Patogeneza kronične ledvične odpovedi

Ugotovljeno je bilo, da se pri večini bolnikov s SCF približno 25 ml/min in manj neizogibno pojavi terminalna kronična ledvična odpoved, ne glede na naravo bolezni. Obstaja prilagoditveni odziv intrarenalne hemodinamike na izgubo mase delujočih nefronov: zmanjšanje upora v aferentnih (bolj izrazito) in eferentnih arteriolah delujočih nefronov, kar vodi do povečanja hitrosti intraglomerularnega pretoka plazme, tj. do hiperperfuzije glomerulov in povečanja hidravličnega tlaka v njihovih kapilarah. To povzroči hiperfiltracijo in posledično - glomerulosklerozo. Disfunkcija tubularnega epitelija (predvsem proksimalnega) je tesno povezana z razvojem tubulointersticijske fibroze. Tubularni epitelij je sposoben sintetizirati širok spekter citokinov in rastnih faktorjev. Kot odgovor na poškodbo ali preobremenitev poveča izražanje adhezijskih molekul, sintezo endotelina in drugih citokinov, ki spodbujajo tubulointersticijsko vnetje in sklerozo. Pri sočasni arterijski hipertenziji v pogojih motene avtoregulacije intrarenalne hemodinamike sistemski arterijski tlak vpliva na glomerularne kapilare, kar poslabša hiperperfuzijo in poveča intraglomerularni hidravlični tlak. Napetost kapilarne stene vodi do motenj integritete in prepustnosti bazalne membrane ter posledično do ekstravazacije beljakovinskih molekul v mezangij. Mehansko poškodbo spremlja disfunkcija glomerularnih celic s sproščanjem citokinov in rastnih faktorjev, katerih delovanje spodbuja proliferacijo mezangija, sintezo in ekspanzijo mezangialnega matriksa ter na koncu vodi do glomeruloskleroze. Vsaka poškodba žilne stene spodbuja agregacijo trombocitov s sproščanjem tromboksana, močnega vazokonstriktorja, ki igra ključno vlogo pri razvoju arterijske hipertenzije. Povečano reaktivnost in agregacijo trombocitov spodbuja hiperlipidemija, katere kombinacijo z arterijsko hipertenzijo spremljajo še bolj izrazite spremembe v glomerulih.

Morfološki substrat kronične ledvične odpovedi je glomeruloskleroza, za katero so ne glede na primarno ledvično patologijo značilni izčrpavanje glomerulov, mezangialna skleroza in širjenje zunajceličnega matriksa, ki vključuje laminin, fibronektin, heparan sulfat proteoglikan, kolagen tipa IV in intersticijski kolagen (običajno ga v glomerulih ni). Povečanje zunajceličnega matriksa, ki nadomešča funkcionalno aktivno tkivo, je kompleksen proces, ki vključuje različne rastne faktorje, citokine in proteine toplotnega šoka.

Dejavniki napredovanja kronične ledvične odpovedi: arterijska hipertenzija, zmanjšanje mase delujočih nefronov za več kot 50 %, tvorba fibrina v glomerulih, hiperlipidemija, perzistentni nefrotski sindrom. Pri kronični ledvični odpovedi pride do kršitve osmo- in volumske regulacije, ionske sestave krvi, kislinsko-baznega ravnovesja. Hkrati je moteno izločanje končnih produktov presnove dušika, tujih snovi, presnova beljakovin, ogljikovih hidratov in lipidov ter povečano izločanje presežnih organskih in biološko aktivnih snovi.

Zmanjšanje glomerularne filtracije pri kronični ledvični odpovedi na 30-20 ml/min vodi do kršitve acidoamoniogeneze in izčrpavanja alkalne rezerve. Zaradi zmanjšanja sproščanja vodikovih ionov v obliki amonija v pogojih ohranjene sposobnosti zakisanja urina se razvije acidoza in kršitev procesov reabsorpcije bikarbonatov v tubularnem aparatu ledvic. Spremembe kislinsko-baznega ravnovesja prispevajo k razvoju osteopatije, hiperkaliemije in anoreksije. Poslabšanje delovanja ledvic spremljata hiperfosfatemija in hipokalciemija, povečanje aktivnosti alkalne fosfataze in hipersekrecija paratiroidnega hormona s strani obščitničnih žlez.

Z zmanjšanjem delovanja ledvic se zmanjša nastajanje aktivnih presnovkov vitamina D. Posledično se zmanjša absorpcija kalcija v črevesju in reabsorpcija v ledvicah, kar vodi v razvoj hipokalciemije. Ugotovljena je bila neposredna povezava med zmanjšanjem delovanja ledvic in zmanjšanjem koncentracije 1,25(OH) ₂ vitamina D3 _v krvi.

V visokih koncentracijah fosfat deluje kot uremični toksin, kar določa neugodno prognozo. Hiperfosfatemija prispeva tudi k razvoju hipokalcemije, sekundarnega hiperparatiroidizma, osteoporoze, arterijske hipertenzije in ateroskleroze. Hiperparatiroidizem v kombinaciji z oslabljeno produkcijo aktivnega presnovka vitamina D [1,25(OH) ₂ vitamin D3 _] prispeva k povečani aktivnosti osteoklastov v kosteh, kar vodi do izpiranja kalcija iz njih in razvoja ledvične osteodistrofije.

Ledvice so vir endogenega eritropoetina (približno 90 %), zato kronična ledvična odpoved vodi do patogenetično pomembnega pomanjkanja ledvičnega eritropoetina. V tem primeru sta motena tvorba eritroblastov in sinteza globina, razvije pa se anemija. Ugotovljena je bila neposredna povezava med ravnjo kreatinina in hemoglobina v krvi. Pri odraslih se anemija pojavi v poznejših fazah kronične ledvične odpovedi kot pri otrocih. Poleg tega se pri slednjih pogosto pojavi zaostanek v rasti, in prej ko se pojavi kronična ledvična odpoved, bolj je izrazita. Največja odstopanja v telesnem razvoju opazimo pri otrocih s prirojeno patologijo sečil.

Patogeneza motenj rasti ni povsem razumljena. Njeni možni vzroki pri kronični ledvični odpovedi:

• endogeni (ledvična bolezen ali sindrom);
• pomanjkanje beljakovin ali zmanjšana energijska vrednost hrane;
• neravnovesje vode in elektrolitov;
• acidoza;
• ledvična osteodistrofija;
• ledvična anemija;
• hormonske motnje.

Dokazano je, da zaostanek v rasti pri kronični ledvični odpovedi pri otrocih ni povezan z zmanjšanjem izločanja rastnega hormona ali pomanjkanjem insulinu podobnega rastnega faktorja-1. Domneva se, da je posledica povečanja vsebnosti beljakovin, ki se vežejo na slednjega, zaradi zmanjšanja glomerularne filtracije, kar posledično vodi do zmanjšanja biološke aktivnosti insulinu podobnega rastnega faktorja-1.

Zapoznela puberteta in hipogonadizem se pojavljata pri 50 % vseh otrok v pubertetni dobi s kronično ledvično odpovedjo. Uremija, ki se pojavi pred in med puberteto, povzroča izrazitejše spremembe v eksokrini funkciji testisov kot kronična ledvična odpoved, ki se razvije po dozorevanju gonad.

Nezdrava prehrana otrok hitro vodi v razvoj beljakovinsko-energijske pomanjkljivosti, ki je običajno kombinirana z znaki osteodistrofije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]