Ponovitev akutne limfoblastne levkemije

Zmagovalna točka pri zdravljenju akutno limfoblastno levkemijo pri otrocih se lahko izvede šele po znatnem izboljšanju rezultatov zdravljenja recidivov. V primerjavi z rezultati zdravljenja primarnih bolnikov, stopnja preživetja otrok s ponovitvijo akutno limfocitno levkemijo ostaja nizka 5-letno preživetje teh bolnikov je manj kot 35-40%. Možnosti za izterjavo neposredno odvisna od razvoja novih pristopov k kemoterapiji, možnosti za presaditev kostnega mozga, in drugi. Tam so izolirani in v kombinaciji, kostni mozeg in ekstramedularna (poškodbe centralnega živčnega sistema, testisov, z infiltracijo drugih organov), zelo zgodaj (v 6 mesecih po ustanovitvi diagnoza), zgodaj (v 18 mesecih po diagnozi) in pozno (po 18 mesecih po diagnozi) recidivov. V nasprotju s primarno zdravljenje akutno limfoblastno levkemijo, svet izkušnja kemoterapije ponovitve bolezni je zelo omejen. V nekaj publikacijah so bile analizirane skupine največ 50-100 bolnikov. Edina izjema - vrsta študij nemške skupine BFM, ki se je začela leta 1983. Do marca 1997, v okviru teh študij smo analizirali rezultate zdravljenja več kot tisoč bolnikov s prve ponovitve akutno limfoblastno levkemijo. Bolniki so bili dodeljeni tveganim skupinam le v odvisnosti od lokalizacije relapsa. Kemoterapija program za zdravljenje ponovitve so razvili ob upoštevanju pridobljeno znanje pri zdravljenju bolnikov s primarno akutno limfocitno levkemijo, kot niz protokolov ALL-BFM in drugih mednarodnih protokolov, kot tudi ob upoštevanju svetovne izkušnje intenzivno kemoterapijo v onkologiji. Zdravljenje temelji na uporabi dveh različnih kombinacij visokih citostatikov - terapevtska elementi (blokov) prepletenih s seboj v razmiku 2-3 tednov od začetka enega pred začetkom drugega. Vsaka kemoterapija vsebujejo visoke odmerke metotreksata (HD MTX) v kombinaciji z drugimi kemoterapijo 4-5 (tako imenovanih terapevtskih elementov R1 in R2). Študija ALL-REZ-BFM-90 doda nov terapevtski element r, (velikih odmerkov citarabina). Rezultati teh študij so objavljeni. Spodaj so njihove glavne določbe.

• Najbolj pomembni dejavniki, ki določajo napoved prve ponovitve akutno limfoblastno levkemijo - časovni točki ponovitve glede na prvi diagnozi in ob koncu vzdrževalnega zdravljenja (zelo zgodnji, zgodnje in pozne recidivov), lokalizacije (izoliramo kostnem mozgu, ekstramedularno in kombinirana) in immunophenotype z levkemična celice.
• Odvisno od časa pojava je 10-letna stopnja preživetja 38% za poznejši relaps. Na začetku - 17%, zelo zgodaj - 10%.
• Glede na lokacijo preživetja 10-letnega pod ekstramedularno ponovitve - 44%, v kombinirano - 34%. Z izoliranim kostnim mozgom - 15%.
• Z ponovitvijo akutne limfocitne levkemije T-celice je dolgoročno preživetje 9%, pri ponovitvi akutne limfocitne levkemije pa s katerimkoli drugim imunofenotipom - 26%.
• Razlike v rezultatih zdravljenja pri uporabi različnih načinov uporabe metotreksata visokih odmerkov (1 g / m ² za 36 ur in 5 g / m ² za 24 ur) je bilo ugotovljeno.
• Uvedba terapevtskega elementa R (visoki odmerki citarabina) v študiji ALL-REZ-BFM-90 ni izboljšala rezultatov zdravljenja.
• Preventivno kranialno obsevanje z izoliranimi relapsi poznega kostnega mozga bistveno poveča preživetje za 20-25%.

Študija ALL-REZ-BFM-90 prvič prikazan pomembno vplivajo na intenzivnost kemoterapije, in sicer trajanje odmorov med bloki (med začetkom enega in začetku sledi terapevtski element, v skladu s protokolom ne sme trajati več kot 21 dni). Stopnja preživetja pri 66 bolnikih z premoru med prvo in drugo blok vsaj 21 dni je 40%, in pri 65 bolnikih z premoru več kot 25 dni - 20%. Tako je intenzivnost kemoterapije določi ne le spremembo odmerkov, ampak tudi gostoto terapevtskih elementov.

Multivariatna analiza rezultatov zdravljenja za bolnike, starejše od 1000 protokol ALL-REZ-BFM-83, in ALL-REZ-BFM-90 je pokazala, da je razslojevanje v nevarnosti in je zato treba pregledati možnosti zdravljenja. Majhno skupino bolnikov z dobro prognozo je mogoče identificirati (skupina S, v novi študiji ALL-REZ-BFM-95). To so bolniki z poznim izoliranim ekstramedularnim relapsom, ki vsebujejo največ 5-6% vseh bolnikov (60 od 1188) s prvim relapsom ALL. Preživetje v tej skupini je 77%. Približno 15% (175 od 1188) so bolniki neugodne prognoze z zgodnjim izoliranim relapsom kostnega mozga (skupina S ₃ ). Iz njih je potrebno razlikovati med skupino bolnikov s slabo prognozo zlasti: zgodnji medularnega (izoliramo in kombinirana) recidivov in ponovnem pojavu kostnega mozga T-celic levkemije (25% vseh bolnikov - 301 od 1188). To je skupina S ₄. Preživetje v skupinah S ₃ in S ₄ je samo 1-4%. Čeprav so rezultati zdravljenja enako slabi v obeh skupinah, obstajajo pomembne razlike v stopnji doseganja remisije in ravni terapevtsko povzročene smrtnosti v obdobju indukcije. Če se v skupini S ₃ odziva doseže 80% bolnikov, potem v skupini S ₄ - le 50%. Poleg visoke frekvence ognjevzdržnih primerov in recidivov, zelo veliko bolnikov v skupini S ₄, v nasprotju s skupino S ₃, umre zaradi strupenih učinkov terapevtskih zdravil. Hkrati v skupini S je nizko preživetje povezano z visoko stopnjo ponavljajočih se relapsov in kratkim trajanjem druge remisije, ki redko presega 8 mesecev. Najštevilnejšo skupino predstavljajo bolniki z vmesno prognozo (skupina S ₂ ). To so bolniki z napredno medularni izoliramo in kombiniramo z recidivov ekstramedularna zgodnje recidivov in ponovitev ekstramedularna T-celic levkemije (652 od 1188, ali 55% vseh bolnikov). Preživetje v tej skupini je v povprečju 36% (od 30 do 50%).

Ta stratifikacija v skupine tveganja temelji na protokolu ALL-REZ-BFM-95. Glavna terapevtska ideja te študije za bolnike iz skupin S ₃ in S ₄ je intenzivnejši čas kemoterapije v indukcijskem obdobju in zmanjšanje toksičnosti zaradi zmanjšanja skupnih odmerkov citotoksičnih zdravil. V ta namen se zamenjava prvih dveh elementov zdravljenje z R ₁ in R. ₂ na manj intenzivne bloki F1 in F2 "terapevtska sestavina R3je izključena. Zdravljenje bolnikov s posebno neugodno prognozo (skupina S ₄ ) je bilo tudi podvrženo spremembi. Njeno bistvo je poskus premagovanja odpornosti zdravil tumorskih celic s pomočjo novih testnih kombinacij citostatikov. Vključno z idarubicinom in tiotepuom. Visoka intenzivna kemoterapija pri teh bolnikih je popolnoma izključena. Odločitev o tem, ali naj nadaljuje s kemoterapijo po vsakem terapevtskem elementu, je v posameznem primeru posamično sprejeta.

Razvijajo se novi pristopi k zdravljenju relapsov akutne limfoblastne levkemije (presaditev kostnega mozga, imunoterapija itd.). Študije skupine BFM so pokazale, da je optimalna metoda zdravljenja otrok s poznim relapse polikemoterapija. Presaditev kostnega mozga je najbolje narediti z zgodaj (zelo zgodaj) ali spet je bolezen ponovila, če občutljivost tumorjev na zdravljenje, saj imajo dobre rezultate zdravljenja poznih recidivov uporabljajo kemoterapijo prednost pred klimatske presaditev načini toksičnosti kosgnogo možganov.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],