Prezgodnja puberteta

Prezgodnja puberteta (PP) je razvojna motnja pri deklicah, ki se kaže v enem ali vseh znakih spolne zrelosti v starosti, ki je 2,5 ali več standardnih odstopanj (2,5 SD ali σ) pod povprečno starostjo njihovega nastopa v populaciji zdravih otrok. Trenutno se v večini držav sveta puberteta šteje za prezgodnjo, če je kateri koli od njenih znakov prisoten pri belih deklicah, mlajših od 7 let, in pri temnopoltih deklicah, mlajših od 6 let.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Prezgodnja puberteta se pojavi pri 0,5 % deklet v populaciji. Med vsemi ginekološkimi patologijami v otroštvu predstavlja prezgodnja puberteta 2,5–3,0 %. Pri 90 % deklet je popolna oblika prezgodnje pubertete posledica patologije centralnega živčnega sistema (CŽS), vključno z ozadjem prostorskih lezij možganov (45 %). McCune-Albright-Braitsev sindrom se odkrije pri 5 %, estrogen-producirajoči tumorji jajčnikov pa pri 2,6 % deklet s prezgodnjo puberteto. Prezgodnja telarha se pojavi pri 1 % deklet, mlajših od 3 let, in je 2–3-krat večja od pogostosti pravih oblik prezgodnje pubertete. Pogostost prirojene hiperplazije nadledvične skorje s pomanjkanjem 21-hidroksilaze je 0,3 % v populaciji otrok, mlajših od 8 let.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vzroki prezgodnja puberteta

Prezgodnja puberteta, odvisna od GT, je lahko posledica družinske nagnjenosti (idiopatska varianta), tumorjev ali drugih patoloških procesov v hipotalamično-hipofizni regiji (možganska varianta). Redki vzrok za prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, je dedni Russell-Silverjev sindrom, ki ga spremlja zmerno prekomerna proizvodnja gonadotropinov že od zgodnjega otroštva.

Prezgodnjo pubarho lahko povzroči prekomerno izločanje nadledvičnih androgenov pri neklasični prirojeni disfunkciji nadledvične skorje, androgenoproducirajočih tumorjih jajčnikov (arenoblastom, lipidnocelični tumor, gonadoblastom, disgerminom, teratom, horiokarcinom) ali nadledvičnih žlez (adenom, androblastom). Androgenoproducirajoči tumorji nadledvičnih žlez in jajčnikov redko prizadenejo deklice.

Prezgodnja telarha in menarha (izjemno redko) se lahko pojavita na ozadju persistentnih folikularnih cist, granulozoceličnih tumorjev jajčnikov, prirojenega in/ali nezdravljenega hipotiroidizma (Van Wyck-Grombachov sindrom), tumorjev, ki proizvajajo estrogene, humani horionski gonadotropin in gonadotropine, pa tudi pri eksogenem dajanju estrogenov in estrogenu podobnih spojin v obliki zdravil ali s hrano. GT-neodvisna izoseksualna prezgodnja puberteta se pojavi pri McCune-Albright-Braitzevem sindromu, ko se prezgodnja telarha in menarha razvijeta kot posledica prirojene mutacije gena receptorskega proteina (proteina GSα), ki povzroči nenadzorovano aktivacijo sinteze estrogena.

Pri deklicah z delno prezgodnjo puberteto je možna spontana regresija sekundarnih spolnih značilnosti, nadaljnji razvoj otroka pa poteka v skladu s starostnimi normami. Po drugi strani pa lahko ozadje, ki je povzročilo pojav sekundarne spolne značilnosti, po načelu povratne informacije aktivira hipotalamične strukture in vodi do popolne prezgodnje pubertete.

Obrazci

Uradno sprejete klasifikacije prezgodnje pubertete ni. Trenutno se razlikuje med od gonadotropinov odvisno (centralno ali pravo) in od gonadotropinov neodvisno (periferno ali lažno) prezgodnjo puberteto. Po ICD-10 se od gonadotropinov odvisna (od gonadotropinov odvisna) prezgodnja puberteta označuje kot prezgodnja puberteta centralnega izvora. Od gonadotropinov odvisna prezgodnja puberteta je vedno popolna, saj se kaže z vsemi znaki pubertete in pospešenim zapiranjem rastnih con pri deklicah, mlajših od 8 let, ob hkratnem ohranjanju fiziološke hitrosti zorenja drugih organov in sistemov.

Bolniki s prezgodnjo puberteto, neodvisno od GT, imajo izoseksualne ali heteroseksualne manifestacije, odvisno od vzroka bolezni. Za delno prezgodnjo puberteto, neodvisno od GT, je značilen prezgodnji razvoj enega od znakov pubertete - mlečnih žlez (prezgodnja telarcha), sramnih dlak (prezgodnja pubarcha), menstruacije (prezgodnja menarha), redkeje - dveh znakov (telarcha in menarha).

Prezgodnja telarcha je enostransko ali dvostransko povečanje mlečnih žlez na Ma2 po Tannerju, pogosteje leve mlečne žleze. V tem primeru praviloma ni pigmentacije areole bradavic, ne pojavlja se rast dlak na genitalijah in ne pojavijo se znaki estrogenizacije zunanjih in notranjih spolovil.

Prezgodnja rast sramnih dlak pri deklicah, starih 6–8 let, ki ni povezana z razvojem drugih znakov pubertete. Če se pri deklicah z virilizacijo zunanjih spolovil pojavi prezgodnja rast sramnih dlak, jo uvrstimo med heteroseksualno prezgodnjo puberteto, neodvisno od gonadotropin sproščujočega hormona (neodvisno od GnRH).

Prezgodnja menarha je prisotnost cikličnih krvavitev iz maternice pri deklicah, mlajših od 10 let, brez drugih sekundarnih spolnih značilnosti.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika prezgodnja puberteta

Glavni cilj diagnosticiranja prezgodnje pubertete je:

• določitev oblike bolezni (popolna, delna);
• identifikacija narave aktivacije prezgodnje pubertete (od GT odvisna in od GT neodvisna);
• določitev vira prekomernega izločanja gonadotropnih in steroidnih hormonov.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamneza in fizični pregled

Obvezne metode za vsa dekleta s kakršnimi koli znaki prezgodnje pubertete:

• zbiranje anamneze;
• fizični pregled in primerjava stopnje telesne in spolne zrelosti po Tannerju s starostnimi standardi;
• merjenje krvnega tlaka pri dekletih s heteroseksualno prezgodnjo puberteto;
• pojasnitev psiholoških značilnosti pacienta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratorijske metode

Določanje ravni FSH, LH, prolaktina, TSH, estradiola, testosterona, 17-hidroksiprogesterona (17-OP), dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS), kortizola, prostega T4 in prostega T3. Enkratna določitev ravni LH in FSH daje malo informacij pri diagnozi prezgodnje pubertete.

Izvajanje testov, ki spodbujajo in zavirajo proizvodnjo steroidnih hormonov

Test s sintetičnim analogom GnRH se izvaja v jutranjih urah po polnem nočnem spancu. Ker je izločanje gonadotropina pulzno, je treba začetne vrednosti LH in FSH določiti dvakrat - 15 minut pred in tik pred dajanjem gonadotropin sproščujočega hormona. Bazalna koncentracija se izračuna kot aritmetična sredina dveh meritev. Zdravilo, ki vsebuje analog GnRH za vsakodnevno uporabo (triptorelin), se da hitro enkrat intravensko v odmerku 25-50 mcg/m2 ⁽ običajno 100 mcg), čemur sledi odvzem venske krvi na začetku, 15, 30, 45, 60 in 90 minutah. Začetna raven se primerja s katerimi koli 3 najvišjimi stimuliranimi vrednostmi. Največje zvišanje ravni LH se običajno določi 30 minut po dajanju zdravila, FSH pa 60-90 minut. Povečanje ravni LH in FSH za več kot 10-krat od začetne ravni ali do vrednosti, značilnih za pubertetsko obdobje, tj. nad 5–10 ie/l, kaže na razvoj popolne GT-odvisne prezgodnje pubertete. Povečanje ravni FSH ob ohranjanju minimalnih koncentracij LH kot odziv na test s triptorelinom pri bolnikih s prezgodnjo tolarho kaže na majhno verjetnost razvoja GT-odvisne prezgodnje pubertete. Pri otrocih z drugimi delnimi oblikami prezgodnje pubertete je raven LH in FSH po testu enaka kot pri otrocih, mlajših od 8 let.

Pri deklicah s prezgodnjim pubertetnim obdobjem je treba opraviti manjši glukokortikoidni test, če se v venski krvi odkrijejo povišane ravni 17-OP in/ali DHEAS ter testosterona. Zdravila, ki vsebujejo glukokortikoidne hormone (deksametazon, prednizolon), je treba jemati peroralno 2 dni. Dnevni odmerek deksametazona naj bo 40 mcg/kg, prednizolona pa pri deklicah, mlajših od 5 let, 10 mg/kg, pri deklicah od 5 do 8 let pa 15 mg/kg. Pri izvajanju testa je treba vensko kri odvzeti zjutraj pred jemanjem zdravila in zjutraj 3. dan (po 2. dnevu jemanja). Običajno se kot odziv na jemanje zdravila raven 17-OP, DHEAS in testosterona zmanjša za 50 % ali več. Odsotnost dinamike koncentracij hormonov kaže na prisotnost tumorja, ki proizvaja androgene.

Test s kratko- ali podaljšano delujočim sintetičnim ACTH (tetrakozaktidom) se izvede, kadar se odkrijejo povišane ravni 17-OP, DHEAS v plazmi in nizke ali normalne ravni kortizola, da se izključi neklasična oblika CAH. Test je treba opraviti v bolnišničnem okolju, saj sta po dajanju zdravila možna močan porast krvnega tlaka in razvoj alergijskih reakcij. Tetrakozaktid [α-(1-24)-kortikotropin] se daje v odmerku 0,25–1 mg subkutano ali intravensko takoj po odvzemu venske krvi ob 8–9 uri zjutraj. Pri dajanju kratkodelujočega zdravila se vzorec oceni po 30 in 60 minutah. Po dajanju podaljšano delujočega tetrakozaktida se odvzem venske krvi ponovi vsaj 9 ur kasneje. Pri ocenjevanju rezultatov testa je treba primerjati začetno in stimulirano raven 17-OP in kortizola. Pri bolnikih s prezgodnjim pubertetnim obdobjem lahko posumimo na neklasično CAH, če se izhodiščna raven 17-OP poveča za 20–30 % ali za več kot 6 standardnih odstopanj od izhodiščne ravni. Raven stimuliranega 17-OP, ki presega 51 nmol/L, je najpomembnejši označevalec neklasične CAH. Pri izvajanju testa s tetrakozaktidom s podaljšanim sproščanjem se lahko osredotočimo na razlikovalni indeks:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Kjer je D diskriminacijski indeks; K1 in 17-OP1 sta začetna raven kortizola in 17-OP-progesterona; K2 in 17-OP2 sta ravni hormonov 9 ur po dajanju tetrakozaktida. Diagnoza neklasične pomanjkljivosti 21-hidroksilaze se šteje za potrjeno, če diskriminacijski indeks presega 0,069.

Instrumentalne metode

• Ultrazvočni pregled notranjih spolnih organov z oceno stopnje zrelosti maternice in jajčnikov, mlečnih žlez, ščitnice in nadledvičnih žlez.
• Rentgensko slikanje leve roke in zapestnega sklepa z določitvijo stopnje diferenciacije okostja (biološke starosti) otroka. Primerjava biološke in kronološke starosti.
• Elektroencefalografski in ehoencefalografski pregled za ugotavljanje nespecifičnih sprememb (pojav patološkega ritma, draženje subkortikalnih struktur, povečana pripravljenost na napade), ki najpogosteje spremljajo prezgodnjo puberteto v ozadju organskih in funkcionalnih motenj centralnega živčnega sistema.
• T2-utežena magnetna resonanca možganov je indicirana pri vseh deklicah z razvojem dojk pred 8. letom starosti, rastjo sramnih dlak pred 6. letom starosti in serumsko koncentracijo estradiola nad 110 pmol/L, da se izključi hamartom in druge prostorske lezije tretjega prekata in hipofize. Retroperitonealna in nadledvična magnetna resonanca je indicirana pri deklicah s prezgodnjo pubarho.
• Biokemična študija vsebnosti natrija, kalija in klora v venski krvi pri bolnikih z znaki heteroseksualne prezgodnje pubertete.

Dodatne metode

• Citogenetska študija (določitev kariotipa).
• Molekularno genetsko testiranje za identifikacijo specifičnih napak v genu aktivatorja encima steroidogeneze (21-hidroksilaza), sistemu HLA pri dekletih s heteroseksualno prezgodnjo puberteto.
• Oftalmološki pregled, vključno s pregledom fundusa, določitvijo ostrine vida in vidnih polj ob prisotnosti znakov, značilnih za McCune-Albright-Braitsev sindrom.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferencialna diagnoza

GT-odvisna prezgodnja puberteta

• Idiopatska (sporadična ali družinska) različica bolezni. Družinska anamneza teh otrok kaže na zgodnji ali prezgodnji spolni razvoj pri sorodnikih. Puberteta se začne v času blizu fiziološkega, pride do zgodnjega rastnega sunka in razvoja mlečnih žlez. Pubertetne vrednosti LH, FSH, estradiola ali pubertetnega odziva na stimulacijo gonadotropin sproščujočega hormona ob odsotnosti organske in funkcionalne patologije centralnega živčnega sistema.
• Neneoplastična varianta bolezni se pojavlja pri bolnikih z anamnezo posttravmatskih (vključno s porodno travmo), postinflamatornih ali prirojenih sprememb v osrednjem živčnem sistemu; okužb, prebolenih v prenatalnem obdobju življenja (okužba s citomegalo- in herpesvirusom, toksoplazmoza, sifilis, tuberkuloza, sarkoidoza), v povojih in zgodnjem otroštvu (meningitis, arahnoiditis, encefalitis, abscesi ali granulomatozni postinflamatorni procesi). Psihonevrološki status kaže znake organskega psihosindroma: povečana razdražljivost, čustvena dezinhibicija. Nevrološki pregled razkriva simptome nespecifične okvare osrednjega živčevja.
• Tumorska varianta bolezni nastane kot posledica rasti hipotalamičnega hamartoma, glioma, ependimoma, arahnoidne ali parazitske ciste dna tretjega prekata, adenoma in ciste hipofize, pinealoma in zelo redko - na ozadju razvoja kraniofaringioma. Posebnost večine tumorjev je benigna in počasna rast v ventrikularno votlino z omejenim stikom s steno tretjega prekata v obliki ozkega peclja. Simptomi, ki se pojavijo med razvojem tumorjev, so enotni in so posledica mesta pritrditve, velikosti in stopnje motnje odtoka cerebrospinalne tekočine. Majhni tumorji se poleg prezgodnje pubertete lahko klinično manifestirajo le v napadih glavobolov z velikimi jasnimi intervali. Pri otrocih se na vrhuncu napada glavobola včasih opazijo splošna šibkost, domišljijska drža zaradi decerebracijske okorelosti in prisiljen smeh (če se tumor nahaja blizu območja, ki uravnava motorični smeh). Še redkeje opazimo epileptiformne napade z vazomotornimi motnjami in senzoričnim draženjem (mrzličasti tremor v obliki kratkotrajnih paroksizmov, obilno potenje, zvišanje telesne temperature s subfebrilnih na 38–39 °C; redkeje izguba zavesti in tonične konvulzije). Duševne motnje so okorelost in apatija, lahko pa se razvijejo tudi napadi motoričnega nemira.

Neposredna posledica hidrocefalično-hipertenzivnega sindroma so različni simptomi izgube vida zaradi otekanja bradavic, poškodbe optične hiazme ali patološkega draženja možganskih, predvsem okulomotornih živcev (anizokorija, pareza pogleda navzgor itd.). Večkratni gliomi, vključno s tistimi, ki izvirajo iz hipotalamičnih jeder, lahko pri bolnikih z nevrofibromatozo (Recklinghausenova bolezen) povzročijo prezgodnjo puberteto. Za to bolezen, ki se deduje avtosomno dominantno, je značilna večkratna fokalna proliferacija grozdov nevroglije in elementov vlaknatega tkiva (ki se na koži kažejo kot gladke lise barve kave ali podkožni plaki). Če se eden od številnih nevrogliomov nahaja v klitorisu, se lahko ustvari lažen vtis maskulinizacije zunanjih spolovil, tj. heteroseksualne prezgodnje pubertete. Med značilne značilnosti spadajo lisavost pazduh in več visceralnih lezij. Kostne okvare (ciste, ukrivljenosti) se odkrijejo že v prvem letu življenja. Zadebelitve hrbteničnih živčnih korenin v obliki uteži lahko povzročijo močno bolečino, ki omejuje otrokovo gibanje. Možni so krči, okvara vida in duševna zaostalost. Prezgodnja puberteta pri otrocih z nevrofibromatozo se v prvih letih življenja razvije kot prava popolna prezgodnja puberteta.

Pri organski možganski patologiji se simptomi prezgodnje pubertete običajno pojavijo pozneje ali sočasno z razvojem nevroloških simptomov. Pogosto se začetek rasti dojk in menarha ujemata. Prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, spremlja pojav vseh popolnoma oblikovanih sekundarnih spolnih značilnosti (Ma4-5/P4-5 po Tannerju) in se vedno konča s prezgodnjo menarho. Kronološka starost kliničnega nastopa bolezni se giblje od 8 mesecev do 6,5 let. Med vsemi deklicami s prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, le 1/3 ohrani zaporedje in hitrost pubertete. V prvih letih bolezni v klinični sliki prevladujejo estrogeno odvisni simptomi pubertete ob odsotnosti androgeno odvisnih znakov (izoseksualna oblika). Zmerno zrele mlečne žleze (Ma2 po Tannerju) se običajno pojavijo pri deklicah, starih od 1 do 3 let, hkrati na obeh straneh. Za hipotalamični hamartom sta značilna zgodnji pojav in hitro napredovanje sekundarnih spolnih značilnosti. Pri nekaterih deklicah se bolezen, ki se je začela s pojavom mlečnih žlez (prezgodnja telarha), morda dolgo časa ne manifestira z drugimi znaki pubertete. Nepopolna oblika prezgodnje pubertete, odvisne od GT, pogosto traja do adrenharhe (6-8 let), nakar se hitro (v 1-2 letih) pojavita pubarha in menarha. Hormonski pregled razkrije povečanje ravni estrogena na ozadju povečanih začetnih in s triptorelinom stimuliranih ravni gonadotropnih hormonov (LH, FSH). Pri prezgodnji puberteti, odvisni od GT, velikost maternice in jajčnikov (volumen nad 3 mm, multifolikularne spremembe v strukturi - pojav več kot 6 foliklov s premerom več kot 4 mm) ustreza velikosti pri deklicah v pubertetni dobi. Pri menstruirajočih deklicah s prezgodnjo puberteto volumen obeh jajčnikov in velikost maternice ustrezata spolno zrelim kazalnikom. Pri vseh bolnicah s prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, pospešen razvoj skeletnega sistema vodi do napredovanja koledarske starosti glede na kostno starost za 2 ali več let in hitrega poznejšega zaprtja rastnih con. Na začetku pubertete so ta dekleta v telesnem razvoju bistveno pred svojimi vrstniki, vendar imajo že v adolescenci displastično postavo zaradi kratkih okončin in široke kostne medenice, dolge hrbtenice in ozkega ramenskega obroča. Izjema so dekleta z GT-odvisno prezgodnjo puberteto pri Russell-Silverjevem sindromu. Za to dedno bolezen je značilna intrauterina zaostalost v rasti, moteno tvorbo kosti lobanje (trikotni obraz) in okostja (izrazita asimetrija trupa in okončin z nizko rastjo) v zgodnjem otroštvu. Bolezen se pojavi z zmerno prekomerno proizvodnjo gonadotropinov. Donošeni novorojenčki s to patologijo imajo nezadostno dolžino in telesno težo (običajno manj kot 2000 g) in zaostajajo za vrstniki v rasti v vseh življenjskih obdobjih. Vendar pa...Kostna in koledarska starost teh otrok sovpadata. Polna oblika prezgodnje pubertete se pri deklicah z Russell-Silverjevim sindromom razvije do 5.-6. leta starosti.

Pri deklicah s polno obliko GT-odvisne prezgodnje pubertete duševni, čustveni in intelektualni razvoj kljub zunanji odraslosti ustreza koledarski starosti.

Popolne oblike se lahko pojavijo pri dekletih s prezgodnjo puberteto, neodvisno od GT, pa tudi po obsevanju in kemoterapiji ali po kirurškem zdravljenju intrakranialnih možganskih tumorjev.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-neodvisna prezgodnja puberteta (izoseksualna)

Prezgodnja telarha. Selektivno povečanje mlečnih žlez najpogosteje opazimo pri deklicah, mlajših od 3 let in starejših od 6 let. Praviloma ni pigmentacije areole bradavic, rasti dlak na genitalnem področju in znakov estrogenizacije zunanjih in notranjih spolovil. V anamnezi deklic s prezgodnjo telarho praviloma ni podatkov o grobi patologiji v antenatalnem in postnatalnem obdobju. Fizični razvoj ustreza starosti. Napredek zorenja skeletnega sistema ne presega 1,5–2 let in se ne nadaljuje. V nekaterih primerih imajo deklice s prezgodnjo telarho epizodne izbruhe izločanja FSH in estradiola na ozadju predpubertetnih ravni LH. Pri deklicah z izolirano prezgodnjo telarho se folikli v jajčnikih nahajajo v 60–70 % primerov, včasih dosežejo premer 0,5–1,5 cm. V hormonskem statusu otrok najpogosteje ni odstopanj od normativnih za njihovo starost kazalnikov LH in FSH. Pri testu GnRH je pri deklicah s prezgodnjo tolarho zaznana povečana raven odziva FSH v primerjavi z zdravimi vrstnicami. Odziv LH je predpubertetne narave. Prezgodnje tolarhe ne spremlja pospešen telesni razvoj. Običajno se mlečne žleze v enem letu samostojno zmanjšajo na normalno velikost, v nekaterih primerih pa ostanejo povečane do pubertete. Nestabilnost gonadotropne regulacije lahko pri 10 % bolnic povzroči napredovanje spolnega razvoja.

Prezgodnja menarha je pojav cikličnih menstrualnim podobnih krvavitev pri deklicah, mlajših od 10 let, brez drugih sekundarnih spolnih značilnosti. Vzroki za to stanje niso opredeljeni. Pri postavitvi diagnoze pomaga preučevanje anamneze (uporaba hormonskih zdravil, vnos velikih količin fitoestrogenov s hrano). Višina in kostna starost deklic ustrezata koledarski starosti. Med pregledom se pogosto odkrije prehodno zvišanje ravni estrogena v obdobjih acikličnega krvavega izcedka iz genitalnega trakta.

Prezgodnja pubarha je pogostejša pri deklicah, starih od 6 do 8 let. Prezgodnjo izolirano pubarho pri deklicah lahko povzroči prekomerna pretvorba testosterona (tudi pri normalnih vrednostih) v aktivni presnovek dihidrotestosteron v periferni krvi. Dihidrotestosteron moti naravni ritem razvoja lojnic in lasnih mešičkov, tako da jih ohranja v fazi rasti. Spolni in telesni razvoj deklic s povečano aktivnostjo 5α-reduktaze se ne razlikuje od starostnih norm. Možno je zmerno povečanje klitorisa, zato je bila ta oblika prezgodnje pubarhe dolgo časa označena kot idiopatska ali konstitucionalna. Prezgodnjo rast sramnih dlak lahko povzroči povečana periferna tvorba testosterona na ozadju prezgodnjega povečanja izločanja nadledvičnih androgenov. Označevalec prezgodnje pubarhe je zvišanje ravni DHEAS na pubertetsko raven. Prezgodnja pubarha je razvrščena kot neprogresivno stanje, ki ne vpliva na hitrost normalne pubertete. Starost kosti in višina skoraj vedno ustrezata koledarski starosti, če pa sta pred njo, potem za največ 2 leti. Dekleta nimajo znakov estrogenega vpliva: žlezno tkivo mlečnih žlez, velikost notranjih genitalij ustrezata starosti. Hormonski parametri (gonadotropini, estradiol) ustrezajo tistim pri predpubertetnih otrocih, pogosto je raven DHEAS v krvnem serumu povišana na pubertetne vrednosti. Pri pregledu otrok s prezgodnjo puberteto odkrijemo tako imenovane neklasične (pozna, postnatalna, izbrisana ali pubertetna) oblike CAH. Prezgodnja puberteta pogosto služi kot prvi označevalec številnih presnovnih motenj, ki vodijo do razvoja presnovnega sindroma pri spolno zrelih ženskah.

Van Wyck-Grombachov sindrom se razvije pri otrocih z dekompenziranim primarnim hipotiroidizmom. Huda primarna pomanjkljivost obeh ščitničnih hormonov (tiroksina in trijodotironina) povzroča zaostanek v rasti, nesorazmerno telesno zgradbo in zapozneli razvoj obraznega skeleta (širok vdrt nosni most, nerazvitost spodnje čeljusti, veliko čelo, povečana zadnja fontanela). Bolnikova anamneza vključuje pozen pojav in zapoznelo menjavo zob. Zgodnji simptomi bolezni so nespecifični, otrok slabo je, redko joka, zlatenica traja dlje v neonatalnem obdobju, opazimo mišično hipotonijo, makroglosijo, popkovnično kilo, zaprtje in zaspanost. Kasneje v kliničnem poteku bolezni se pri nezdravljenih bolnikih razvijejo počasni tetivni refleksi in zmanjšana mišična moč, suha koža, bradikardija, hipotenzija, nizek, hrapav glas, zapozneli psihomotorični razvoj in izrazite intelektualne motnje do kretenizma, debelosti in miksedema. Kostna starost je 2 ali več let pred koledarsko starostjo, opazimo pa tudi prezgodnje sekundarne spolne značilnosti. Hormonski pregled razkrije povečano izločanje prolaktina, v jajčnikih pa pogosto najdemo policistične spremembe ali pojav posameznih folikularnih cist. Spolna rast dlak se pojavlja veliko manj pogosto, prezgodnja puberteta pa postane popolna.

Prezgodnja puberteta pri McCune-Albright-Brajtsevem sindromu se običajno začne z materničnimi krvavitvami, ki se pojavijo zgodaj (v povprečju pri 3 letih) in veliko pred telarche in pubarche. Za bolnike so značilne asimetrične pigmentne lise na koži, ki spominjajo na svetlo kavno obarvan geografski zemljevid, multipla fibrocistična displazija cevastih kosti in kosti lobanjskega oboka. Pri tem sindromu je delovanje ščitnice pogosto moteno (nodularna golša), akromegalija in hiperkorticizem sta veliko manj pogosta. Značilnost PPS na ozadju McCune-Albright-Brajtsevega sindroma je valovit potek bolezni s prehodnim zvišanjem ravni estrogenov v krvnem serumu na pubertetne vrednosti z nizkimi (predpubertetnimi) kazalniki gonadotropnih hormonov (LH, FSH).

Tumorji, ki proizvajajo estrogen (granulozocelični tumor, luteom), folikularne ciste jajčnikov in nadledvičnih žlez. V otroštvu so najpogostejše folikularne ciste jajčnikov. Premer teh cist se giblje od 2,5 do 7 cm, najpogosteje pa 3-4 cm. Na ozadju folikularne ciste se klinični simptomi hitro razvijejo. Deklice razvijejo pigmentacijo areol in bradavic, pospešeno rast mlečnih žlez in maternice, čemur sledi pojav krvavega izcedka iz genitalnega trakta brez razvoja genitalnih dlak. Pogosto opazimo opazno pospešitev fizičnega razvoja. Folikularne ciste se lahko v 1,5-2 mesecih samostojno obrnejo. S spontano regresijo ali po odstranitvi ciste opazimo postopno zmanjšanje mlečnih žlez in maternice. Vendar pa lahko v primeru recidivov ali velikih velikosti cist nihanja estrogenih vplivov povzročijo aktivacijo hipotalamično-hipofizne regije z razvojem popolne oblike prezgodnje pubertete. Za razliko od prezgodnje pubertete, ki se pojavi na ozadju avtonomnega razvoja folikularne ciste jajčnikov, v primeru resnične prezgodnje pubertete odstranitev ciste ne omogoča vrnitve aktivnosti reproduktivnega sistema na raven, ki ustreza koledarski starosti. Granulozno-stromalni celični tumorji, stromalna hiperplazija in hipertekoza, teratoblastomi z elementi hormonsko aktivnega tkiva, horionepiteliomi, lipidnocelični tumorji jajčnikov so pri deklicah redki, vendar so postali drugi najpogostejši vzrok za avtonomno izločanje estrogenov, ki lahko povzročijo pojav znakov prezgodnje pubertete. V nekaterih primerih lahko estrogene izločajo gonadoblastomi, ki se nahajajo v nitnatih spolnih žlezah, cistadenomi in cistadenokarcinomi jajčnikov. Pogosto je zaporedje pojavljanja sekundarnih spolnih značilnosti popačeno (prezgodnja menarha predhodi telarhi s pravočasno pubarho). Krvavitev iz maternice je pretežno aciklična, spolna rast dlak je odsotna (v začetnih fazah) ali je šibko izražena. Klinični in laboratorijski pregled razkriva povečanje velikosti maternice do spolne zrelosti, enostransko povečanje velikosti jajčnikov ali nadledvične žleze z visoko ravnjo estradiola v serumu periferne krvi na ozadju predpubertetnih vrednosti gonadotropinov. Posebnost prezgodnje pubertete, ki se je pojavila na ozadju tumorjev, ki proizvajajo estrogen, je odsotnost ali rahlo napredovanje biološke (kostne) starosti glede na koledarsko starost (ne več kot 2 leti).

GT-neodvisna prezgodnja puberteta (heteroseksualna)

Prezgodnja puberteta v kontekstu prirojene hiperplazije. Prekomerna proizvodnja androgenov, zlasti androstendiona, povzroča virilizacijo deklic že v prenatalnem obdobju - od hipertrofije klitorisa (stadij I po Praderju) do nastanka mikropenisa (stadij V po Praderju) z odprtjem sečnice na glavici klitorisa/penisa. Dekleta pridobijo heteroseksualne značilnosti. Prisotnost urogenitalnega sinusa, ki pokriva poglobljen preddverje vagine, visok perineum, nerazvitost malih in velikih sramnih ustnic lahko privede do dejstva, da je otrok ob rojstvu včasih pomotoma registriran kot moški s hipospadijo in kriptorhizmom. Tudi pri izraziti maskulinizaciji je kromosomski nabor pri otrocih s prirojeno hiperplazijo kromosom 46 XX, razvoj maternice in jajčnikov pa poteka v skladu z genetskim spolom. Pri starosti 3-5 let se znakom prirojene maskulinizacije pridružijo manifestacije heteroseksualne prezgodnje pubertete. Na koži obraza in hrbta se pojavijo spolna dlaka in akne. Pod prekomernim vplivom androgenih steroidov, predvsem DHEAS, dekleta doživljajo rastni sunek, ki ustreza velikosti pubertetnega rastnega sunka, vendar do 10. leta starosti bolnice prenehajo rasti zaradi popolnega zlitja epifiznih rež. Nesorazmerje v telesnem razvoju se izraža v nizki rasti zaradi kratkih, masivnih okončin. Za razliko od deklet z GT-odvisnim PPS, ki imajo prav tako nizko rast, bolnice s prezgodnjo puberteto na ozadju CAH kažejo moške značilnosti telesne zgradbe (širok ramenski obroč in ozka lijakasta medenica). Anabolični učinek DHEAS in androstendiona vodi do zbijanja maščobnega tkiva in hipertrofije mišic. Dekleta so videti kot "mali Herkul". Progresivno virilizacijo spremlja rast dlak na obrazu in okončinah, vzdolž srednje črte trebuha in hrbta, glas postane hrapav, krikoidni hrustanec se poveča. Mlečne žleze niso razvite, notranji spolni organi ostanejo stabilno predpubertetne velikosti. V klinični sliki prevladujejo androgeno odvisni znaki pubertete. Prisotnost bratov s prezgodnjo puberteto ali sester s kliničnimi manifestacijami virilizacije v družini, kot tudi znaki maskulinizacije zunanjih genitalij od neonatalnega obdobja, nam omogočajo domnevo o CAH. V primerih odkrivanja prezgodnje rasti dlak na genitalnem področju v kombinaciji z drugimi znaki virilizacije pri deklicah s heteroseksualno prezgodnjo puberteto je treba razjasniti vrsto encimske okvare. Pri klasični obliki CAH, povezani s pomanjkanjem 21-hidroksilaze, so bazalne ravni 17-OH in nadledvičnih androgenov, zlasti androstendiona, povišane, z normalnimi ali povišanimi ravnmi testosterona in DHEAS ter nizkimi ravnmi kortizola. Hudo pomanjkanje 21-hidroksilaze vodi do znatne omejitve sinteze deoksikortizola in deoksikortikosterona,kar posledično povzroči razvoj kliničnih manifestacij pomanjkanja aldosterona. Pomanjkanje mineralokortikoidov povzroči zgodnji razvoj oblike CAH, ki povzroča izgubo soli in je posledica znatnega pomanjkanja 21-hidroksilaze (Debré-Fiebigerjev sindrom).

Za pravočasno odkrivanje te oblike CAH pri dekletih s heteroseksualno GT-neodvisno prezgodnjo puberteto je potrebno izmeriti krvni tlak, in če je ta povišan, preučiti vsebnost kalija, natrija in klora v krvni plazmi. Eden prvih kliničnih simptomov neklasičnih variant CAH je pospešena puberteta. Ehografski pregled omogoča odkrivanje dvostranskega povečanja nadledvičnih žlez, nepomembnega pri neklasični obliki ali pomembnega pri klasični varianti, ki presega starostne standarde. Če obstajajo težave pri interpretaciji bazalne ravni steroidnih hormonov (zmerno povečanje ravni 17-OP in DHEAS v krvnem serumu) pri bolnikih s sumom na neklasično varianto CAH, se izvede test s sintetičnim ACTH (tetrakozaktidom). Poglobljen genetski pregled s HLA tipizacijo omogoča razjasnitev genetskega spola otroka, potrditev diagnoze CAH, ugotavljanje pripadnosti deklice hetero- ali homozigotnim nosilcem okvare in napovedovanje tveganja za ponovitev bolezni pri potomcih.

Prezgodnja puberteta zaradi androgenoproducirajočega tumorja jajčnikov (arenoblastom, teratom) ali nadledvične žleze. Značilnost te oblike prezgodnje pubertete je stalno napredovanje simptomov hiperandrogenemije (prezgodnja adrenarha, mastna koža in lasišče, več preprostih aken na obrazu in hrbtu; barifonija, izrazit vonj znoja). Androgenoproducirajoči tumor jajčnikov ali nadledvičnih žlez je treba v prvi vrsti izključiti pri bolnikih s prezgodnjo puberteto, ki imajo hitro povečanje klitorisa ob odsotnosti simptomov virilizacije ob rojstvu. Zaporedje pojavljanja sekundarnih spolnih značilnosti je moteno, menarha je običajno odsotna. Ultrazvok in MRI retroperitonealnega prostora in medeničnih organov razkrivata povečanje enega od jajčnikov ali nadledvičnih žlez. Ohranjen dnevni ritem izločanja steroidov (kortizol, 17-OP, testosteron, DHEAS), določen v krvnem serumu (ob 8. in 23. uri), nam omogoča, da izključimo avtonomno proizvodnjo steroidov s strani nadledvičnih žlez. Hormonsko testiranje kaže, da je raven androgenih steroidov (testosteron, androstendion, 17-hidroksiprogesteron, DHEAS) več desetkrat višja od starostnih standardov.

Zdravljenje prezgodnja puberteta

Cilj zdravljenja prezgodnje pubertete, odvisne od HT, je:

• Regresija sekundarnih spolnih značilnosti, zaviranje menstrualne funkcije pri deklicah.
• Zaviranje pospešenega zorenja kosti in izboljšanje prognoze rasti.

Zdravljenje z zdravili za GT-neodvisne oblike prezgodnje pubertete, ki jih povzročajo folikularne ciste ali hormonsko proizvajajoči tumorji jajčnikov ali nadledvičnih žlez, ki trajajo več kot 3 mesece, kot tudi intrakranialni tumorji (razen hipotalamičnega hamartoma), ni bilo razvito. Glavna metoda zdravljenja je kirurško zdravljenje.

Indikacije za hospitalizacijo

• Za kirurško zdravljenje prostorskih lezij možganov v specializirani nevrokirurški bolnišnici.
• Za kirurško zdravljenje prostorskih lezij nadledvičnih žlez, hormonsko aktivnih lezij jajčnikov in jeter.
• Za izvedbo testa s tetrakozaktidom (ACTH).

Zdravljenje brez zdravil

Ni podatkov, ki bi potrjevali priporočljivost nefarmakološke terapije pri odkrivanju prostorsko zasedajočih lezij osrednjega živčnega sistema (razen hipotalamičnega hamartoma), hormonsko aktivnih tumorjev nadledvičnih žlez, jajčnikov in folikularnih cist jajčnikov, ki trajajo več kot 3 mesece.

Zdravljenje z zdravili

Glavna patogenetično utemeljena vrsta zdravljenja z zdravili za prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, je uporaba dolgodelujočih analogov GnRH, ki spodbujajo hitro desenzibilizacijo hipofiznih gonadotropov, zmanjšanje ravni gonadotropinov in končno zmanjšanje ravni spolnih steroidov. Terapija z analogi GnRH se izvaja pri otrocih s prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, s hitrim napredovanjem kliničnih manifestacij bolezni (pospešitev kostne starosti za več kot 2 leti in pospešitev stopnje rasti za več kot 2 SD), s pojavom drugih znakov pubertete pri otrocih z delnimi oblikami prezgodnje pubertete, neodvisne od GT, ob prisotnosti ponavljajočih se menstruacij pri deklicah, mlajših od 7 let.

Uporaba agonistov GnRH za izboljšanje končne prognoze rasti je priporočljiva pri kostni starosti največ 11,5–12 let. Učinek agonistične terapije po osifikaciji rastnih con (12–12,5 let) ni le šibek, ampak je lahko tudi neugoden.

Za otroke, težje od 30 kg, se uporablja polni odmerek 3,75 mg; za otroke, težje od 30 kg, se uporablja polovični odmerek triptorelina ali buserelina. Zdravilo se daje intramuskularno enkrat na 28 dni do 8–9. leta starosti. Možna je transnazalna uporaba kratkotrajnega analoga GnRH, buserelina. Dnevni odmerek je 900 mcg za otroke, težje od 30 kg, ali 450 mcg za otroke, težje od 30 kg (1 injekcija 3-krat na dan); če se simptomi prezgodnje pubertete ne ublažijo, se lahko dnevni odmerek poveča na 1350 mcg ali 900 mcg (2 injekciji 3-krat na dan), odvisno od otrokove telesne teže. V prvih 6 mesecih zdravljenja je opaziti zanesljivo pozitivno dinamiko kliničnih simptomov bolezni. Učinkovitost zdravljenja se spremlja 3–4 mesece po začetku s ponovitvijo testa z agonisti GnRH. Terapija je reverzibilna. Raven gonadotropinov in spolnih hormonov se zviša na izhodiščne vrednosti 3–12 mesecev po zadnji injekciji, menstrualna funkcija pri dekletih pa se obnovi 0,5–2 leti po prekinitvi zdravljenja. Pri dolgotrajni uporabi so poškodbe femoralnih epifiz redke.

Progestogeni (medroksiprogesteron, ciproteron) se uporabljajo za preprečevanje krvavitev iz maternice v kontekstu progresivne, od GT neodvisne prezgodnje pubertete. Terapevtski učinek je posledica antiestrogenega učinka na endometrij s šibkim učinkom na simptome pubertete. Pri zdravljenju prave pubertete je učinkovitost nizka. Medroksiprogesteron v dnevnem odmerku 100–200 mg/m2 ^se daje intramuskularno 2-krat na teden. Pri dolgotrajni uporabi se lahko razvijejo simptomi hiperkorticizma, ki je posledica določene glukokortikoidne aktivnosti progestagena. Dnevni odmerek ciproterona je 70–150 mg/ ^m2. Dolgotrajna uporaba zdravila le odloži zorenje kosti, ne da bi to vplivalo na končno prognozo rasti, lahko pa povzroči oslabitev odpornosti na stres zaradi zaviranja izločanja glukokortikoidov v skorji nadledvične žleze.

Prezgodnja izolirana telarha

Ni podatkov, ki bi podpirali uporabo zdravil za prezgodnjo tolarho. Pri deklicah s prezgodnjo tolarho je priporočljivo letno spremljanje in začasna prekinitev cepljenja, saj se po cepljenju lahko pojavijo povečane prsi.

Pri izolirani telarhi na ozadju zmanjšanega delovanja ščitnice, pri Van Wyck-Grombachovem sindromu, je indicirano patogenetsko nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni. V skladu z mednarodnim standardom se dnevni odmerek izračuna ob upoštevanju telesne površine (BSA), ki se izračuna po formuli: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴.

Kjer je M telesna teža, kg; P je višina, cm. S tem izračunom je dnevni odmerek natrijevega levotiroksina pri otrocih, mlajših od 1 leta, 15–20 μg/m2 ^, starejših od 1 leta pa 10–15 μg/m2 ^. Natrijev levotiroksin se uporablja neprekinjeno – zjutraj na tešče 30 minut pred obroki pod nadzorom ravni TSH in prostega tiroksina (T4) v krvnem serumu vsaj enkrat na 3–6 mesecev. Merila za ustreznost zdravljenja so normalne ravni TSH in T4, normalna dinamika rasti in zaviranje kostne starosti, izginotje krvavega izcedka iz genitalnega trakta, obraten razvoj sekundarnih spolnih značilnosti, odsotnost zaprtja, obnova pulza in normalizacija duševnega razvoja.

Prezgodnja puberteta

Ni podatkov, ki bi podpirali priporočljivost zdravljenja prezgodnje pubertete z zdravili. Sprejemamo preventivne ukrepe za oblikovanje stereotipa zdravega prehranjevanja in preprečevanje povečanja telesne teže:

• zmanjšanje količine živil z visoko vsebnostjo rafiniranih ogljikovih hidratov in nasičenih maščob v prehrani. Skupna količina maščob v dnevni prehrani ne sme presegati 30 %;
• boj proti telesni neaktivnosti in ohranjanje normalnega razmerja med težo in višino s pomočjo redne telesne vadbe;
• Izogibajte se duševnemu in telesnemu stresu v večernih urah, poskrbite, da bo nočni spanec trajal vsaj 8 ur.

McCune-Albright-Braitsev sindrom

Patogenetska terapija ni bila razvita. V primeru pogostih in obsežnih krvavitev se lahko uporabi ciproteron. Dnevni odmerek ciproteron acetata je 70–150 mg/m2 ^. Ciproteron acetat ima antiproliferativni učinek na endometrij, kar vodi do prenehanja menstruacije, vendar ne preprečuje nastanka cist na jajčnikih. V primeru ponavljajočih se folikularnih cist na jajčnikih se uporablja tamoksifen v dnevnem odmerku 10–30 mg, ki se lahko veže na jedrne receptorje in nadzoruje raven estrogena pri bolnicah z McCune-Albright-Braitsevim sindromom. Uporaba zdravila, daljša od 12 mesecev, prispeva k razvoju levkopenije, trombocitopenije, hiperkalciemije, spremembam tonusa majhnih žil in posledično k razvoju retinopatije. Alternativno zdravljenje z zdravili je uporaba zaviralca aromataze prve generacije testolaktona. Mehanizem delovanja zdravila se zmanjša na zaviranje aromataze in posledično na zmanjšanje pretvorbe androstendiona v estron in testosterona v estradiol. Zdravilo je zelo strupeno, zato je njegova uporaba pri otrocih omejena.

GT-neodvisna prezgodnja puberteta (heteroseksualna)

Pri heteroseksualni prezgodnji puberteti s CAH brez znakov izgube soli je najučinkovitejše zdravljenje začeti pred 7. letom starosti. Pri zdravljenju otrok s CAH se je treba izogibati uporabi zdravil s podaljšanim delovanjem (deksametazon) in odmerek uporabljenega zdravila izračunati enakovredno hidrokortizonu. Začetni dnevni odmerki glukokortikoidov morajo biti dvakrat višji od odmerka kortizona, kar zagotavlja popolno zaviranje proizvodnje ACTH. Za deklice, mlajše od 2 let, so začetni dnevni odmerki prednizolona 7,5 mg/m2 ^, pri starosti 2-6 let - 10-20 mg/ ^m2, nad 6 let - 20 mg/m2 ^. Vzdrževalni dnevni odmerek prednizolona za deklice, mlajše od 6 let, je 5 mg/m2 ^, nad 6 let - 5-7,5 mg/ ^m2. Trenutno je zdravilo izbire za zdravljenje moške oblike CAH pri deklicah, starejših od 1 leta, hidrokortizon. Deklicam, mlajšim od 6 let, se predpisuje v dnevnem odmerku 15 mg/m2 ^{v dveh odmerkih,deklicam,} starejšim od 6 let, pa 10 mg/m2. Za maksimalno zaviranje izločanja ACTH je treba glukokortikoide jemati po obroku z veliko tekočine, 2/3 dnevnega odmerka zjutraj in 1/3 odmerka pred spanjem, vse življenje. Odmerek glukokortikoidov se postopoma zmanjšuje šele po normalizaciji laboratorijskih parametrov. Najmanjši učinkoviti vzdrževalni odmerek glukokortikoidov se spremlja z ravnjo 17-OP in kortizola v krvi, odvzeti ob 8. uri zjutraj, mineralokortikoidov pa z aktivnostjo renina v plazmi. V primeru zaprtih rastnih con je treba hidrokortizon nadomestiti s prednizolonom (4 mg/m2 ⁾ ali deksametazonom (0,3 mg/m2 ⁾. Pomembno je, da sorodnike deklice posebej opozorimo na dejstvo, da je treba v primeru stresa, akutne bolezni, operacije, podnebnih sprememb, preobremenitve, zastrupitve in drugih situacij, ki obremenjujejo telo, vzeti dvojni odmerek zdravila. Sorodnikom je treba ponuditi, da deklici kupijo zapestnico z diagnozo in največjim učinkovitim odmerkom hidrokortizona, ki ga je treba dati v smrtno nevarnih primerih.

Pri heteroseksualni prezgodnji puberteti na ozadju prirojene hiperplazije nadledvične žleze z znaki izgube soli v otroštvu in pri obliki prirojene hiperplazije nadledvične skorje, ki izgublja sol, je priporočljiva uporaba fludrokortizona, ki je edini sintetični glukokortikoid, ki nadomešča pomanjkanje mineralokortikoidov. Zdravljenje se izvaja ob upoštevanju aktivnosti renina v plazmi. Začetni dnevni odmerek zdravila je 0,3 mg. Celoten dnevni odmerek je treba vzeti v prvi polovici dneva. Nato se v nekaj mesecih dnevni odmerek zmanjša na 0,05–0,1 mg. Vzdrževalni dnevni odmerek za otroke, mlajše od 1 leta, je 0,1–0,2 mg, za otroke, starejše od 1 leta, pa 0,05–0,1 mg. V zmernih do hudih primerih je priporočljivo predpisati kombinirani odmerek 15–20 mg tablet hidrokortizona zjutraj skupaj z 0,1 mg fludrokortizona in le 5–10 mg hidrokortizona popoldne. Dnevna prehrana deklet s CAH, ki povzroča izgubo soli, mora vključevati 2–4 g namizne soli.

V primeru heteroseksualne prezgodnje pubertete na ozadju prirojene hiperplazije nadledvične skorje s sekundarno aktivacijo sistema hipotalamus-hipofiza-jajčniki je treba glukokortikoide kombinirati z analogi GnRH - triptorelinom ali buserelinom v odmerku 3,75 mg intramuskularno enkrat na 28 dni do starosti 8-9 let.

Kirurško zdravljenje

Kirurške metode zdravljenja se uporabljajo pri otrocih s prezgodnjo puberteto, ki se razvije na ozadju hormonsko aktivnih tumorjev nadledvičnih žlez, jajčnikov in prostorskih lezij osrednjega živčnega sistema; vendar odstranitev neoplazme ne vodi do regresije prezgodnje pubertete. Hipotalamični hamartom se odstrani le po strogih nevrokirurških indikacijah. Folikularne ciste jajčnikov, ki proizvajajo estrogen in trajajo več kot 3 mesece, so obvezno kirurško odstranjene. Kirurško zdravljenje se uporablja, kadar je treba popraviti strukturo zunanjih spolovil pri deklicah s heteroseksualno prezgodnjo puberteto na ozadju CAH. Klitoris v obliki penisa ali hipertrofiran klitoris je treba odstraniti takoj po diagnozi, ne glede na starost otroka. Bolj priporočljivo je disekcijo urogenitalnega sinusa po pojavu znakov estrogenizacije spolovil - pri 10-11 letih. Dolgotrajna uporaba glukokortikoidov in naravni estrogeni učinki prispevajo k razrahljanju perinealnih tkiv, kar bistveno olajša operacijo oblikovanja vhoda v nožnico.

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

• Posvetovanje z nevrokirurgom v primeru odkritja prostorskih lezij osrednjega živčnega sistema za odločitev o primernosti kirurškega zdravljenja.
• Posvetovanje z endokrinologom za razjasnitev funkcionalnega stanja ščitnice pri bolnikih s kliničnimi znaki hipotiroidizma, hipertiroidizma, difuznega povečanja ščitnice; poleg tega pri vseh bolnikih s McCune-Albright-Braitsevim sindromom za izključitev sočasne patologije endokrinega sistema.
• Posvetovanje z nevrologom za razjasnitev nevrološkega statusa bolnikov s centralnimi oblikami prezgodnje pubertete v odsotnosti organske patologije centralnega živčnega sistema.
• Posvetovanje z onkologom, če obstaja sum na malignost prostorsko zasedajoče lezije jajčnikov ali nadledvičnih žlez.

Nadaljnje zdravljenje bolnika

Ne glede na vrsto zdravil je nepogrešljiv pogoj za uspešen terapevtski učinek prave ali sekundarne popolne GT-neodvisne prezgodnje pubertete upoštevanje načela kontinuitete in trajanja terapije, saj prekinitev zdravljenja po 3-4 mesecih povzroči izginotje gonadotropne supresije in nadaljevanje pubertečnih procesov. Zdravljenje je treba izvajati do starosti vsaj 8-9 let. Po prekinitvi zdravljenja je treba deklice registrirati pri pediatričnem ginekologu do konca spolnega razvoja. Vsi otroci, pri katerih je diagnosticirana prezgodnja puberteta, potrebujejo dinamično opazovanje (vsaj enkrat na 3-6 mesecev) pred nastopom in skozi celotno obdobje fiziološke pubertete. Starost kosti se pri deklicah s katero koli obliko prezgodnje pubertete določi enkrat letno. Deklice, ki prejemajo GnRH, je treba opazovati enkrat na 3-4 mesece, dokler se puberteta popolnoma ne ustavi (normalizacija stopnje rasti, zmanjšanje ali prenehanje razvoja mlečnih žlez, zaviranje sinteze LH in FSH). Test GnRH je treba dinamično opraviti prvič po 3-4 mesecih terapije, nato pa enkrat letno.

Preprečevanje

Ni dokazov, ki bi podpirali obstoj razvitih ukrepov za preprečevanje prezgodnje pubertete pri deklicah.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Napoved

V primeru prezgodnje pubertete lahko rastoči maligni tumorji možganov, jajčnikov in nadledvičnih žlez povzročijo smrt.

Pri bolnikih s katero koli obliko prezgodnje pubertete je bilo z zgodnjim začetkom zdravljenja opaženo znatno izboljšanje prognoze rasti. Pozna diagnoza in nepravočasen začetek zdravljenja znatno poslabšata prognozo rasti pri bolnikih s prezgodnjo puberteto, odvisno od GT, in izzoveta prehod bolezni v popolno obliko delne prezgodnje pubertete, neodvisne od GT.

Bolniki z novotvorbami imajo neugodno prognozo za življenje, kar je posledica visokega odstotka malignosti tumorjev zarodnih celic. Obsevanje tumorjev intrakranialne lokalizacije lahko privede do razvoja hipofizne insuficience s posledičnimi endokrinimi motnjami, kar zahteva ustrezne metode endokrine rehabilitacije.

Prezgodnja telarcha se v pravo prezgodnjo puberteto razvije le v 10 % primerov.

Ni zanesljivih podatkov o plodnosti in reproduktivnem zdravju pri ženskah z anamnezo prezgodnje pubertete.

[ 36 ], [ 37 ]