Primarna imunska pomanjkljivost

Primarna imunska pomanjkljivost - prirojene motnje imunskega sistema, povezane z genetskimi napakami ene ali več komponent imunskega sistema, in sicer celične in humoralne imunosti, fagocitoze in sistema komplementa. Primarna imunska pomanjkljivost (IDS) vključuje le primere trajne okvare končne efektorske funkcije poškodovane povezave, za katero so značilne stabilnost in ponovljive laboratorijske značilnosti.

Kaj je primarna imunska pomanjkljivost?

Klinično sliko primarnih imunskih pomanjkljivosti zaznamujejo ponavljajoče se in kronične nalezljive bolezni, pri nekaterih oblikah pa je povečana incidenca alergij, avtoimunskih bolezni in razvoja nekaterih malignih tumorjev. Včasih je primarna imunska pomanjkljivost lahko dolgo časa asimptomatska.

Epidemiologija

Genetske okvare imunskega sistema so redke, po najpogostejših ocenah približno 1 na 10.000 rojstev. Hkrati pa razširjenost različnih oblik PIDS ni enaka. Predstavo o pogostosti različnih oblik PIDS si lahko ustvarimo s pregledom številnih registrov primarnih imunskih pomanjkljivosti, ki se vzdržujejo v različnih državah in celo regijah. Humoralna primarna imunska pomanjkljivost je najpogostejša, kar je povezano tako z lahkoto diagnoze kot z boljšim preživetjem takšnih bolnikov. Nasprotno pa v skupini hude kombinirane imunske pomanjkljivosti večina bolnikov umre v prvih mesecih življenja, pogosto brez doživljenjske diagnoze. Primarna imunska pomanjkljivost z drugimi večjimi okvarami ima pogosto svetle zunajimunske klinične in laboratorijske označevalce, ki olajšajo diagnozo, kombinirana imunska pomanjkljivost z ataksijo-teleangiektazijo, Wiskott-Aldrichov sindrom, kronična mukokutana kandidiaza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki primarna imunska pomanjkljivost

Trenutno je bilo dešifriranih več kot 140 natančnih molekularno-genetskih napak, ki vodijo do trajnih imunskih disfunkcij. Okvarjeni geni so bili preslikani, identificirani so bili nenormalni produkti, povezani z njimi, in prizadete celice različnih oblik primarne imunske pomanjkljivosti.

Zaradi omejene dostopnosti molekularno genetske diagnostike primarne imunske pomanjkljivosti v vsakdanji klinični praksi prevladuje fenotipski pristop, ki temelji na zunanjih imunoloških in kliničnih parametrih različnih oblik IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomi primarna imunska pomanjkljivost

Kljub izraziti heterogenosti kliničnih in imunoloških manifestacij je mogoče ugotoviti skupne značilnosti, značilne za vse oblike primarne imunske pomanjkljivosti.

Primarna imunska pomanjkljivost ima glavno značilnost nezadostne dovzetnosti za okužbe, medtem ko so druge manifestacije imunske pomanjkljivosti, povečana pogostost alergij in avtoimunskih manifestacij ter nagnjenost k neoplazijam, relativno majhne in izjemno neenakomerne.

Alergijske lezije so obvezne za Wiskott-Aldrichov sindrom in sindrom hiper-IgE ter so pogostejše pri selektivni insuficienci (atopijski dermatitis, bronhialna astma) - pojavijo se pri 40 % in imajo normalen potek. V povprečju se alergijske manifestacije pojavijo pri 17 % bolnikov. Za razumevanje narave alergijskih reakcij je zelo pomembno opaziti, da so alergijske lezije pri večini najhujših oblik primarne imunske pomanjkljivosti (IP) odsotne, skupaj z izgubo sposobnosti tvorbe IgE in razvojem preobčutljivostnih reakcij zapoznelega tipa; psevdoalergijske (paralergijske) reakcije (toksikoderma, eksantem pri intoleranci na zdravila in hrano) so možne pri vseh oblikah IP, vključno z najglobljimi.

Avtoimunske lezije se pojavljajo pri 6 % bolnikov, kar je veliko pogosteje kot pri normalni pediatrični populaciji, vendar je njihova pogostost zelo neenakomerna. Revmatoidni artritis, sklerodermi podoben sindrom, hemolitična anemija, avtoimunske endokrinopatije se pojavljajo s povečano pogostostjo pri nekaterih primarnih imunskih pomanjkljivostih, kot so kronična mukokutana kandidiaza, pogosta variabilna imunska pomanjkljivost in selektivna insuficienca IgA. Psevdoavtoimunske lezije (reaktivni artritis, infekcijska citopenija, virusni hepatitis) se lahko pojavijo pri kateri koli obliki primarne imunske pomanjkljivosti.

Enako velja za maligne bolezni, ki se pogosteje pojavljajo le pri nekaterih oblikah primarne imunske pomanjkljivosti. Skoraj vsi primeri maligne neoplazije so ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrichov sindrom in skupna variabilna imunska pomanjkljivost.

Okužbe, ki spremljajo primarno imunsko pomanjkljivost, imajo številne posebne značilnosti. Zanje je značilno:

• kronični ali ponavljajoči se potek, nagnjenost k napredovanju;
• politopičnost (več lezij različnih organov in tkiv);
• polietiologija (dovzetnost za številne patogene hkrati);
• nepopolno čiščenje telesa pred patogeni ali nepopoln učinek zdravljenja (pomanjkanje normalnega cikla zdravje-bolezen-zdravje).

Obrazci

Fenotipska klasifikacija primarne imunske pomanjkljivosti:

• sindromi pomanjkanja protiteles (humoralna primarna imunska pomanjkljivost):
• pretežno celične (limfoidne) imunske okvare;
• hudi kombinirani sindromi imunske pomanjkljivosti (SCID),
• okvare fagocitoze;
• pomanjkanje komplementa;
• primarna imunska pomanjkljivost (PID), povezana z drugimi večjimi okvarami (druge dobro opredeljene PID).

[ 14 ]

Diagnostika primarna imunska pomanjkljivost

Primarna imunska pomanjkljivost ima značilen nabor kliničnih in anamnestičnih znakov, ki omogočajo sum na eno ali drugo obliko primarne imunske pomanjkljivosti.

Primarna imunska pomanjkljivost s prevladujočim delovanjem celic T

• Zgodnji začetek, zakasnjen telesni razvoj.
• Oralna kandidiaza.
• Kožni izpuščaji, redčenje las.
• Dolgotrajna driska.
• Oportunistične okužbe: Pneurnocystis carinii, CMV, okužba z virusom Epstein-Barr (limfoproliferativni sindrom), sistemska okužba z BCG po cepljenju, huda kandidoza.
• Bolezen presadka proti gostitelju (GVHD).
• Anomalije kosti: pomanjkanje adenozin deaminaze, pritlikavost zaradi kratkih okončin.
• Hepatosplenomegalija (Omennov sindrom)
• Maligne neoplazme

Prevladujoča primarna imunska pomanjkljivost B-celic

• Pojav bolezni po izginotju materinih protiteles iz krvnega obtoka.
• Ponavljajoče se okužbe dihal: ki jih povzročajo grampozitivne ali gramnegativne bakterije, mikoplazma; otitis media, mastoiditis, kronični sinusitis, bronhopnevmonija in lobarna pljučnica, bronhiektazije, pljučni infiltrati, granulomi (pogosta variabilna imunska pomanjkljivost); pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis carinii (sindrom X-vezanega hiper-IgM).
• Lezije prebavnega sistema: sindromi malabsorpcije, bolezni, ki jih povzročajo Giardia Cryptosporidia (sindrom X-vezanega hiper-IgM), Campylobacter; holangitis (sindrom X-vezanega hiper-IgM, splenomegalija (CVID, sindrom X-vezanega hiper-IgM); nodularna limfoidna hiperplazija, ileitis, kolitis (CVID).
• Bolezni mišično-skeletnega sistema: artritis (bakterijski, mikoplazemski, neinfekcijski), dermatomiozitis ali fasciitis, ki ga povzročajo enterovirusi (X-vezana agamaglobulinemija).
• Lezije osrednjega živčevja: moningoencefalitis, ki ga povzroča enterovirus.
• Drugi znaki: limfadenopatija, ki prizadene trebušne in prsne bezgavke (CVID); nevtropenija.

Okvare fagocitoze

• Zgodnji začetek bolezni.
• Bolezni, ki jih povzročajo grampozitivne in gramnegativne bakterije, katalaza-pozitivni organizmi (kronična granulomatozna bolezen).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Kožne lezije (seboroični dermatitis, impetigo) vnetje ohlapnega tkiva brez gnoja (okvara adhezije levkocitov).
• Pozna ločitev popkovine (okvara adhezije levkocitov).
• Bezgavke (gnojni limfadenitis) (hiper-IgE-sikrom)
• Bolezni dihal: pljučnica, abscesi, pnevmatokela (sindrom hiper-IgE).
• Ustne lezije (parodontitis, razjede, abscesi)
• Bolezni prebavil: Crohnova bolezen, obstrukcija želodčnega antralnega dela, jetrni abscesi.
• Kostna lezija: osteomielitis.
• Bolezni sečil: obstrukcija mehurja.

Okvare komplementa

• Bolezen se lahko začne v kateri koli starosti.
• Povečana dovzetnost za okužbe, povezane s pomanjkanjem C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokne, neisserialne nalezljive bolezni); C5-C9 (neisserialne nalezljive bolezni), faktorja D (ponavljajoče se nalezljive bolezni); faktorja B, faktorja I, properdina (neisserialne nalezljive bolezni).
• Revmatoidne motnje (najpogosteje s pomanjkanjem zgodnjih komponent.
• Sistemski eritematozni lupus, diskoidni lupus, dermatomiozitis, skleroderma, vaskulitis, membranoproliferativni glomerulonefritis, povezan s pomanjkanjem: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 in C7 (redko) (sistemski eritematozni lupus); C3, faktorja F (glomerulonefritis).
• Pomanjkanje zaviralca C1 esteraze (angioedem, sistemski eritematozni lupus).

Laboratorijske raziskave

Laboratorijska diagnostika primarne imunske pomanjkljivosti zahteva kombinirano uporabo tako široko uporabljenih metod za ocenjevanje imunosti kot kompleksnih, dragih študij, ki so običajno na voljo le specializiranim medicinskim raziskovalnim centrom.

V zgodnjih 80. letih prejšnjega stoletja sta LV Kovalchuk in AN Cheredeev opredelila presejalne teste za oceno imunskega sistema in predlagala, da jih poimenujemo testi 1. stopnje. Ti vključujejo:

• klinični krvni test:
• študija serumske koncentracije imunoglobulinov M, G, A; test okužbe z virusom HIV (dodan kasneje v povezavi z razvojem pandemije HIV).

Težko je preceniti vlogo določanja serumske koncentracije IgM, IgG, IgA (skupnega) pri diagnosticiranju stanja, kot je primarna imunska pomanjkljivost. Te študije predstavljajo do 70 % primerov, ko so se izkazale za vodilne za postavitev diagnoze. Hkrati je informativna vsebina določanja podrazredov IgG relativno nizka. Popolna izguba posameznih podrazredov se skoraj nikoli ne sreča, vendar je bilo ugotovljeno relativno zmanjšanje njihovega deleža v različnih kliničnih stanjih, vključno s tistimi, ki so daleč od simptomatskega kompleksa stanj imunske pomanjkljivosti. Poglobljena ocena imunosti B-celic lahko zahteva določanje odziva protiteles na cepljenje (cepivo proti davici, tetanusu ali pnevmokoknemu cepivu), določanje sinteze IgG in vitro v kulturi perifernih limfocitov ob stimulaciji z mitogeni in prisotnost anti-CD40 in limfokinov, preučevanje proliferativnega odziva B-celic in vitro na anti-CD40 in interlevkin-4.

Trenutno uporabljen razširjen program imunološke ocene vključuje citofluorometrično določanje CD antigenov perifernih krvnih limfocitov pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo:

• T-celice (CD3)
• T-pomožne celice (CD4)
• T-ubijalci (CD8)
• NK celice (CD16/CD56)
• B-limfociti (CD19,20);
• Spominske T celice (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Zdravljenje primarna imunska pomanjkljivost

Primarna imunska pomanjkljivost se najpogosteje odkrije pri otrocih, običajno v zgodnjem otroštvu. Nekatere oblike primarne imunske pomanjkljivosti (na primer selektivna insuficienca IgA) so pri znatnem deležu bolnikov dobro kompenzirane, zato jih je mogoče prvič odkriti pri odraslih tako na podlagi kliničnih manifestacij kot kot naključno najdbo. Žal je primarna imunska pomanjkljivost izjemno nevarna, slabo se odziva na zdravljenje in zato pomembna, pri nekaterih nozologijah pa pretežni del takšnih bolnikov ne preživi do odraslosti in ostane znan predvsem pediatrom (huda kombinirana imunska pomanjkljivost, ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrichov sindrom, sindrom hiper-IgE itd.). Kljub temu doseženi uspehi pri zdravljenju in v nekaterih primerih drugi individualni dejavniki vodijo do dejstva, da vse večje število bolnikov, tudi s hudimi oblikami primarne imunske pomanjkljivosti, preživi do odraslosti.

Primarna imunska pomanjkljivost se zdravi z metodami izolacije (ločitve) bolnikov od virov okužbe. Zahtevana stopnja ločitve se giblje od abakterijskega (gnotobiološkega) bloka do oddelka splošnega režima, odvisno od oblike primarne imunske pomanjkljivosti. V obdobju kompenzacije imunske okvare in zunaj poslabšanja infekcijskih manifestacij pri večini oblik primarne imunske pomanjkljivosti niso potrebni strogi omejevalni ukrepi: otroci naj hodijo v šolo in se igrajo z vrstniki, vključno s športom. Hkrati je zelo pomembno, da jih vzgajamo kot nekadilce in jih ne izpostavljamo pasivnemu kajenju, še posebej pa ne uživanju drog. Izjemno pomembna je higiena kože in sluznic ter široka uporaba fizikalnih metod zatiranja okužbe.

Bolnikov s primarno imunsko pomanjkljivostjo z vsemi oblikami hude popolne pomanjkljivosti protiteles in hudo celično imunsko pomanjkljivostjo ni mogoče cepiti z živimi cepivi proti otroški paralizi, ošpicam, mumpsu, rdečkam, noricam in tuberkulozi zaradi tveganja za razvoj okužb, ki jih povzroča cepljenje. Pri nenamernem dajanju živih cepiv takim bolnikom so bili večkrat opisani paralitični otroški paralizi, kronični encefalitis in podaljšano izločanje poliovirusa. V domačem okolju takih bolnikov je treba uporabljati tudi samo inaktivirano cepivo proti otroški paralizi. Opazovanja otrok, okuženih z virusom HIV, so pokazala, da je pri ravni celic CD4 nad 200 na µl uporaba živih cepiv varna. Vendar pa otroci s primarno imunsko pomanjkljivostjo niso sposobni protitelesnega odziva, zato so poskusi cepljenja neučinkoviti. Uporaba živih cepiv je varna pri selektivni pomanjkljivosti IgA, mukokutani kandidiazi pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo z ohranjeno celično imunostjo na druge antigene, z napakami v fagocitozi (razen cepiva BCG) in komplementu. Bolnikom z zadostnim odzivom protiteles (na primer z nezadostnim številom podrazredov IgG, ataksijo-telangiektazijo) se lahko predpišejo inaktivirana cepiva.

Splošna načela protimikrobne terapije bolnikov s primarno imunsko pomanjkljivostjo so naslednja: zgodnje predpisovanje antibiotikov širokega spektra ali kombiniranih sulfonamidov, če obstaja tveganje za okužbo; zgodnja zamenjava zdravila, če je neučinkovito, vendar dolgotrajna (do 3-4 tedne ali več) uporaba, če ima določeno zdravilo pozitiven učinek; široko parenteralno, intravensko in intralezijsko dajanje zdravil; sočasno predpisovanje protiglivičnih in, če je indicirano, protimikobakterijskih, protivirusnih in antiprotozojskih zdravil. Trajanje protimikrobne terapije bolnikov s primarno imunsko pomanjkljivostjo je lahko, odvisno od kliničnih manifestacij in prenašanja zdravljenja, dolgotrajno, vseživljenjsko; periodično protirecidivno ali epizodno. Protivirusna terapija se uspešno uporablja pri številnih imunskih pomanjkljivostih. Pri gripi se uporabljajo amantadin, rimantadin ali zaviralci nevraminidaze, zanamivir in oseltamivir. Pri hudih epizodah herpes simpleksa, noric in skodle se predpisuje aciklovir; pri parainfluenci in respiratorni sincicijski okužbi pa ribavirin. Lokalna uporaba cidofovira se lahko uporablja za zdravljenje hude epizode okužbe z molluscum contagiosum. Preventivno dajanje antibiotikov je priporočljivo tudi pred zobozdravstvenimi in kirurškimi posegi. Dolgotrajno profilaktično dajanje antibiotikov se uporablja pri sindromih imunske pomanjkljivosti s hitrim razvojem infekcijskih zapletov pri pomanjkanju komplementa, pri splenektomiziranih bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom, hudih fagocitnih okvarah in pri bolnikih s pomanjkanjem protiteles proti razvoju okužb kljub nadomestnemu zdravljenju z imunoglobulini. Najpogosteje predpisan režim je amoksicilin ali dikloksacilin v odmerku 0,5–1,0 g na dan: drug dokaj učinkovit režim temelji na jemanju azitromicina v dnevnem odmerku 5 mg/kg, vendar ne več kot 250 mg, ki se daje v enem odmerku, prve tri zaporedne dni vsaka 2 tedna. Pri hudih primarnih ali sekundarnih imunskih pomanjkljivostih celic T je priporočljiva profilaksa pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis carinii ali jiraveci, če raven limfocitov CD4 pade pod 200 celic/μl pri otrocih, starejših od 5 let, pod 500 celic/μl pri otrocih, starih od 2 do 5 let, pod 750 celic/μl pri otrocih, mlajših od 1 leta, in pod 1500 celic/μl pri otrocih, mlajših od 1 leta. Preprečevanje se izvaja s trimetoprimsulfametoksazolom v odmerku 160 mg/m2 telesne površine za trimetoprim ali 750 mg/m2 za sulfametoksazol na dan. Dnevni odmerek je razdeljen na 2 odmerka in se daje prve tri dni v tednu.

Popravek imunske pomanjkljivosti (imunokorekcija) je mogoče doseči le z uporabo posebnih metod zdravljenja. Metode imunokorekcije lahko razdelimo v 3 skupine:

1. Imunorekonstrukcija - to je obnova imunosti, običajno s presaditvijo živih pluripotentnih hematopoetskih matičnih celic
2. Nadomestno zdravljenje - dopolnitev manjkajočih imunskih faktorjev.
3. Imunomodulatorna terapija je učinek na oslabljen imunski status telesa z uporabo regulatornih mehanizmov z uporabo imunomodulatorjev, zdravil, ki lahko stimulirajo ali zavirajo imunski sistem kot celoto ali njegove posamezne komponente.

Metode imunorekonstrukcije temeljijo predvsem na presaditvi kostnega mozga ali matičnih celic, pridobljenih iz popkovnične krvi.

Cilj presaditve kostnega mozga pri bolnikih s primarnimi imunskimi pomanjkljivostmi je zagotoviti prejemniku normalne hematopoetske celice, ki so sposobne popraviti genetsko napako imunskega sistema.

Od prvih presaditev kostnega mozga pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo leta 1968 je bilo po vsem svetu opravljenih več kot 800 takšnih presaditev samo pri bolnikih s SCID; preživelo je približno 80 % prejemnikov HLA-identičnega nefrakcioniranega kostnega mozga in 55 % prejemnikov haploidentičnega kostnega mozga z zmanjšanim številom celic T. Poleg SCID je bilo presaditev kostnega mozga prejelo 45 bolnikov z Omeinovim sindromom; preživelo je 75 % bolnikov, ki so prejeli HLA-identičen kostni mozeg od sorojencev darovalcev, preživelo pa je 41 % bolnikov, ki so prejeli HLA-identičen kostni mozeg. Preživelo je tudi 40 od 56 bolnikov s sindromom X-vezanega hiper-IgM (pomanjkanje liganda CD40), ki so prejeli BMT.

Najpogostejša možnost nadomestnega zdravljenja pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo je uporaba alogenskih imunoglobulinov. Sprva so bili imunoglobulini ustvarjeni za intramuskularno dajanje, v zadnjih letih pa je prevladovala uporaba imunoglobulinov za intravensko dajanje. Ta zdravila ne vsebujejo balastnih beljakovin, so visoko koncentrirana, kar omogoča enostavno in hitro doseganje želene ravni IgG pri bolniku, so relativno neboleča, varna za hemoragični sindrom, imajo normalen razpolovni čas IgG in redko povzročajo neželene učinke. Pomembna pomanjkljivost so visoki stroški in zapletena tehnologija za pripravo teh zdravil. V tujini so se razširile metode počasnih subkutanih infuzij 10-16% imunoglobulina, prvotno razvitih za intramuskularno dajanje; takšna zdravila ne smejo vsebovati timerosala. Primarna imunska pomanjkljivost, za katero je indicirana imunoglobulinska terapija, je navedena spodaj.

Primarne imunske pomanjkljivosti, pri katerih je indicirana terapija z imunoglobulini

• Sindromi pomanjkanja protiteles
• X-vezana in avtosomno recesivna atamaglobulinemija.
• CVID, vključno s pomanjkanjem ICOS, Baff receptorjev, CD19, TACI.
• Sindrom hiper IgM (X-vezana in avtosomno recesivna oblika).
• Prehodna infantilna hipogamaglobulinemija.
• Pomanjkanje podrazredov IgG z ali brez pomanjkanja IgA.
• Pomanjkanje protiteles z normalnimi ravnmi imunoglobulinov
• Kombinirana primarna imunska pomanjkljivost