra. Obe zdravili sta odobreni za uporabo le v obliki instilacij. Reaferon (rekombinantni a2-interferon) se uporablja lokalno v obliki kapljic za oči in periokularnih injekcij za površinski in globoki keratitis.

Poludan (visokomolekularni induktor interferonogeneze) se uporablja v obliki instilacij, periokularnih injekcij; možno ga je vnesti tudi z lokalno elektroforezo in fonoforezo, pa tudi neposredno v sprednjo očesno komoro. Poludan spodbuja nastajanje α-IFN, v manjši meri α- in γ-interferonov. Širok protivirusni spekter delovanja Poludana (herpes virusi, adenovirusi itd.) je posledica tudi njegove imunomodulatorne aktivnosti. Poleg nastajanja interferona vnos Poludana povzroči znatno povečanje aktivnosti naravnih ubijalcev, katerih raven se pri bolnikih z oftalmološkim herpesom sprva zmanjša. Pri pogostem ponavljajočem se dajanju zdravila je raven nastajanja interferona v krvnem serumu do 110 U/ml. Obstajajo poročila o izdelavi svečk s Poludanom za zdravljenje bolnikov z genitalnim in oftalmološkim herpesom. Interferonogeni učinek Poludana se v svečkah okrepi z dodatkom hialuronske kisline in antioksidantov.

Pri zdravljenju bolnikov z dendritičnim keratitisom imata Poludan in Aciklovir (3% mazilo) enak potencial. Zgodnja uporaba zdravila v obliki subkonjunktivalnih injekcij v kombinaciji z instilacijami (4-krat na dan) vodi do ozdravitve 60 % bolnikov z najhujšimi globokimi oblikami herpetičnih lezij roženice. Med drugimi interferonogeni se najpogosteje uporablja lipopolisaharid bakterijskega izvora - pirogenal. V literaturi so predstavljeni podatki o visoki učinkovitosti para-aminobenzojske kisline (PABA) - aktipola pri bolnikih z različnimi oblikami oftalmičnega herpesa s periokularno uporabo in instilacijami.

Cikloferon, nizkomolekularni induktor interferonogeneze, se pogosto predpisuje pri zdravljenju herpesne okužbe na splošno in ni nič manj učinkovit kot Poludan. Uspešno se uporablja za oftalmološki herpes po naslednji shemi: 250 mg enkrat na dan vsak drugi dan 7-10 dni. Cikloferon normalizira raven interferona v solzni tekočini in krvnem serumu. V drugi študiji je oftalmolog opazoval 18 bolnikov z oftalmološkim herpesom, ki so prejemali kompleksno terapijo s cikloferonom, 25 bolnikov pa je prejemalo tradicionalno (BT) terapijo. Za primerjavo so predstavljeni rezultati zdravljenja bolnikov z oftalmološkim herpesom s Poludanom. Cikloferon je bil uporabljen po avtorjevi shemi: zdravilo je bilo aplicirano v odmerku 250 mg enkrat na dan, vsak drugi dan, intravensko, 7-10 dni, odvisno od resnosti vnetnega procesa. Tečajni odmerek je bil od 1250 do 2500 mg. Prav tako je bilo dajanje CF izvedeno z elektroforezo endonazalno s pozitivnega pola, vsak drugi dan 10 dni.

Zdravljenje očesnega herpesa s CF je imelo pozitiven učinek pri 94,4 % bolnikov. Ostrina vida se je v skupini bolnikov, ki so prejemali CF, povečala v 91,6 % primerov, v kontrolni skupini bolnikov pa pri 3 osebah (12 %). Tako je CF precej učinkovit pri herpetičnih očesnih lezijah (67,0–94,4 % – površinske oblike in stromalne lezije roženice).

Timal, kompleksni polipeptid, izoliran iz telečjega timusa, se je dobro izkazal pri zdravljenju počasnih oblik oftalmičnega herpesa. Ima interferonogene lastnosti, poveča titer interferona v solzni tekočini na 20-40 U/ml, če ga dajemo periokularno.

Danes je skupno število imunokorektorjev, ki se uporabljajo v kompleksni terapiji oftalmičnega herpesa, preseglo dva ducata. Levamisol je nadomestil močan taktivin v injekcijah, kasneje pa afinolevkin v injekcijah in tabletah amiksina in likopida. Amiksin (nizkomolekularni induktor interferonogeneze) skrajša čas zdravljenja, pospeši celjenje roženice in ima protivirusni učinek. Amiksin se predpisuje po naslednji shemi: prva dva dni 250 mg (2 tableti), nato 1 tableta vsak drugi dan.

Ena od zelo obetavnih smeri je metoda lokalne avtoekspresne citokinske terapije (LAECT), ki jo je predlagal A. A. Kasparov.

V literaturi še vedno potekajo razprave o pomenu penetrirajoče keratoplastike pri zdravljenju ponavljajočega se oftalmičnega herpesa. Po eni strani keratoplastika zagotavlja določen protirecidivni učinek zaradi odprave aktivnega žarišča virusnega vnetja v roženici, vendar bolnika ne zaščiti v celoti pred nadaljnjimi recidivi. Po drugi strani pa je v pooperativnem obdobju potrebna dolgotrajna uporaba imunosupresivov ciklofosfamida in deksametazona, da se prepreči zavrnitev presadka, kar lahko izzove razvoj recidiva GC.

Preprečevanje oftalmoherpesa

Pomemben vidik zdravljenja bolnikov z oftalmološkim herpesom je preprečevanje recidivov. Po mnenju različnih avtorjev nobena od trenutno obstoječih metod zdravljenja akutnega obdobja oftalmičnega herpesa (medicinskih in mikrokirurških) nima pomembnega vpliva na pogostost recidivov. A. K. Šubladze in T. M. Majevskaja sta leta 1966 ustvarila antiherpetično cepivo (PHV) na osnovi najpogostejših imunogenih sevov HSV, izoliranih v naši državi. Prvič sta za preprečevanje recidivov oftalmičnega herpesa antiherpetično cepivo leta 1972 uspešno uporabila A. A. Kasparov in T. M. Majevskaja pri bolnikih s pogosto ponavljajočim se oftalmološkim herpesom v "hladnem obdobju".

Za povečanje učinkovitosti antiherpetičnega cepljenja je možno uporabiti PGV v kombinaciji z interferonogeni (Poludan, Cycloferon, Pyrogenal, Actipol, Amiksin). Poludan in Actipol se uporabljata v instilacijah 4-7 dni, 2-3-krat na dan. Priporočljivo je, da se Amiksin začne jemati sočasno s PGV (1 tableta enkrat na teden) in se po koncu cepljenja nadaljuje kot monoterapija.