Recidiv akutne limfoblastne levkemije

Zmagoslavno piko na i pri zdravljenju akutne limfoblastne levkemije pri otrocih lahko postavimo šele po znatnem izboljšanju rezultatov zdravljenja recidivov. V primerjavi z rezultati zdravljenja primarnih bolnikov ostaja stopnja preživetja otrok z recidivi akutne limfoblastne levkemije nizka, 5-letno preživetje teh bolnikov ne presega 35–40 %. Možnosti za ozdravitev so neposredno odvisne od razvoja novih pristopov v polikemoterapiji, možnosti presaditve kostnega mozga itd. Obstajajo izolirani in kombinirani, kostno-mozgani in ekstramedularni (z okvaro osrednjega živčevja, mod, z infiltracijo drugih organov), zelo zgodnji (v 6 mesecih od diagnoze), zgodnji (do 18 mesecev po diagnozi) in pozni (18 mesecev po diagnozi) recidivi. Za razliko od zdravljenja primarne akutne limfoblastne levkemije so svetovne izkušnje s kemoterapevtskim zdravljenjem recidivov izjemno omejene. Malo publikacij je analiziralo skupine, ki niso presegle 50–100 bolnikov. Edina izjema je serija študij nemške skupine BFM, ki se je začela leta 1983. Do marca 1997 so te študije analizirale rezultate zdravljenja več kot tisoč bolnikov s prvim recidivom akutne limfoblastne levkemije. Bolniki so bili razdeljeni v rizične skupine le glede na lokalizacijo recidiva. Programi kemoterapije za zdravljenje recidivov so bili razviti ob upoštevanju znanja, pridobljenega med zdravljenjem primarnih bolnikov z akutno limfocitno levkemijo, tako v skladu s protokoli serije ALL-BFM kot z drugimi mednarodnimi protokoli, pa tudi ob upoštevanju svetovnih izkušenj z intenzivno kemoterapijo v onkologiji. Zdravljenje je temeljilo na uporabi dveh različnih kombinacij citostatikov z visokimi odmerki - terapevtskih elementov (blokov), ki so se izmenjevali v intervalu 2-3 tednov od začetka enega do začetka drugega. Vsak kemoterapevtski blok je vključeval visok odmerek metotreksata (HD MTX) v kombinaciji s 4-5 drugimi kemoterapevtskimi zdravili (imenovanimi terapevtski elementi R1 in R2). V študiji ALL-REZ-BFM-90 je bil dodan nov terapevtski element R (visok odmerek citarabina). Rezultati teh študij so bili objavljeni. V nadaljevanju so navedene njihove glavne ugotovitve.

• Najpomembnejši dejavniki, ki določajo prognozo pri prvem ponovnem pojavu akutne limfoblastne levkemije, so časovna točka ponovnega pojava v odnosu do začetne diagnoze in konca vzdrževalnega zdravljenja (zelo zgodnji, zgodnji in pozni ponovni pojav), lokalizacija (izoliran kostni mozeg, ekstramedularna in kombinirana) in imunofenotip levkemičnih celic.
• Glede na trenutek pojava je 10-letna stopnja preživetja 38 % pri poznem recidivu, 17 % pri zgodnjem recidivu in 10 % pri zelo zgodnjem recidivu.
• Glede na lokalizacijo je 10-letna stopnja preživetja 44 % pri ekstramedularnem recidivu, 34 % pri kombiniranem recidivu in 15 % pri izoliranem recidivu kostnega mozga.
• Pri ponovitvi akutne limfocitne levkemije T-celic je dolgoročno preživetje 9 %, pri ponovitvi akutne limfocitne levkemije s katerim koli drugim imunofenotipom pa 26 %.
• ^{Pri uporabi različnih režimov zdravljenja z visokimi odmerki metotreksata (1 g/ m2} 36 ur in 5 g/m2 ²⁴ ur) niso ugotovili razlik v izidih zdravljenja.
• Uvedba terapevtskega elementa R (visok odmerek citarabina) v študiji ALL-REZ-BFM-90 ni izboljšala izidov zdravljenja.
• Profilaktično obsevanje glave pri izoliranih poznih recidivih kostnega mozga znatno poveča preživetje za 20–25 %.

Študija ALL-REZ-BFM-90 je prvič zanesljivo dokazala vpliv intenzivnosti kemoterapije, in sicer trajanje premorov med bloki (med začetkom enega in začetkom naslednjega terapevtskega elementa naj bi po protokolu minilo največ 21 dni). Pri 66 bolnikih s premorom med prvim in drugim blokom, krajšim od 21 dni, je bila stopnja preživetja 40 %, pri 65 bolnikih s premorom, daljšim od 25 dni, pa 20 %. Tako intenzivnost kemoterapije ni odvisna le od spremembe odmerka, temveč tudi od gostote terapevtskih elementov.

Multivariatna analiza izidov zdravljenja pri več kot 1000 bolnikih, zdravljenih v okviru protokolov ALL-REZ-BFM-83 in ALL-REZ-BFM-90, je pokazala, da je treba revidirati stratifikacijo rizičnih skupin in s tem tudi možnosti zdravljenja. Ugotoviti je mogoče majhno skupino bolnikov z dobro prognozo (skupina S v novi študiji ALL-REZ-BFM-95). To so bolniki s poznimi izoliranimi ekstramedularnimi recidivi, ki predstavljajo največ 5–6 % vseh bolnikov (60 od 1188) s prvim recidivom ALL. Preživetje v tej skupini je 77 %. Približno 15 % (175 od 1188) je bolnikov v skupini z neugodno prognozo z zgodnjimi izoliranimi recidivi kostnega mozga (skupina S3 ₎. Od njih je treba ločiti skupino bolnikov s še posebej neugodno prognozo: z zelo zgodnjimi recidivi kostnega mozga (izoliranimi in kombiniranimi) in recidivi kostnega mozga levkemije T-celic (25 % vseh bolnikov – 301 od 1188). To je skupina S _4. Preživetje v skupinah S ₃ in S ₄ je le 1–4 %. Čeprav so rezultati zdravljenja v obeh skupinah enako slabi, obstajajo med njimi pomembne razlike v stopnji doseganja remisije in stopnji umrljivosti zaradi zdravljenja v indukcijskem obdobju. Če je v skupini S ₃ remisija dosežena pri 80 % bolnikov, potem je v skupini S ₄ le pri 50 %. Poleg visoke pogostosti refraktornih primerov in recidivov veliko bolnikov v skupini S ₄, za razliko od skupine S ₃, umre zaradi toksičnih učinkov terapevtskih zdravil. Hkrati je v skupini S nizko preživetje povezano z visoko stopnjo ponavljajočih se recidivov in kratkim trajanjem druge remisije, ki le redko presega 8 mesecev. Najštevilčnejšo skupino predstavljajo bolniki s srednjo prognozo (skupina S ₂ ). To so bolniki s poznimi izoliranimi in kombiniranimi recidivi kostnega mozga, z zgodnjimi ekstramedularnimi recidivi in z ekstramedularnimi recidivi T-celične levkemije (652 od 1188 oziroma 55 % vseh bolnikov). Preživetje v tej skupini je v povprečju 36 % (od 30 do 50 %).

Ta stratifikacija v rizične skupine je osnova protokola ALL-REZ-BFM-95. Glavna terapevtska ideja te študije za bolnike v skupinah S ₃ in S ₄ je intenzivnejši čas kemoterapije med indukcijskim obdobjem in zmanjšanje toksičnosti z zmanjšanjem skupnih odmerkov citostatikov. V ta namen sta bila prva dva terapevtska elementa R ₁ in R ₂ nadomeščena z manj intenzivnima blokoma F1 in F2, terapevtski element R3 izključeno. Spremenjeno je bilo tudi zdravljenje bolnikov s posebno neugodno prognozo (skupina S ₄ ). Njegovo bistvo je poskus premagovanja odpornosti tumorskih celic na zdravila z uporabo novih testnih kombinacij citostatikov, vključno z idarubicinom in tiotepo. Visokoodmerna intenzivna kemoterapija je pri teh bolnikih popolnoma izključena. Odločitev o smiselnosti nadaljevanja kemoterapije po vsakem terapevtskem elementu se sprejme individualno v vsakem konkretnem primeru.

Razvijajo se novi pristopi k zdravljenju recidivov akutne limfoblastne levkemije (presaditev kostnega mozga, imunoterapija itd.). Raziskave skupine BFM so pokazale, da je optimalna metoda zdravljenja otrok s poznim recidivom polikemoterapija. Presaditev kostnega mozga je najbolje izvesti v primeru zgodnjega (zelo zgodnjega) ali ponavljajočega se recidiva, pod pogojem, da je tumor občutljiv na terapijo, saj imajo dobri rezultati pri zdravljenju poznih recidivov s polikemoterapijo prednost pred toksičnostjo pripravljalnih režimov pri presaditvi kostnega mozga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]