Protiretrovirusna zdravila

Protiretrovirusna zdravila naj bolnik uvede na podlagi kliničnih in laboratorijskih indikacij.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kakšna je vloga hidroksiuree?

Hidroksiurea je zelo zanimiva in raziskave bodo še naprej ocenjevale njeno potencialno vlogo kot adjuvansa pri protivirusnem zdravljenju. Hidroksiurea se uporablja kot sestavina različnih režimov visoko aktivne protiretrovirusne terapije (HAART), zlasti tistih, ki vsebujejo didanozin (ddl), s katerim ima sinergistično delovanje proti HIV.

Ta novi pristop k protiretrovirusnemu zdravljenju razvija selektivno zaviranje celične ribonukleotidne reduktaze s hidroksiureo. Zaviranje ribonukleozidne reduktaze znatno zmanjša znotrajcelične zaloge DNTP. Na primer, čeprav hidroksiurea ni primarno protiretrovirusno sredstvo, posredno zavira replikacijo HIV z blokiranjem reverzne transkriptaze, ki je odvisna od znotrajcelične DNTP kot substrata.

Več kliničnih študij dokazuje učinkovitost hidroksiuree pri zaviranju replikacije virusa HIV in vitro in in vivo, kadar se uporablja v kombinaciji z ddl in drugimi zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze. Študije tudi kažejo, da lahko sposobnost hidroksiuree, da omeji število ciljnih celic CD4+ T-limfocitov, prispeva k njeni aktivnosti in vivo v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili.

Predhodne študije kažejo, da režimi zdravljenja, ki vsebujejo hidroksiureo, močno zavirajo replikacijo virusa, če se začnejo med primarno serokonverzijo HIV (glejte spodaj). Vsaj en bolnik v majhni seriji je imel zelo nizek provirusni rezervoar v periferni krvi, ko je bil zdravljen s hidroksiureo, ddl in zaviralci proteaze, in je po prenehanju zdravljenja z visoko antiretrovirusno terapijo (HAART) ohranil nezaznavno virusno obremenitev. Druga serija je poročala, da sta dva bolnika, ki sta jemala samo ddl in hidroksiureo, po prenehanju zdravljenja imela odtegnitveni sindrom. Tretja serija pa je ugotovila, da se je plazemska HIV RNA po prenehanju zdravljenja z HAART s hidroksiureo ali brez nje med primarno okužbo z virusom HIV hitro vrnila na visoke ravni. Vendar pa je imel en bolnik v tej študiji manj kot 50 kopij HIV RNA na ml plazme 46 tednov po prenehanju zdravljenja z HAART. Ta primer kaže, da lahko zgodnje zdravljenje občasno povzroči "remisijo" replikacije HIV.

Prav tako bi bilo smiselno raziskati morebitne učinke hidroksiuree na rezervoar HIV pri bolnikih, ki so s HAART dosegli nezaznavne ravni plazemske RNA. Hidroksiurea je relativno majhna molekula, ki lahko prodre skozi krvno-možgansko pregrado in tako tudi skozi krvno-mosko pregrado.

Poleg tega lahko ta protiretrovirusna zdravila znatno zavirajo proces delne reverzne transkripcije znotraj reverzne transkriptaze polne dolžine, kar je korak, potreben za integracijo virusa v genom gostitelja. Če se reverzna transkriptaza običajno zadržuje v nekaterih celičnih rezervoarjih reproduktivnega trakta, tako kot v drugih celičnih bazenih, lahko hidroksiurea dodatno zavre reverzno transkripcijo in zmanjša integracijo provirusa v celicah reproduktivnega trakta. Ta hipoteza kaže, da je hidroksiurea lahko glavni kandidat za zmanjšanje ali odpravo rezervoarjev provirusa HIV in replikacije virusa.

Nedavne študije so ovrednotile hidroksiureo, ddl in zaviralce proteaze med akutno okužbo z virusom HIV. Ta režim je v kliničnih preskušanjih povzročil nezaznavno viremijo in znatno zmanjšal število latentno okuženih celic CD4+ T pri nekaterih od teh bolnikov. Druge študije pa so pokazale, da HAART brez hidroksiuree pri okužbi z virusom HIV omogoča tudi večjemu deležu bolnikov doseganje nezaznavne virusne RNA v plazmi in lahko zmanjša rezervoar latentnih celic T. Podoben pristop z uporabo nukleozidnega analoga abakavirja in zaviralca proliferacije limfocitov mikofenolne kisline lahko prav tako spremeni preostalo replikacijo virusa HIV.

Ena od metod imunoterapije med prekinitvijo HAART je metoda PANDAs, ki vključuje hidroksiurijo, ki ne povzroča mutacije HIV, in kompenzacijski ddl, ki jo povzroča. Tako je intermitentna terapija HAART nadzorovana. Avtorji (Lor F. et al., 2002) so opazili povečanje ravni interferona. To metodo delovanja lahko primerjamo s "terapevtskim" cepivom, ki kot specifični antigen inducira celice T.

Avtovakcinacija

• bolniki brez terapije zaradi visoke virusne obremenitve brez imunskega odziva na HIV
• Na podlagi HAART raven HIV pod pragom ne more spodbuditi specifične imunosti za HIV.
• Bolniki med premorom od HAART lahko okrepijo svoj imunski odziv zaradi spodbujevalnega učinka.
• Panda sproži specifičen imunski odziv, ker je število virusov HIV nad pragom, ki lahko izzove celični imunski odziv, vendar je virusna obremenitev pod pragom.

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze

(NNRTI) so nov razred zdravil, ki zavirajo replikacijo virusa HIV. Ta protiretrovirusna zdravila delujejo v istih fazah procesa kot nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, vendar na drugačen način. Ne vstavijo se v rastočo verigo DNK, temveč se neposredno vežejo na reverzno transkriptazo, blizu njenega katalitskega mesta, in tako preprečijo pretvorbo HIV RNA v DNK. Vsako zdravilo v tem razredu ima edinstveno strukturo, vendar vsa zavirajo samo replikacijo virusa HIV-1, niso pa aktivna proti virusu HIV-2.

Temeljna omejitev uporabe multifunkcionalnih imunosupresivnih zdravil (MPIOT) kot monoterapije je povezana s hitrim razvojem virusne odpornosti; možen je nastanek navzkrižne odpornosti virusa na različne nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (NNRTI) (vendar ne na nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze), kar je povezano s pojavom mutacij v RT. NNRTI delujejo sinergistično z večino nukleozidnih analogov in zaviralcev proteaz, kar omogoča njihovo učinkovitejšo uporabo v kombinirani terapiji.

Trenutno se v svetovni praksi za zdravljenje okužbe z virusom HIV uporabljajo trije NMIOT-i: delavirdin, pevirapin in efavirep (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - protiretrovirusno zdravilo, na voljo v tabletah po 100 mg, dnevni odmerek je 1200 mg (400 mg x 3); 51 % zdravila se izloči z urinom, 44 % z blatom.

Delavirdin se presnavlja s sistemom citokroma P450, ki zavira njegove encime. Ker je presnova mnogih pogostih zdravil povezana tudi s sistemom citokroma, ima delavirdin izrazito medsebojno delovanje z drugimi zdravili, na primer s fenobarbitalom, cimetidinom, ranitidinom, cizanrinom itd. Pri sočasnem jemanju delavirdina in ddl se plazemske koncentracije obeh snovi zmanjšajo, zato je treba delavirdin vzeti eno uro pred ali po jemanju ddl. Nasprotno, sočasna uporaba delavirdina in indinavirja ali sakvinavirja poveča plazemsko raven zaviralcev proteaz, zato je priporočljivo zmanjšati odmerke teh zdravil, če se uporabljajo skupaj z delavirdipom. Uporaba rifabutina in rifampina skupaj z delavirdipom ni priporočljiva.

Najbolj značilna manifestacija toksičnosti delavirdina je izpuščaj.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - farmacevtska oblika - tablete po 200 mg in peroralna suspenzija. Nevirapin se neposredno veže na reverzno transkriptazo, kar povzroči uničenje katalitskega mesta encima, in blokira aktivnost polimeraze, odvisno od RNA in DNA. Nevirapin ne konkurira nukleozidnim trifosfatom. Protiretrovirusna zdravila prodrejo v vse organe in tkiva, vključno s posteljico in centralnim živčnim sistemom. Jemlje se po shemi: prvih 14 dni - 200 mg x 1-krat na dan, nato 200 mg 2-krat na dan. Presnavlja se s sistemom citokroma P450, ki inducira njegove encime; 80 % snovi se izloči z urinom. 10 % - z blatom.

Znano je, da ionoterapija z nevirapinom hitro tvori odporne seve virusa HIV, zato je priporočljivo uporabljati ta protiretrovirusna zdravila le v kombinirani terapiji s protiretrovirusnimi zdravili. Obstajajo podatki o kombinirani uporabi nevirapina ddl ali z AZT/ddl pri otrocih s simptomatsko okužbo z virusom HIV. Rezultati študije so pokazali, da je bilo kombinirano zdravljenje na splošno dobro prenašano, vendar so bili bolniki, ki so prejemali nevirapin, včasih prisiljeni prekiniti zdravljenje zaradi hudih kožnih izpuščajev. Izvajajo se klinična preskušanja za nadaljnjo preučitev učinkovitosti nevirapina pri preprečevanju perinatalne okužbe z virusom HIV.

Viramune (nevirapin) je zelo učinkovit tako pri začetnem kot vzdrževalnem kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju. Zelo pomembno je, da je viramune zelo učinkovit tako pri bolnikih z razvito odpornostjo na zaviralce proteaz kot pri bolnikih z intoleranco na to skupino zdravil. Treba je opozoriti, da ta protiretrovirusna zdravila, ki normalizirajo presnovo maščob, zmanjšujejo neželene učinke zaviralcev proteaz.

Zdravilo Viramun bolniki z dolgotrajno uporabo dobro prenašajo, izkušnje z uporabo pa so že več kot 7 let:

• Spekter neželenih učinkov je predvidljiv.
• Ne vpliva na duševno stanje in ne povzroča lipodistrofije.
• Dnevni odmerek za vzdrževalno kombinirano zdravljenje je 2 tableti enkrat ali 2-krat po ena tableta na dan.
• Vnos ni odvisen od vnosa in narave hrane.
• Viramune je zelo učinkovit pri začetnem in vzdrževalnem kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju pri otrocih in odraslih, tako z nizko kot visoko virusno obremenitvijo; zelo učinkovit in stroškovno najučinkovitejši pri preprečevanju perinatalnega prenosa okužbe z virusom HIV-1; učinkovit pri bolnikih z razvito odpornostjo na zaviralce proteaze; nima navzkrižne odpornosti na zaviralce proteaze in nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze.

Viramun® ima edinstveno biološko uporabnost - več kot 90 %; hitro prodre v vse organe in tkiva, vključno s posteljico, živčnim sistemom in materinim mlekom.

Široke možnosti kombiniranja v režimih s skoraj vsemi protiretrovirusnimi zdravili in zdravili za zdravljenje oportunističnih okužb.

V študijah, ki so jih izvedli P. Barreiro in sod., 2000, so ocenili učinkovitost in varnost prehoda z zaviralcev proteaz na nevirapin pri bolnikih z virusno obremenitvijo manj kot 50 celic na ml. Od 138 opazovanih bolnikov, ki so imeli takšno virusno obremenitev in so 6 mesecev prejemali sheme zdravljenja, ki so vključevale zaviralce proteaz, jih je bilo 104 premeščenih na nevirapin, 34 pa jih je nadaljevalo s prejšnjim zdravljenjem. Avtorji so zaključili, da je zamenjava zaviralcev proteaz z nevirapinom varna tako virološko kot imunološko, da po 6 mesecih sprejema znatno izboljša kakovost življenja in izboljša spremembe telesne oblike, povezane z lipodistrofijo, pri polovici bolnikov, čeprav raven motenj lipidov v serumu ostaja nespremenjena. V drugi študiji, ki so jo izvedli RuizL. in sod., 2001, so ugotovili, da je režim, povezan z zaviralci proteaz, ki vključuje nevirapin, učinkovita alternativa za bolnike. Trojno zdravljenje na osnovi nevirapina je po 48 tednih opazovanja bolnikov doseglo trajen nadzor nad ravnmi HIV RNA in izboljšalo imunološki odziv. Prehod na nevirapin je v skupini A bistveno izboljšal lipidni profil, čeprav na koncu študije med skupinama ni bilo razlik.

Nevirapin je zelo učinkovit in stroškovno učinkovit pri preprečevanju vertikalnega prenosa virusa HIV z matere na plod. Stroški zdravljenja so približno 100-krat cenejši od drugih režimov zdravljenja (glejte spodaj). Hkrati se pogostost prenosa virusa HIV zmanjša za 3-4-krat. Ta protiretrovirusna zdravila nimajo navzkrižne odpornosti z zaviralci proteaz in nukleozidnimi analogi ter jih bolniki pri dolgotrajni uporabi dobro prenašajo.

Medsebojno delovanje nevirapina z nukleozidnimi analogi (azidotimidin, videx ali HIV) ter z zaviralci proteaz (sakvinavir in indinavir) ne zahteva prilagoditve odmerka.

Kadar se nevirapin uporablja v kombinaciji z zaviralci proteaz, peroralnimi kontraceptivi, rifabutinom, rifampicinom, se plazemske koncentracije teh snovi zmanjšajo, zato je potrebno skrbno spremljanje.

Na 7. konferenci o retrovirusih in oportunističnih okužbah (San Francisco, 2000) so poročali o priporočljivosti kombinacije nevirapina in kombivirja. Pokazalo se je, da ima kombinacija kombivirja/nevirapina bistveno večjo aktivnost kot režim, ki vsebuje kombivir in nelfinavir. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo kombivirja in nevirapina, se je po 6 mesecih od začetka zdravljenja raven virusne obremenitve znatno zmanjšala, vse do nezaznavne, raven celic CD pa se je povečala. V tem primeru je bilo zdravljenje predpisano bolnikom z začetno virusno obremenitvijo več kot 1500 kopij RNA na ml še pred razvojem aidsa. Treba je opozoriti, da je bilo 39 % zdravljenih odvisnikov od injekcijskih drog in pred tem zdravljenjem niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja. V primerjavi z bolniki, ki so prejemali nelfinavir s kombivirjem, je imela kombinacija nevirapina in kombivirja manj stranskih učinkov in jo je bilo zaradi boljše prenašanja manj pogosto treba preklicati. Vendar pa ima nelfinavir po splošno sprejetih podatkih, za razliko od nevirapina, manj izrazite stranske učinke. Glede na to je mogoče priporočiti dve shemi izmenično ali zaporedno.

Drugi NNRTI so v fazi kliničnih preskušanj, med njimi so nikloviridi, nekonkurenčna protiretrovirusna zdravila, zaviralci HIV-1, edinstvene strukture, imajo enak mehanizem delovanja kot vsi NNRTI in so značilni po hitrem razvoju virusne odpornosti.

DuPont-Merk je razvil nov nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), ki ima dolg razpolovni čas (40–55 ur), kar omogoča enkratni odmerek 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz je trenutno odobren za uporabo v Rusiji.

Ta protiretrovirusna zdravila so bila uvedena leta 1998. V kombinaciji z dvema zaviralcema reverzne transkriptaze se je izkazalo, da je efavirenz učinkovitejši od zaviralcev proteaz in nevirapina. Efavirenz zavira HIV hitreje in dlje časa, do 144 tednov.

Prednost uporabe efavirenza pred drugimi zdravili je njegov dolg razpolovni čas (48 ur). Efavirenz se dobro prenaša. Začetni neželeni učinki na osrednji živčni sistem se po prvih nekaj tednih zdravljenja znatno zmanjšajo. J. van Lunzen (2002) predlaga novo obliko zdravila - 600 mg v eni tableti, ki se jemlje enkrat na dan, namesto 3 tablet po 200 mg. To olajša jemanje in zmanjša faktor pozabljivosti, s čimer se izboljša adherencija k terapiji.

Posebna študija (Montana trial, ANRS 091) predlaga kombinacijo novega zdravila - emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg in efavirenza 600 mg enkratno. Vsa zdravila se dajejo pred spanjem. V tem primeru se je pri 95 % bolnikov po 48 tednih raven virusne obremenitve zmanjšala, raven CD4 T-limfocitov pa se je povečala za 209 celic.

Domača protiretrovirusna zdravila

Domači azidotimidin (timazid) se proizvaja v kapsulah po 0,1 g in je priporočljiv za uporabo v primerih, ko je indicirana uporaba regrovira, zidovudina (Glaxo Wellcome). Eno najučinkovitejših domačih zdravil je fosfazid, ki ga proizvaja "AZT Association" pod komercialnim imenom nikavir (5'-H-fosfonat natrijeva sol azidotimidina), tablete po 0,2 g. Nikavir spada v razred zaviralcev reverzne transkriptaze HIV. Protiretrovirusna zdravila so zaščitena ne le z ruskimi, temveč tudi s tujimi patenti.

Nikavir je po svoji kemijski strukturi, mehanizmu delovanja in protivirusni aktivnosti podoben azidotimidinu (Timazid, Retrovir), ki se pogosto uporablja za zdravljenje okužbe z virusom HIV, vendar je za telo bistveno manj strupen (6-8-krat) in ima tudi podaljšan učinek, torej ostane v krvi dlje pri terapevtski koncentraciji, kar omogoča enkratni dnevni režim jemanja.

V predklinični fazi testiranja je bilo tudi dokazano, da sta biološka uporabnost in bioekvivalenca nikavirja primerljivi z azidotimidinom: nima mutagenega, DNK škodljivega, kancerogenega ali alergenega učinka. Neželeni učinki na razvoj nosečnosti so bili opaženi le pri uporabi 20-kratnih terapevtskih odmerkov (pri uporabi 10-kratnih terapevtskih odmerkov niso bili opaženi).

Rezultati preskušanj so pokazali visoko terapevtsko učinkovitost nikavirja pri bolnikih, ki so jemali protiretrovirusna zdravila tako kot monoterapijo kot del kombinirane terapije. Pri veliki večini bolnikov (73,2 %), ki so jemali nikavir, so opazili povečanje ravni limfocitov CD4 v povprečju za 2-3-krat in zmanjšanje mediane ravni HIV RNA (virusne obremenitve) v povprečju za 3-4-krat (več kot 0,5 log/l). Pozitiven terapevtski učinek (obnovitev imunskega statusa in zmanjšanje tveganja za razvoj oportunističnih bolezni) je bil stabilen pri vseh preučevanih dnevnih odmerkih: od 0,4 g do 1,2 g v 2-3 odmerkih.

Standardni priporočeni režim je jemanje zdravila Nikavir 0,4 g dvakrat na dan. Za otroke: 0,01–0,02 g na kilogram teže v dveh odmerkih. Priporočljivo je jemati protiretrovirusna zdravila pred obroki in jih sprati s kozarcem vode. V primeru poškodb osrednjega živčnega sistema zaradi retrovirusa se zdravilo predpiše v dnevnem odmerku 1,2 g. V primeru hudih neželenih učinkov (ki so malo verjetni) se dnevni odmerek zmanjša na 0,4 g pri odraslih in na 0,005 g na kilogram teže pri otrocih. Potek zdravljenja je neomejen, po potrebi v intermitentnih tečajih vsaj tri mesece.

Zdravilo Nikavir dobro prenašajo ne le odrasli, temveč tudi otroci. Neželenih učinkov, ki so skupni drugim protiretrovirusnim zdravilom, kot so slabost, bruhanje, glavoboli, driska, mialgija, anemija, trombocitopenija, nevtropenija, pri bolnikih v celotnem obdobju uporabe zdravila Nikavir praktično niso opazili. Poleg tega rezultati študij kažejo na možnost uporabe zdravila Nikavir pri bolnikih, ki so med predhodnim zdravljenjem razvili intoleranco za azidotimidin (retrovir, timazid). Pri dolgotrajni uporabi (več kot eno leto) ni bilo razvoja odpornosti na zdravilo Nikavir. Nizka toksičnost zdravila odpira možnosti za njegovo uporabo kot preventivni ukrep za tveganje okužbe z virusom HIV.

Glede na zgoraj navedeno obstajajo vsi razlogi, da se Nikavir šteje za obetavno zdravilo za zdravljenje okužbe z virusom HIV, ki ima pomembne prednosti pred podobnimi zdravili, ki se trenutno uporabljajo v svetovni klinični praksi, in nastanek Nikavirja je nedvomno dosežka domače znanosti in tehnologije.

Domača protiretrovirusna zdravila "Nikavir" so 2-3-krat cenejša od tujih ("Retrovir", "Abakavir". "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn in druga).

Rezultati uporabe nikavirja v trikomponentni kombinirani protiretrovirusni terapiji z zaviralci reverzne transkriptaze: nikavirjem, videksom in nenukleozidnim zaviralcem viramunom pri 25 odraslih bolnikih so se izkazali za zelo učinkovite in niso bili spremljani nobeni stranski učinki. V zadnjih letih se število protiretrovirusnih zdravil nenehno povečuje, zdravljenje HIV-pozitivnih posameznikov pa je postalo kompleksno in se še naprej izboljšuje. Pri predpisovanju protiretrovirusne terapije ločimo bolnike z asimptomatsko in simptomatsko okužbo z virusom HIV, med slednjimi pa kategorijo ljudi z napredovalo boleznijo. Ločeno so obravnavani pristopi k predpisovanju protiretrovirusne terapije v akutni fazi bolezni ter osnovna načela za spreminjanje neučinkovitih režimov ali njihovih posameznih komponent.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Zaviralci reverzne transkriptaze - nukleozidni analogi

Nukleozidni analogi imajo nekoliko spremenjene strukture naravnih nukleozidov - timidina, citidina, adenozina ali gvanozina. Znotraj celic se pod delovanjem celičnih encimov ta protiretrovirusna zdravila pretvorijo v aktivne trifosfatne oblike, ki jih reverzna transkriptaza HIV pomotoma uporablja namesto naravnih nukleozidnih trifosfatov za podaljševanje verige DNK. Vendar pa razlike v strukturi analogov in naravnih nukleozidov onemogočajo pritrditev naslednjega nukleotida v rastoči verigi virusne DNK, kar vodi v njeno prekinitev.

Najbolj preučevano protiretrovirusno zdravilo, vključeno v kompleks protivirusnih zdravil, je azidotimidin.

Azidotimidin (3'-azido,2'3'-dideoksitimidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) - sintetično protiretrovirusno zdravilo, analog naravnega nukleozida timidina - je bil predlagan za zdravljenje bolnikov z okužbo z virusom HIV leta 1985 in je bil dolgo časa eno najučinkovitejših protivirusnih zdravil.

V Rusiji se AZT proizvaja pod komercialnim imenom timazid. Drugi domači nukleozidni analog, fosfazid, je prav tako derivat azidotimidina in je odobren za široko uporabo.

Znotraj celice se AZT fosforilira v svoj aktivni presnovek AZT trifosfat, ki s pomočjo reverzne transkriptaze kompetitivno zavira dodajanje timidina rastoči verigi DNK. Z nadomestitvijo timidin trifosfata AZT trifosfat blokira dodajanje naslednjega nukleotida verigi DNK, ker njegova 3'-azido skupina ne more tvoriti fosfodiesterske vezi.

AZT je selektivni zaviralec replikacije HIV-1 in HIV-2 v limfocitih CD4 T, makrofagih in monocitih ter ima sposobnost prodiranja v centralni živčni sistem skozi krvno-možgansko pregrado.

AZT se priporoča za zdravljenje vseh odraslih in mladostnikov, okuženih z virusom HIV, s številom limfocitov CD4 manj kot 500/mm3, pa tudi otrok, okuženih z virusom HIV. V zadnjih letih se AZT pogosto uporablja za kemoprofilakso perinatalne okužbe z virusom HIV.

Ta protiretrovirusna zdravila se pri peroralnem jemanju dobro absorbirajo (do 60 %). Razpolovni čas iz celice je približno 3 ure. Zbrane izkušnje kažejo, da je optimalni odmerek za odrasle 600 mg na dan: 200 mg x 3-krat ali 300 mg x 2-krat na dan, vendar se ga lahko, odvisno od stopnje okužbe z virusom HIV in tolerance, zmanjša na 300 mg/dan. Po mnenju večine evropskih raziskovalcev se lahko za optimalnega šteje tudi odmerek AZT 500 mg na dan. AZT se izloča skozi ledvice, zato je treba pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo odmerke zmanjšati.

Za otroke se protiretrovirusna zdravila predpisujejo v odmerku 90–180 mg/m2 telesne površine vsakih 6 ur.

Študije so pokazale, da AZT znatno upočasni replikacijo virusa HIV in napredovanje okužbe z virusom HIV pri bolnikih z asimptomatsko in simptomatsko okužbo z virusom HIV ter izboljša kakovost življenja z zmanjšanjem resnosti oportunističnih okužb in nevroloških motenj. Hkrati se poveča število celic CD4 T v telesu in zmanjša raven virusne obremenitve.

Neželeni učinki AZT so povezani predvsem s potrebo po visokih odmerkih in toksičnostjo za kostni mozeg. Med njimi so anemija, levkopenija in drugi simptomi – utrujenost, izpuščaji, glavoboli, miopatija, slabost, nespečnost.

Odpornost na AZT se pri večini bolnikov razvije z dolgotrajno uporabo (več kot 6 mesecev). Za zmanjšanje razvoja odpornih sevov je priporočljiva uporaba AZT v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Trenutno se pri zdravljenju okužbe z virusom HIV poleg AZT uporabljajo tudi druga nukleozidna protiretrovirusna zdravila in analogi - didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir in kombivir.

Didanozin (2',3'-dideoksiinozin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) je sintetično protiretrovirusno zdravilo, analog purinskega nukleozida deoksiadenozina, in je bilo drugo protiretrovirusno sredstvo, odobreno za zdravljenje okužbe z virusom HIV leta 1991.

Po prodiranju v celico se didanozin s pomočjo celičnih encimov pretvori v aktivni dideoksiadenozin trifosfat, ki kaže izrazito delovanje proti HIV-1 in proti HIV-2.

Sprva so ddl uporabljali pri odraslih bolnikih s simptomatsko okužbo z virusom HIV v kombinaciji s predhodno začetim zdravljenjem z AZT, kasneje pa v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili, pa tudi kot monoterapija. Priporočeni odmerki za odrasle: nad 60 kg telesne teže - 200 mg x 2-krat na dan, manj kot 60 kg - 125 mg x 2-krat na dan, za otroke - 90 - 150 mg/m2 telesne površine vsakih 12 ur.

Trenutno se predlaga predpisovanje zdravila ddl (videx) enkrat na dan v odmerku 400 mg za odrasle in 180–240 mg/kg na dan za otroke.

Učinkovitost novo začetega monoterapije z ddl za okužbo z virusom HIV je približno enaka kot monoterapija z AZT. Vendar pa je bil po mnenju Spruance SL in sod. pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z AZT, prehod na monoterapijo z ddl učinkovitejši od nadaljevanja zdravljenja z AZT. Po mnenju Englunda J. in sod. je bil ddl, bodisi sam bodisi v kombinaciji z AZT, učinkovitejši od samega AZT pri zdravljenju okužbe z virusom HIV pri otrocih.

Pridobljeni so bili podatki, da je didanozin (kot tudi analogi citidina - zalcitabin in lamivudin) in vitro bolj aktiven proti neaktiviranim mononuklearnim celicam periferne krvi kot proti aktiviranim celicam, v nasprotju z zidovudinom in stavudinom, zato je smiselno uporabljati kombinacije.

Najresnejši neželeni učinki zdravila DDL so pankreatitis, vse do razvoja pankreasne nekroze s smrtnim izidom, ter periferne nevropatije, katerih pogostost se povečuje z naraščajočim odmerkom. Med drugimi negativnimi manifestacijami so ledvična disfunkcija in spremembe jetrnih testov. Pojav simptomov, kot so slabost, bolečine v trebuhu, povečana amilaza ali lipaza, je indikacija za prekinitev zdravljenja z zdravilom DDL, dokler se pankreatitis ne izključi.

Protiretrovirusna zdravila, kot sta dapson in ketokonazol, je treba vzeti 2 uri pred jemanjem zdravila DDL, saj lahko tablete DDL zavrejo absorpcijo dapsona in ketokonazola v želodcu. Pri sočasni uporabi peroralnega ganciklovirja in zdravila DDL je potrebna previdnost, saj poveča tveganje za pankreatitis.

Razvoj sevov HIV, odpornih na ddl, se pojavi pri dolgotrajni uporabi. Študije so pokazale, da kombinacija ddI/AZT ne preprečuje razvoja virusne odpornosti (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), zmanjšana občutljivost na AZT pa se pojavlja z enako pogostostjo pri bolnikih, ki prejemajo terapijo z AZT ali kombinacijo A3T/ddl.

Zalcitabin (2',3'-dideoksicitidin, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) je pirimidinski analog nukleozida citidina, v katerem je hidroksilna skupina na mestu citidina nadomeščena z atomom vodika. Po pretvorbi v aktivni 5'-trifosfat s strani celičnih kinaz postane kompetitivni zaviralec reverzne transkriptaze.

Zdravilo DdC je bilo odobreno za uporabo v kombinaciji z AZT pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja, in kot monoterapija za nadomestitev AZT pri posameznikih s progresivno okužbo z virusom HIV ali z intoleranco na AZT. Študije so pokazale, da je kombinacija zalcitabina in zidovudina znatno povečala število celic CD4+ za več kot 50 % od izhodišča ter zmanjšala pojavnost stanj, ki opredeljujejo aids, in smrti pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih z virusom HIV, in pri bolnikih, ki so prejemali protivirusno zdravljenje. Zdravljenje je v povprečju trajalo 143 tednov (študijska skupina za klinična preskušanja AIDS, 1996).

Čeprav so obsežne klinične študije pokazale dobre terapevtske učinke pri kombinirani uporabi ddC in AZT, je trenutno priporočljiva uporaba ddC v trojni terapiji, ki vključuje zaviralec proteaze.

Priporočeni odmerek za odrasle in mladostnike je 0,75 mg x 3-krat na dan, za otroke, mlajše od 13 let, pa 0,005–0,01 mg/kg telesne teže vsakih 8 ur.

Med pogoste neželene učinke spadajo glavobol, šibkost in prebavne motnje. Ta protiretrovirusna zdravila imajo najbolj značilne zaplete – periferne nevropatije, ki se pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV pojavijo v približno 1/3 primerov. Pankreatitis se razvije pri 1 % ljudi, ki prejemajo ddC. Redki zapleti vključujejo steatozo jeter, razjede v ustni votlini ali požiralniku in kardiomiopatijo.

Medsebojno delovanje zdravil: sočasna uporaba ddC z nekaterimi zdravili (kloramfenikol, dapson, didanozin, izoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin itd.) poveča tveganje za periferne nevropatije. Intravenska uporaba pentamidina lahko povzroči pankreatitis, zato njegova sočasna uporaba z ddC ni priporočljiva.

Odpornost na ddC se razvije v približno enem letu zdravljenja. Sočasna uporaba ddC z AZT ne prepreči razvoja odpornosti. Možna je navzkrižna odpornost z drugimi nukleozidnimi analogi (ddl, d4T, 3TC) (imenik za zdravljenje AIDS/HIV AmFAR, 1997).

Stavudin (2'3'-didehidro-2',3'-deoksitimidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) je protiretrovirusno zdravilo, analog naravnega nukleozida timidina. Aktiven je proti HIV-1 in HIV-2. Stavudin se s celičnimi kinazami fosforilira v stavudin-5'-trifosfat in zavira replikacijo virusa na dva načina: z zaviranjem reverzne transkriptaze in s prekinitvijo nastajajoče verige DNK.

Stavudina ni priporočljivo uporabljati skupaj z zidovudinom (AZT), ker tekmujeta za iste celične encime. Vendar pa se zerit lahko uspešno uporablja v primerih, ko zdravljenje z zidovudinom ni indicirano ali ga je treba nadomestiti. Terapevtski učinek stavudina se okrepi, če ga predpišemo skupaj z didanozinom, lamivudinom in zaviralci proteaz. Zerit ima lastnost prodiranja v centralni živčni sistem in preprečuje razvoj HIV-demence.

Odmerki za odrasle in mladostnike: nad 60 kg teže - 40 mg x 2-krat na dan, 30 - 60 kg teže - 30 mg x 2-krat na dan.

Nedavno so bila ta protiretrovirusna zdravila odobrena za uporabo pri okužbi z virusom HIV pri otrocih v odmerku 1 mg/kg telesne teže vsakih 12 ur za otroke, ki tehtajo manj kot 30 kg.

Neželeni učinki zdravila Zerit vključujejo motnje spanja, kožne izpuščaje, glavobole in prebavne motnje. Redka, a najhujša manifestacija toksičnosti je od odmerka odvisna periferna nevropatija. Včasih so jetrni encimi povišani.

Primeri odpornosti na d4T so bili redki.

Zdravila Zerit in Videx je FDA odobrila kot zdravila prve izbire za okužbo z virusom HIV.

Po S. Moreno (2002) se odpornost na d4T razvija počasneje kot na AZT. Trenutno ločimo tri glavne stranske učinke, povezane z motnjami presnove lipidov: lipoatrofijo, lipodistrofijo in lipohipertrofijo. Ena študija je pokazala pomembne razlike med d4T in AZT pri bolnikih z lipoatrofijo, vendar brez hipertrofije, druga študija pa je pokazala podobno pogostost lipodistrofije, ki se pojavlja med zdravljenjem z d4T in AZT. Enkratni dnevni odmerek d4T (100 mg na tableto) (Zerit PRC) je priročen in optimalen za upoštevanje zdravljenja ter lahko izboljša klinične izide.

Lamivudin (2',3'-dideoksi-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) se pri okužbi z virusom HIV uporablja od leta 1995. Znotraj celic se ta protiretrovirusna zdravila fosforilirajo v aktivni 5'-trifosfat s celičnim razpolovnim časom od 10,5 do 15,5 ur. Aktivni L-TP tekmuje z naravnim deoksicitidin trifosfatom za vezavo na rastočo verigo provirusne DNA in s tem zavira prenos HIV z reverzno transkriptazo.

Protiretrovirusna zdravila imajo visoko biološko uporabnost, če jih jemljemo peroralno (86 %), izločajo se skozi ledvice, jemljejo se po 150 mg dvakrat na dan (za odrasle in mladostnike, težje od 50 kg), otrokom, mlajšim od 13 let, se predpisuje 4 mg/kg teže vsakih 12 ur.

Ugotovljen je bil sinergizem delovanja lamivudina in retrovirja. Pri kombiniranem zdravljenju se pojav sevov HIV, odpornih na kemoterapijo, zakasni. Dober protivirusni učinek je bil opažen tudi pri uporabi ZTS v kombinaciji z d4T in zaviralci proteaz. Lamivudin se uspešno uporablja za zdravljenje ne le okužbe z virusom HIV, temveč tudi kroničnega virusnega hepatitisa B. Prednost lamivudina pred drugimi zaviralci reverzne transkriptaze je možnost uporabe dvakrat na dan, kar znatno olajša izvajanje kombiniranega zdravljenja.

Uporaba kombinacij AZT/ZTS in AZT/ZTS/indinavir pri okužbi z virusom HIV pri otrocih se preučuje.

Lamivudin ima minimalno toksičnost. Med jemanjem se lahko pojavijo simptomi, kot so glavobol, slabost, driska, nevropatija, nevtropenija in anemija.

Znano je, da se je odpornost na ART oblikovala pri bolnikih, ki so jemali protiretrovirusna zdravila več kot 12 tednov.

GlaxoSmithKline proizvaja tudi kombinirana protiretrovirusna zdravila - Combivir, od katerih ena tableta vsebuje dva nukleozidna analoga - Retrovir (zidovudin) - 300 mg in Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir se jemlje 1 tableta dvakrat na dan, kar znatno poenostavi izvajanje kombinirane terapije. Protiretrovirusna zdravila se dobro kombinirajo z drugimi zdravili in kažejo največje zaviralne lastnosti v trojni terapiji, ki je priporočljiva za HIV-pozitivne bolnike, ki začenjajo protivirusno zdravljenje ali so že prejemali druga protiretrovirusna zdravila. Combivir očitno upočasni napredovanje bolezni HIV in zmanjša umrljivost.

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Combivir so glavobol (35 %), slabost (33 %), utrujenost/slabo počutje (27 %), nosni znaki in simptomi (20 %), pa tudi manifestacije, ki so neposredno povezane z njegovo sestavino zidovudinom, kot so nevtropenija, anemija in pri dolgotrajni uporabi miopatija.

Uporaba zdravila Combivir ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 12 let, bolnikih, ki tehtajo manj kot 110 funtov (približno 50 kg), ali bolnikih z odpovedjo ledvic.

V naši državi so za uporabo odobreni azidotimidin (retrovir), HIV (zalcitabin), videx (didanozin), lamivudin (epivir), stavudin (zerit) in kombivir.

Trenutno potekajo klinična preskušanja še enega novega zdravila iz skupine nukleozidnih analogov, abakavirja.

Abakavir ali Ziagen (GlaxoSmithKline) - protiretrovirusna zdravila, analoga naravnega gvanozina, ima edinstvene poti znotrajcelične fosforilacije, kar ga loči od prejšnjih nukleozidnih analogov. Jemlje se v odmerku 300 mg x 2-krat na dan. Ima dobro biološko uporabnost pri peroralnem jemanju, sposoben je prodreti v centralni živčni sistem.

Študije so pokazale, da abakavir, če se uporablja sam, znatno zmanjša raven virusne obremenitve, pri uporabi v kombinaciji z AZT in 3TC ter z zaviralci proteaz (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir) pa raven virusne obremenitve postane nezaznavna. Klinične študije so pokazale, da so se bolniki, ki so prejemali ddl ali d4T, bolje odzvali na dodatek abakavirja kot tisti, ki so prejemali AZT ali AZT/3TC.

Abakavir se na splošno dobro prenaša. Pri njegovi uporabi so se včasih pojavile alergijske reakcije (2–5 %), nevtropenija, kožni izpuščaji, slabost, glavoboli ali bolečine v trebuhu, driska, vendar lahko nepravočasno odkrite preobčutljivostne reakcije povzročijo resne posledice ali celo smrt bolnika. Klinične študije niso pokazale nobene navzkrižne interakcije abakavirja z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Pri monoterapiji z abakavirjem, ki je trajala 12–24 tednov, so poročali o redkih primerih odpornih sevov HIV, vendar lahko zdravljenje z AZT ali 3TC povzroči navzkrižno odpornost na abakavir.

Adefovir dipivoksil (Preveon, Gilead Sciences) je prvo protiretrovirusno zdravilo nukleotidnega analoga, ki že vsebuje monofosfatno skupino (adenozin monofosfat), ki olajša nadaljnje faze fosforilacije, zaradi česar je bolj aktiven proti širokemu spektru celic, zlasti tistim v mirovanju. Adefovir ima dolg razpolovni čas v celici, kar omogoča uporabo protiretrovirusnih zdravil enkrat na dan v odmerku 1200 mg. Izloča se skozi ledvice. Medsebojno delovanje adefovirja z drugimi protivirusnimi zdravili do danes ni bilo dovolj raziskano. Ugotovljeno je bilo, da adefovir kaže aktivnost proti drugim virusnim povzročiteljem, kot sta virus hepatitisa B in citomegalovirus (CMV), zaradi česar je obetaven za uporabo pri bolnikih z okužbo z virusom HIV, ki ima virusni hepatitis B in okužbo s CMV.

Razvita in pripravljena za klinično testiranje so bila nova protiretrovirusna zdravila podjetja GlaxoSmithKline: Trizivir, ki vsebuje 300 mg retrovirja, 150 mg epivirja in 300 mg abakavirja, priporočen pa je za uporabo 1 tablete 2-krat na dan.

Uvedba še enega najmočnejšega nukleozidnega zaviralca reverzne transkriptaze, abakavirja, v zdravilo Combivir bo pomagala premagati razvoj odpornosti na Retrovir in Epivir.

Izkušnje s kombinacijami dveh nukleozidnih analogov so pokazale, da je kombinirana nukleozidna terapija (AZT/ddl, AZT/ddC ali AZT/3TC) na splošno učinkovitejša od terapije z mono-AZT ali ddl, vendar imajo nukleozidni analogi slabosti: reverzna transkriptaza HIV hitro mutira in postane neobčutljiva na zdravila, kar lahko povzroči neželene učinke, zato je treba uporabljati nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze z zaviralci drugih encimov HIV, zlasti zaviralci proteaze C.