Pomanjkanje piruvat kinaze: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Pomanjkanje aktivnosti piruvat kinaze je drugi najpogostejši vzrok dedne hemolitične anemije, takoj za pomanjkanjem G6PD. Deduje se avtosomno recesivno, kaže se kot kronična hemolitična (nesferocitna) anemija, pojavlja se s pogostostjo 1:20.000 v populaciji in jo opazimo pri vseh etničnih skupinah.

Patogeneza pomanjkanja piruvat kinaze

Zaradi pomanjkanja piruvat kinaze v eritrocitu pride do blokade glikolize, kar vodi do nezadostne tvorbe adenozin trifosfata (ATP). Zaradi zmanjšanja ravni ATP v zrelem eritrocitu je moten transport kationov - izguba kalijevih ionov in odsotnost povečanja koncentracije natrijevih ionov v eritrocitu, zaradi česar se zmanjša koncentracija monovalentnih ionov in pride do dehidracije celice.

Piruvat kinaza je eden glavnih encimov glikolitične poti. Piruvat kinaza katalizira pretvorbo fosfoenolpiruvata v piruvat in tako sodeluje v glikolitični reakciji tvorbe ATP (adenozin trifosfata). Encim alosterično aktivira fruktoza-1,6-difosfat (F-1,6-DP) in ga zavira nastali ATP. Pri pomanjkanju piruvat kinaze se v eritrocitih kopičijo 2,3-difosfoglicerat in drugi produkti glikolize. Koncentracija ATP, piruvata in laktata v eritrocitih se zmanjša. Paradoksalno je, da se zmanjša tudi koncentracija adenozin monofosfata (AMP) in ADP v eritrocitih, predvsem zaradi odvisnosti ATP od fosforibozil pirofosfat sintetaze in drugih encimov, ki sodelujejo pri sintezi adeninskih nukleotidov. Pomanjkanje ATP vpliva tudi na sintezo nikotinamid adenin dinukleotida (NAD). Ker je hitrost glikolize omejena z razpoložljivostjo (količino) NAD, nezadostna sinteza NAD prispeva k nadaljnjemu zmanjšanju nastajanja ATP in izzove hemolizo rdečih krvničk. Bolezen se deduje avtosomno recesivno.

Diagnoza pomanjkanja piruvat kinaze

Na podlagi določitve aktivnosti piruvat kinaze v eritrocitih se aktivnost praviloma zmanjša na 5-20 % norme. Za potrditev dedne narave bolezni je potreben pregled staršev in sorodnikov bolnikov.

Hematološki parametri

Splošna krvna preiskava razkriva znake hemolitične nesferocitne anemije:

• koncentracija hemoglobina - 60-120 g/l;
• hematokrit - 17-37%;
• normokromija;
• normocitoza (pri otrocih, mlajših od enega leta, in z visoko retikulocitozo je možna makrocitoza);
• retikulociti 2,5-15%, po splenektomiji - do 70%;
• morfološke značilnosti:
  • polikromazija eritrocitov;
  • anizocitoza;
  • poikilocitoza;
  • Prisotnost normoblastov je možna.

Osmotska odpornost eritrocitov se pred inkubacijo ne spremeni, po inkubaciji se zmanjša in se popravi z dodatkom ATP.

Avtohemoliza je znatno povečana in se popravi z dodatkom ATP, ne pa glukoze.

Aktivnost eritrocitne piruvat kinaze se zmanjša na 5-20 % normalne vrednosti, vsebnost 2,3-difosfoglicerata in drugih vmesnih metabolitov glikolize se poveča za 2-3-krat; zaradi povečanja vsebnosti 2,3-difosfoglicerata se krivulja disociacije kisika premakne v desno (afiniteta hemoglobina za kisik se zmanjša).

Presejalni test temelji na fluorescenci NADH pod ultravijolično svetlobo: testirani krvi dodamo fosfoenolpiruvat, NADH in laktat dehidrogenazo, nanesemo na filtrirni papir in pregledamo pod ultravijolično svetlobo. V primeru pomanjkanja piruvat kinaze se piruvat ne tvori in NADH se ne uporablja, zaradi česar fluorescenca traja 45–60 minut. Običajno fluorescenca izgine po 15 minutah.

Simptomi pomanjkanja piruvat kinaze

Bolezen se lahko odkrije v kateri koli starosti, najpogosteje pa se kaže v prvih letih otrokovega življenja. Resnost stanja se razlikuje, lahko se pojavi huda anemija, ki je ne povzroča jemanje zdravil. Zlatenica se običajno razvije od rojstva. Hemoliza je lokalizirana znotrajcelično, pojavlja se enakomerno v različnih organih, ki vsebujejo retikuloendotelijske celice. Bolniki imajo bledo kožo, zlatenico, splenomegalijo. Splenomegalija je skoraj vedno prisotna. S starostjo se razvijejo holelitiaza, sekundarna preobremenitev z železom in spremembe v skeletnih kosteh (zaradi pogostih transfuzij rdečih krvničk). Aplastične krize izzove okužba s parvovirusom B19.

Zdravljenje pomanjkanja piruvat kinaze

Folna kislina 0,001 g/dan dnevno.

Nadomestno zdravljenje z eritrociti za vzdrževanje ravni hemoglobina nad 70 g/l.

Splenektomija se uporablja le, kadar se potreba po transfuzijah eritrocitov poveča nad 200–220 ml/kg na leto (s Ht eritrocitov 75 %), splenomegalijo, ki jo spremljajo bolečine v levem hipohondriju in/ali grožnja rupture vranice, ter v primerih hipersplenizma. Pred kirurškim zdravljenjem mora biti bolnik cepljen proti meningokokni, pnevmokokni in okužbi s Haemophilus influenzae tipa B.

Uporaba salicilatov je nezaželena, saj v pogojih pomanjkanja piruvat kinaze salicilati povzročajo motnje oksidativne fosforilacije v mitohondrijih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]