Patofiziološka enotnost razvoja osteoporoze in arterioskleroze krvnih žil

V strukturi smrtnosti v razvitih državah vodilna vloga pripada bolezni obtočilnega sistema. Kardiovaskularne bolezni (arterijska hipertenzija, ishemična srčna bolezen, miokardni infarkt), ki temeljijo na aterosklerozi, upravičeno imenujemo epidemija XXI stoletja.

. V skladu z WHO, se bo število smrtnih žrtev povečalo na 20 milijonov v istem času, eden od glavnih vzrokov za funkcionalne prizadetosti in invalidnosti pri odraslih je osteoporoza (OP) v svetu za leto od bolezni srca in ožilja umre več kot 17 milijonov ljudi in do leta 2015 - najbolj znane in pogosto se pojavljajo na svetovni bolezni kostnega sistema s starostno povezano razširjenostjo. Osteoporoza je večfaktorska poligensko bolezen okostja, je najbolj pogosta oblika presnove osteopatije. Bolezen je značilna izguba kostne mase, v nasprotju z njihovimi microarchitectonics (uničenje trabekularne), zmanjšano trdnostjo in visokim tveganjem za zlome.

To zlomov, od katerih je najhujša - zlomi vratu stegnenice in polmerom v spodnji tretjini podlakti, - opredeliti zdravstveno in medicinsko-socialni pomen bolezni, vključno s povečano umrljivost in s tem povezano veliko gospodarsko škodo. Posebnost osteoporoze je v dejstvu, da ta bolezen prizadene predvsem starejše in senilne ljudi. Znatno povečanje pojavnosti osteoporoze, opaziti od druge polovice XX stoletja., Seveda odraža demografske spremembe, ki se dogajajo v populaciji in staranja prebivalstva se pojavljajo v vseh industrijskih državah. Številne epidemiološke študije, izvedene pred kratkim v svetu in v Evropi, kažejo na pozitivno korelacijo med kardiovaskularnimi boleznimi in patologijami kostnega sistema. Obenem mnogi avtorji povezujejo osteoporozo z napredovanjem ateroskleroze, vključno s kalcifikacijo sten plovil. Pri ženskah z osteoporozi zlomi ugotovljeno stopnjo rasti kalcifikacijo aorte in koronarnih arterij, katerega izražanje korelira z zmanjšano mineralno gostoto kosti (BMD).

Študije S. O. Song in sod. Ugotovljeno je bilo razmerje med zmanjšanjem BMD hrbtenice in proksimalne stegnenice in povečanjem vsebnosti kalcija v koronarnih arterijah glede na računalniško tomografijo z elektronskim žarkom. M. Naves et al. Ugotovili so, da se pri ženskah z zmanjšanjem postmenopavzalne osteoporoze BMD na standardnim odklonom maksimalno kostno maso povezana s povečanim tveganjem za skupne umrljivosti za 43% do prezgodnje smrti zaradi bolezni srca in ožilja. Druge študije so tudi ugotovili, da bolniki z zmanjšano BMD je bolj pogosto opaziti porast koncentracije lipidov v krvi razvija bolj hudo koronarno aterosklerozo, tveganje za znatno možgansko kap in srčni napad poveča. Ti podatki kažejo, da ima povečana pogostnost osteoporoze, ektopične kalcifikacije in ateroskleroze pri istih bolnikih skupna patogenetska osnova. Koncept, da so kardiovaskularne bolezni in osteoporoza povezani z markerji, ki sočasno vplivajo na žilne in kostne celice, so potrjeni v obsežnih eksperimentalnih študijah.

Zadeva za vlogo žetona je nedavno označene beljakovine osteoprotegerin (OPG), ki spada v družino receptorja tumorskega nekroznega faktorja in spada v sistem RANKL-vrste-OPG-citokinov.

[1], [2]

Preoblikovanje kosti in vloga rankl-rank-opg-sistema

Osteoporoza - bolezen, ki temelji na postopkih motenj kostnega tkiva s povečanjem resorpcije kosti in zmanjšanje kostne fuzijo. Oba proces tvorbe kosti tesno povezani in so posledica celične interakcije osteoblastov (OB) in osteoklastov (C), ki izvirajo iz prekurzorjev različnih celičnih linijah osteoblastov - mezenhimskih matičnih celic, osteoklastov - od celic kostnega mozga monocitov-makrofagov. Osteoblastov - mononuklearne celice, ki sodelujejo pri tvorbe kosti in mineralizacijo kostnega matriksa celic. Osteoblasti igrajo ključno vlogo pri modulaciji preoblikovanja kosti in ureditev metabolične aktivnosti drugih kostnih celic. Ti izločajo različne biološko aktivne snovi, s pomočjo katere vplivajo na proces celične dozorevanja - predhodnik osteoklastov, ki je tako velika večjedrne celice, ki se lahko vključen v kostne resorpcije, tj resorpcija kosti, ki deluje le na mineralizirane kosti brez spreminjanja dejanskega matrico kosti .. .

Zorenje in diferenciacijo osteoblastov izvedemo pod vplivom različnih specifičnih dejavnikov, ki vplivajo na proces pro-transkripcijskih najpomembnejši katerih je Cbfal protein (core-vezavni faktor olje, znan tudi kot povezano RUNT transkripcijski faktor 2; RUNX2). Miši z Cbfal odpovedi / RUNX2 obstaja velika upočasnitev v procesu tvorbe kosti, ni mogoče izslediti zorenje NA celic. Nasprotno pa dajanje rekombinantnega živalskega Cbfal povzroči izražanje genov v celicah neosteogennyh značilne osteoblastov. Pomembna vloga opravljena Cbfal / RUNX2 na diferenciacijo in zorenje osteoblastov se kaže v sposobnosti proteinski za regulacijo funkcije mnogih genov, ki sodelujejo pri sintezi kostnih proteinov tudi: kolagen tipa 1, osteopontinom (OPN), osteokalcin in sialoprotein. Rast in funkcionalna sposobnost O vplivom kot parakrin in / ali avtokrin faktorjev, ki urejajo aktivnost intranuclear procesov transkripciji sintezo OPN in osteokalcin. Ti vključujejo številne celične rasti faktorjev, modulatorji citokinov, hormonskih aktivnih spojin. Predpostavka, da je aktivacija in ureditev preoblikovanja kosti posledica medsebojnega delovanja osteoblastov in osteoklastov, je bila potrjena v številnih raziskovalnih člankov. Pomemben napredek pri razumevanju procesov preoblikovanja kosti smo dosegli z odprtjem RANKL-RANK-OPG-sistema citokinov, ki ima ključno vlogo pri oblikovanju, diferenciacijo in aktivnost osteoklastov. Odprtje tega sistema je bila temelj za razumevanje patogenezo osteoporoze, ki ureja osteoklastogenezo in resorpcijo kosti, kot tudi druge procese, ki sodelujejo pri lokalnem preoblikovanja kosti. Ureditev osteoklastogenezni izvedli predvsem z dvema citokini: ligand receptorja - aktivator jedrske faktor kappa B (RANKL), in OPG o ozadju permisivna ukrep makrofagne kolonije stimulirajoči faktor (M-CSF).

RANKL - glikoprotein, ki jo proizvaja celicah osteoblastov serije, aktiviranih limfocitov T, ki pripada superdružine ligandov faktorja tumorske nekroze (TNF) je glavna spodbuda osteoklastov zorenje. Molekularna osnova medceličnih interakcije RANKL-vrste-OPG-sistema lahko predstavimo takole: RANKL, izražen na površini osteoblastov, je povezana z vrste-receptorjem, ki se nahaja na celične membrane - predhodnikov OK in sproži proces diferenčno-tsirovki in aktivacijo osteoklastov. Hkrati kosti matične celice kostnega mozga in sprostitev ON M-CSF. Rast polipeptidnega faktorja interakcijo z visoko afinitetno transmembranski receptor (c-FMS), aktivira znotrajcelično tirozin kinaze s stimulacijo proliferacije in diferenciacije celic - osteoklastu prekurzor. Proliferativna aktivnost M-CSF bistveno poveča, kadar je izpostavljen O paratiroidni hormon, vitamin D3, interlevkin 1 (IL-1), TNF in obratno, zmanjša pod vplivom estrogena in OPG. Estrogeni interakcijo z znotrajceličnih receptorje, povečanje proliferacijo in funkcionalno aktivnost celic, istočasno znižanje funkcijo osteoklastov, stimulacijo proizvodnje osteoblastov OPG. OPG - topni receptor za RANKL, sintetizira in sprošča osteoblastnimi celic in stromalnih celic, žilnih endotelijskih celicah in B-limfociti. OPG deluje kot endogeni receptorja-past RANKL, zavre njegovo interakcijo z lastnim receptorjem (uvrstitev), in s tem zavira tvorbo zrelih večjedrne osteoklastov, motnje proces osteoklastogenezni in zmanjšuje aktivnost resorpcije kosti. Sintetizira in sprošča NA celic RANKL je poseben dejavnik, potrebne za razvoj in delovanje OK. RANKL komunicira z tropizem tovrstno Mesto receptor na celični membrani - predhodnik OK (generično prekurzorja za osteoklastov in monociti / makrofagi), kar ima za posledico intracelularno zaporednim genomskih trans formacije. RANK deluje v jedrski faktor kappa B (NF-kB) po TRAF6 sklopljen receptorja proteina, ki aktivira in translokiruet NF-kB iz citoplazme v jedro.

Akumulacija aktiviranega NF-kB NFATcl poveča ekspresijo proteina, ki je posebno ročico, ki sproži proces prepisovanja znotrajceličnih genov osteoklastogenezni tvori procesa. Diferencirana osteoklastov traja določen položaj na površini kosti in razvija specializirano skeleta, kar mu omogoča, da ustvarite izolirano votlina resorpcijo mikrookolje med osteoklastov in kosti. OK membrana, ki se spremeni v votlino, ki jo tvori celica, tvori množico gub, pridobi valovit videz, ki znatno poveča površino za rezanje. Mikroekonomija nastale votline resorpcije je nakisana z elektrogeni črpanjem protonov vanj. V intracelularnem pH OK vzdržujemo s sodelovanjem karboanhidraze II z izmenjavo HCO3 / Cl ionov preko antiresorpcijske membrane celice. Ionizirano kloro kanalov anionskega valovitega Resorbcijsko membrano prodira v resorpcijo microcavity, kar ima za posledico pH v votlini doseže vrednosti 4.2-4.5. Kislo okolje zagotavlja pogoje uporabe kostne mineralne faze in ustvarja optimalne pogoje za razgradnjo organske matrice kosti s katepsinom K encimov sintetizira in sprošča v ustno resorpcije "kislih veziklih» OK. Povečanje izraza RANKL neposredno vodi k aktiviranju resorpcije kosti in zmanjšanju BMD okostja. Uvod D-kombinantnogo RANKL do konca prvega dne pripeljala do razvoja hiperkalciemijo, in do konca tretjega - znatno izgubo kostne mase in zmanjšanje BMD. Ravnotežje med RANKL in OPG dejansko določa količino resorbirane kosti in stopnjo spremembe BMD. Pri živalskih poskusi so pokazali, da prekomerna OPG pri miših vodi do povečanja kostne mase in osteopetroza označen z zmanjšanjem količine in aktivnosti osteoklastov. Ravno nasprotno, ko izklopite gena OPG opazili BMD zmanjšanje, znatno povečanje števila zrelih, multinuclear osteoklastov, izgube kostne mase in spontane zlome vretenc.

Subkutano dajanje mišem rekombinantnega OPG v odmerku 4 mg / kg / dan v tednu je obnovilo MIC. V artritis modelu adjuvansom pri podganah, ki upravljajo OPG (2,5 in 10 mg / kg / dan) za 9 dni v začetni fazi patološkega funkcije Postopek RANKL blokirana in preprečil izgubo kostne mase in hrustanca. Izvedeni poskusi kažejo, da funkcija OPG v bistvu pomeni zmanjšanje ali znatno "izklop" učinkov, ki jih povzroča RANKL. Zdaj je postalo očitno, da je vzdrževanje razmerja med RANKL in OPG pomemben pogoj za vzdrževanje ravnovesja med resorpcijo in nastanek kosti. Konjugacija teh dveh procesov relativne koncentracije RANKL in OPG v kostnem tkivu določajo glavne determinante kostne mase in moči. Od odprtja sistema RANKL-RAMK-OPG kot končni načina oblikovanja in diferenciacije osteoklastov številni raziskovalci potrdili vodilno vlogo celičnih in molekularnih mehanizmov patogeneze osteoporoze.

Vloga rankl-rank-opg-citokinskega sistema v procesu vazodilatacije plovil

Predpostavka, da skupaj osteoporoza in ateroskleroza, s patogeni podlagi, določeno podobnost med mehanizmi osteoporoze in vaskularne kalcifikacije potrjujejo številne eksperimentalne in kliničnih opažanj. Dokazano je bilo, da ima kostna in vaskularna tkiva veliko identičnih lastnosti na celični in molekularni ravni. Kosti in kostni mozeg vsebuje endotelijskih celicah in osteoklastov preosteoblasts - izvirajo monocite, ki so vsi tudi sestavine običajnih populacij celic v žilni steni. Kot kostnega tkiva in žilne stene arterij v aterosklerotičnih procesnimi pogoji obsegajo OPN, osteokalcin, kostni morfogenetski protein, matriks Gla-protein, kolagenske tipe I, kot tudi matrične mehurčkov. V patogeneze ateroskleroze in OP so vključeni v diferenciacijo monocitov v makrofage s penasto citoplazme v steni posode in v osteoklastov na kost. V žilnem zidu so celični elementi, ki se razlikujejo v osteoblastih v skladu z stopnjami tvorbe kostne OM, ki proizvajajo mineralno komponento kosti.

Bistveno pomembno je dejstvo, da RANKL-RANK-OPG-citokinov sistem, začetek osteoblasto- osteoklastogenezo in kosti, vključno inducira diferenciacijo osteoblastov in OK, in proces mineralizacije žilne stene. Med sestavinami tega sistema, ki neposredno kažejo na obstoj razmerja med osteoporozo in aterosklerozo, OPG privlači največjo pozornost raziskovalcev. Znano je, da se OPG izraženo ne samo celice kostnega tkiva, ki pa celice kardiovaskularnega sistema: myocardiocytes, gladke mišične celice arterij in ven, žilnih endotelijskih celic. OPG je modulator vaskularnega kaltsfikatsii ki je bil potrjen v eksperimentalnem delu Mogopu S. S sod., Izvedemo na intaktnih miših in živalih z oslabljenim / odsotnosti genske ekspresije določa OPG. To je bilo, da pri miših z oslabljeno sposobnost sinteze OPG (OPG - / -), v nasprotju s kontrolno skupino živali opazili aktivacijo procesa arterije kalcifikacijo v povezavi z razvojem osteoporoze in več zlomov. Nasprotno, dajanje živalim z nezadostno ekspresijo OPG genskega sintetiziranja je spodbudilo inhibicijo kostne resorpcije kosti in kalcifikacije krvi.

Vnetje ima ključno vlogo v vseh fazah ateroskleroze, ki ga spremlja znatno povečanje plazemskih koncentracij markerjev vnetja - citokinov (interlevkin-1, TNF-), ki v zameno, povzroči resorpcijo kosti. Glede na vnetne narave ateroskleroze izražanja in sprosti v krvni obtok in okoliških tkivih OPG endotelijske celice in gladke mišične celice žilnih sten izvedemo pod vplivom teh vnetnih faktorjev. V nasprotju s tem, stromalnih celic, endotelijskih celic in vaskularnega gladkega mišičnega tkiva ne reagira povečano sintezo in sproščanje OPG za spremembo vsebnosti vitamina D3 ali paratiroidni hormon (PTH) v krvni plazmi. OPG preprečuje vitamina D3 zaradi zunajmaternične kalcifikacije v krvnih žilah, hkrati pa povečuje OPN vsebine osnovne zunaj kolagenska kostni matriks proteina, ki deluje kot inhibitor vaskularnega mineralizacije in sprožijo sintezo in sproščanje endotelijske ter gladke mišične celice OPG. OPN, inhibira tvorbo hidroksiapatita matrice (in vitro) in žilno kalcifikacijo (in vivo), v dovolj visokih koncentracijah se sintetizira in sprošča celic gladkega mišičja, žilne stene in mediji intimalnih makrofagov. Sinteza OPN je v polju s prednostno mineralizacije žilne stene in ureja vnetnih mi in osteogenih dejavnikov. Skupaj z AUZ integrinom sintetizirajo endotelnih celic na področju ateroskleroze, OPN določa NF-kB odvisnega učinka OPG ohraniti celovitost endotelijskih celic. Tako se lahko poveča koncentracijo v krvi plazme in žilna tkiva OPG, opazili v bolezni srca in ožilja so posledica delovanja endotelijskih celic pod vplivom vnetja, ter z vplivom mehanizma OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Aktivacija NF-kB, v makrofagih arterijske stene in OC je tudi eden od pomembnih mehanizmov, ki povezujejo osteoporoza in ateroskleroza. Povečana aktivnost NF-kB je posledica izpostavljenosti citokin, ki ga aktiviranih T celicah sprosti v intimi plovil, s čimer se poveča kinazno aktivnost serinske / treonin (Akt, protein-kinaza B), ki je pomemben faktor za delovanje, predvsem žilnih endotelijskih celic.

Ugotovljeno je bilo, da je zaradi povečanja aktivnosti protein kinaze opazimo ENOS stimulacijo in povečanje dušikovega oksida (NO), mehanizem vključen v vzdrževanje integritete endotelijskih celic. Kot OPG je RANKL Sinteza in izločanje endotelnih celic poteka pod vplivom vnetnih citokinov, vendar ne vpliva vitamina D3 ali PTH so sposobna povečati koncentracijo RANKL v stromalnih celic ali naprej.

Povečanje koncentracije RANKL v arterijskih in venskih plovila izvedemo kot posledica inhibitornih učinkov transformirajoči rastni faktor (TGF-PJ) v OPG procesu izražanja, katere vsebina je bistveno zmanjšana pod vplivom tega dejavnika je večsmerno vpliva na vsebino RANKL v kosti in krvnih žilah: kostni TGF -Pj spodbuja ekspresijo OPG ON in kot rezultat, OPG, vezavo RANKL, zmanjšuje koncentracijo in aktivnostjo osteoklastogenezni. Stene plovilo TGF-PJ poveča razmerje RANKL / OPG in posledično RANKL vsebnost v stiku s svojim receptorjem uvrstitev v membranski površini endotelijskih celic z znotrajceličnih signalnih sistemov stimulira osteogeneze vaskularne celice aktivira proces kalcifikacije, proliferacije in migracije celic, tkiva matriks. Rezultat novega koncepta, ki temelji na sodobni ideji o celični in molekularni mehanizem preoblikovanja kosti in osteoporoze-vanje in aterosklerozirovaniya proces, pojasni vodilno vlogo RANKL-RANK-OPG-sistema citokinov pri izvajanju teh bolezni, je bila sinteza nove generacije zdravila - Denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen vdelave) - specifično monoklonsko protitelo z visoko afiniteto za RANKL, blokira delovanje tega proteina. Številne laboratorijske in klinične študije so pokazale, da denosumab, kažejo visoko sposobnost za zmanjšanje aktivnost RANKL, močno zavira in slabi stopnjo resorpcije kosti. Trenutno se Denosumab uporablja kot prvi liniji, skupaj z bisfosfonati pri bolnikih s sistemsko osteoporozo za preprečevanje zlomov kosti. Hkrati S. Helas et al. Denosumab nastavljena inhibitorni učinek na sposobnost RANKL za izvajanje procesa vaskularne kalcifikacije. Tako ugotovitve odpirajo nove možnosti za upočasnitev napredovanja osteoporoze in vaskularno ateroskleroze, preprečevanje srčno-žilnih zapletov pri osteoporozi, zdravje in življenje bolnikov.

S. Sagalovsky, Richter. Patofiziološka enotnost razvoja osteoporoze in arterioskleroze plovil // International Medical Journal - št. 4 - 2012