Peroralna zdravila za zniževanje sladkorja

Peroralna hipoglikemična zdravila so glede na njihovo kemično sestavo in mehanizem delovanja na telo razdeljena v dve skupini: sulfonamidi in bigvanidi.

Peroralni hipoglikemični sulfanilamidi (SP) so derivati sulfonilsečnine, ki se med seboj razlikujejo po vrsti dodatnih spojin, vnesenih v glavno strukturo. Značilnosti derivatov sulfonilsečnine, ki se uporabljajo v medicinski praksi, so podane v tabeli.

Mehanizem hipoglikemičnega delovanja sulfonamidov je povezan s spodbujanjem endogenega izločanja insulina, zaviranjem proizvodnje glukagona in zmanjšanjem vstopa glukoze iz jeter v krvni obtok, pa tudi s povečanjem občutljivosti tkiv, odvisnih od insulina, na endogeni insulin zaradi spodbujanja vezave receptorjev nanj ali povečanja njegovega postreceptorske mehanizma delovanja. Obstajajo dokazi, da je pri sočasni uporabi več sulfonamidov učinek na enega ali drugega od naštetih patogenetskih dejavnikov učinkovitejši. To pojasnjuje uporabo kombinacije različnih sulfonamidov v klinični praksi. Večina sulfonamidov se presnavlja v jetrih (razen klorpropamida) in izloča preko ledvic. Podaljšanje hipoglikemičnega učinka, ki je lastno nekaterim sulfonamidom, je posledica bodisi dodatnega hipoglikemičnega učinka njihovih presnovkov (acetoheksamid) bodisi vezave na plazemske beljakovine (klorpropamid). Pripravki, ki delujejo 6-8 ur, se v telesu hitro presnavljajo. Temeljito nova pripravka sulfanilamida sta gliklazid in glurenorm. Gliklazid ima poleg učinka zniževanja sladkorja tudi angioprotektivni učinek, ki ga določata zmanjšanje kopičenja fibrina v aorti, zmanjšanje agregacije trombocitov in eritrocitov ter presorski učinek kateholaminov na periferne žile, kar prispeva k izboljšanju mikrocirkulacije. Zdravilo se presnavlja v jetrih in izloča skozi ledvice. Glurenorm se od vseh sulfanilamidnih pripravkov razlikuje po tem, da se 95 % izloči skozi črevesje in le 5 % skozi ledvice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Značilnosti sulfanilamidnih zdravil

Ime		Vsebnost zdravila v 1 tableti, g	Največji dnevni odmerek, g	Trajanje delovanja, h	Država izvora
Mednarodno	Komercialno
Zdravila prve generacije
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6–12	Latvija, Nemčija
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6–12	Madžarska, Nemčija
Klorpropamid	Klorpropamid, apoklorpropamid	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Poljska, Kanada
Zdravila druge in tretje generacije
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburid, genglib, gilemal, glibamid, glibenklamid Teva glibenklamid	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8–12	Indija, Kanada, Madžarska, Izrael, Rusija, Estonija, Avstrija, Nemčija, Hrvaška
Glipizid	Glukoben Daonil, Maninil Evglukon Zdravila proti sladkorni bolezni Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6–8	Slovenija, Belgija, Italija, Češka, ZDA, Francija
Gliklazid	Glucotrol XL Diabeton Medoklazid Predian, Glioral Gliklazid, Diabrezid	0,005–0,01 0,08	0,32	8–12	Francija, Ciper, Jugoslavija, Belgija, ZDA
Glikvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8–12	Nemčija
Glimipirid	Amaryl	Od 0,001 do 0,006	0,008	16–24	Nemčija
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1–1,5	Danska

Novo zdravilo repaglinid (Novonorm) se odlikuje po hitri absorpciji in kratkem obdobju hipoglikemičnega delovanja (1–1,5 ure), kar omogoča njegovo uporabo pred vsakim obrokom za odpravo postalimentarne hiperglikemije. Treba je opozoriti, da imajo majhni odmerki zdravila izrazit terapevtski učinek pri začetnih blagih oblikah sladkorne bolezni. Bolniki z dolgotrajno sladkorno boleznijo zmerne stopnje potrebujejo znatno povečanje dnevnega odmerka ali kombinacijo z drugimi sulfanilamidnimi zdravili.

Sulfanilamidni pripravki, kot smo že omenili, se uporabljajo pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II, vendar le v primerih, ko dietna terapija ni dovolj učinkovita. Predpisovanje sulfanilamidnih pripravkov bolnikom te skupine običajno povzroči znižanje glikemije in povečanje tolerance za ogljikove hidrate. Zdravljenje je treba začeti z minimalnimi odmerki, ki jih je treba povečevati pod nadzorom glikemičnega profila. Če izbrani sulfanilamidni pripravek ni dovolj učinkovit, ga lahko nadomestimo z drugim ali pa predpišemo kompleks sulfanilamidnih pripravkov, ki vključuje 2 ali 3 zdravilne učinkovine. Glede na angioprotektivni učinek gliklazida (diamikron, predian, diabeton) je priporočljivo, da ga vključimo kot eno od komponent v komplet sulfanilamidnih pripravkov. Dolgotrajno delujoči sulfanilamid, zlasti klorpropamid, je treba predpisovati previdno pri nefropatiji stopnje I ter pri starejših in senilnih bolnikih zaradi nemožnosti njegovega kopičenja in posledično nastanka hipoglikemičnih stanj. Pri diabetični nefropatiji se glurenorm uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z insulinom, ne glede na njeno stopnjo.

Dolgotrajno zdravljenje s sulfanilamidnimi zdravili (več kot 5 let) povzroči zmanjšano občutljivost nanje (odpornost) pri 25–40 % bolnikov, kar je posledica zmanjšane vezave sulfanilamidnega zdravila na receptorje tkiv, občutljivih na inzulin, motenega postreceptorskega mehanizma ali zmanjšane aktivnosti B-celic trebušne slinavke. Uničevalni proces v B-celicah, ki ga spremlja zmanjšanje izločanja endogenega insulina, ima najpogosteje avtoimunski izvor in ga odkrijemo pri 10–20 % bolnikov. Študije vsebnosti C-peptida v krvi 30 odraslih bolnikov, ki so bili po več letih zdravljenja s sulfanilamidnim zdravilom premeščeni na inzulin, so pokazale znatno zmanjšanje ravni prvega pri 10 % bolnikov. V drugih primerih je njegova vsebnost ustrezala normi ali jo presegla, kar je omogočilo ponovno predpisovanje peroralnih hipoglikemičnih zdravil bolnikom. V mnogih primerih se odpornost na sulfanilamidno zdravilo odpravi po 1–2 mesecih zdravljenja z insulinom, občutljivost na sulfanilamidno zdravilo pa se popolnoma obnovi. Vendar pa v nekaterih primerih, zlasti po hepatitisu, ob ozadju hude hiperlipidemije, kljub visoki ravni C-peptida, ni mogoče nadomestiti poteka sladkorne bolezni brez uporabe insulina. Odmerek sulfanilamida ne sme presegati 3-4 tablet na dan v 2 odmerkih (za klorpropamid - ne več kot 2 tableti), saj povečanje njihovega odmerka, ne da bi se izboljšal hipoglikemični učinek, le poveča tveganje za neželene učinke zdravil. Najprej se neželeni učinek sulfanilamida izrazi v pojavu hipoglikemičnih stanj s prevelikim odmerkom zdravila ali ob ozadju nepravočasnega vnosa hrane v kombinaciji s telesno aktivnostjo ali uživanjem alkohola; s kombinirano uporabo sulfanilamida z nekaterimi zdravili, ki krepijo njihov hipoglikemični učinek (salicilna kislina, fenilbutazol, PAS, etionamid, sulfafenol). Uporaba sulfanilamidnih zdravil lahko povzroči tudi alergijske ali toksične reakcije (srbenje kože, urtikarija, Quinckejev edem, levkopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, hipokromna anemija), redkeje - dispeptične pojave (slabost, bolečine v epigastričnem predelu, bruhanje). Včasih se pojavi moteno delovanje jeter v obliki zlatenice, ki jo povzroča holestaza. Na ozadju uporabe klorpropamida je verjetno zastajanje tekočine zaradi povečanja učinka antidiuretičnega hormona. Absolutne kontraindikacije za uporabo sulfonamidnih zdravil so ketoacidoza, nosečnost, porod, dojenje, diabetična nefropatija (razen glurenorma), krvne bolezni, ki jih spremlja levkopenija in trombocitopenija, abdominalna kirurgija, akutna bolezen jeter.

Veliki odmerki sulfonamidnih zdravil in njihova ponavljajoča se uporaba čez dan prispevajo k sekundarni odpornosti nanje.

Odprava postalementarne hiperglikemije. Kljub razpoložljivosti velikega nabora sulfanilamidnih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju sladkorne bolezni, večina bolnikov doživi postalementarno hiperglikemijo, ki se pojavi 1-2 uri po jedi, kar preprečuje dobro kompenzacijo sladkorne bolezni.

Za odpravo postalimentarne hiperglikemije se uporablja več metod:

1. jemanje zdravila Novonorm;
2. jemanje drugih sulfonamidnih zdravil 1 uro pred obroki, da se ustvari dovolj visoka koncentracija zdravila, ki časovno sovpada s povišanjem krvnega sladkorja;
3. jemanje akarboze (Glucobay) ali guarema pred obroki, ki blokirata absorpcijo glukoze v črevesju;
4. uporaba živil, bogatih z vlakninami (vključno z otrobi).

Bigvanidi so derivati gvanidina:

1. dimetilbigvanidi (glukofag, metformin, gliformin, diformin);
2. butilbigvanidi (adebit, silubin, buformin).

Trajanje delovanja teh snovi je 6-8 ur, pri zaostalih oblikah pa 10-12 ur. Značilnosti različnih bigvanidnih pripravkov so predstavljene v tabeli.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Značilnosti bigvanidov

Ime		Vsebnost zdravila v 1 tableti, mg	Največji dnevni odmerek, mg	Trajanje delovanja, h	Država izvora
Mednarodno	Komercialno
Metformin Buformin	Gliformin Glikon, metformin Glukofag, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin retard	250 500 500–850 50 100	3000 300	6–8 10–12 6–8 10–12	Rusija Francija, Nemčija, Kanada, Poljska, ZDA Madžarska Nemčija

Njihov hipoglikemični učinek je posledica povečane izrabe glukoze v mišičnem tkivu s povečanjem anaerobne glikolize v prisotnosti endogenega ali eksogenega insulina. Za razliko od sulfonamidov bigvanidi ne spodbujajo izločanja insulina, ampak imajo sposobnost zaviranja njegovega učinka na receptorski in postreceptorski ravni. Poleg tega je njihov mehanizem delovanja povezan z zaviranjem glukoneogeneze in sproščanja glukoze iz jeter ter deloma z zmanjšanjem absorpcije glukoze v črevesju. Povečana anaerobna glikoliza povzroča prekomerno kopičenje mlečne kisline, ki je končni produkt glikolize, v krvi in tkivih. Zmanjšanje aktivnosti piruvat dehidrogenaze zmanjša hitrost pretvorbe mlečne kisline v piruvično kislino in presnovo slednje v Krebsovem ciklu. To vodi do kopičenja mlečne kisline in premika pH na kislo stran, kar posledično povzroči ali poslabša hipoksijo tkiva. Zdravila iz skupine butil bigvanidov imajo manjšo sposobnost povzročanja laktacidoze. Metformin in njegovi analogi praktično ne povzročajo kopičenja mlečne kisline. Bigvanidi imajo poleg hipoglikemičnega učinka tudi anorektičen (spodbujajo izgubo teže do 4 kg na leto), hipolipidemični in fibrinolitični učinek. Zdravljenje se začne z majhnimi odmerki, ki se po potrebi povečajo glede na glikemične in glukozurijske kazalnike. Bigvanide pogosto kombiniramo z različnimi sulfonamidnimi zdravili, če slednja ne zadostujejo. Indikacija za uporabo bigvanidov je sladkorna bolezen tipa II v kombinaciji z debelostjo. Glede na možnost laktacidoze jih je treba uporabljati previdno pri bolnikih s sočasnimi spremembami v jetrih, miokardu, pljučih in drugih organih, saj so te bolezni povezane s povečanjem koncentracije mlečne kisline v krvi tudi brez uporabe bigvanidov. V vseh primerih je priporočljivo, da se pred predpisovanjem bigvanidov bolnikom s sladkorno boleznijo ob prisotnosti patologije notranjih organov uporabi razmerje laktat/piruvat in zdravljenje začne le, če norme tega kazalnika niso presežene (12:1). Klinične študije metformina in njegovega domačega analoga, gliformina, ki so bile izvedene na Oddelku za endokrinologijo Ruske medicinske akademije za podiplomsko izobraževanje (RMAPO), so pokazale, da se pri bolnikih s sladkorno boleznijo ne kopiči mlečna kislina v krvi in ne poveča razmerje laktat/piruvat. Pri uporabi zdravil skupine adebit, pa tudi pri zdravljenju samo s sulfonamidi (pri bolnikih s sočasnimi boleznimi notranjih organov), so nekateri pokazali nagnjenost k povečanju razmerja laktat/piruvat, kar so odpravili z dodajanjem dipromonija, presnovnega zdravila, ki spodbuja aktivacijo piruvat dehidrogenaze, v odmerkih 0,08–0,12 g/dan. Absolutne kontraindikacije za uporabo bigvanidov vključujejo ketoacidozo, nosečnost, dojenje, akutne vnetne bolezni, kirurške posege, nefropatijo stopnje II–III,kronične bolezni, ki jih spremlja tkivna hipoksija. Stranski učinek bigvanidov se kaže v laktacidozi, alergijskih kožnih reakcijah, dispeptičnih pojavih (slabost, nelagodje v trebuhu in obilna driska), poslabšanju diabetične polinevropatije (zaradi zmanjšane absorpcije vitamina B12 v tankem črevesu). Hipoglikemične reakcije se pojavljajo redko.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]