Zaviralci proteaz

Zaviralci proteaz so strukturno heterogen razred protivirusnih zdravil, ki za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze delujejo v zadnji fazi razmnoževanja virusa HIV.

Virusna proteaza se aktivira v fazi razmnoževanja virionov. Aspartatna proteaza deluje kot škarje, ki režejo beljakovinske trakove v zrele virusne delce, ki se nato sprostijo iz okužene celice, ki razmnožuje HIV. Zaviralci proteaz se vežejo na aktivno mesto encima in preprečujejo nastanek polnopravnih virusnih delcev, ki lahko okužijo druge celice.

Ta razred protiretrovirusnih zdravil trenutno velja za najbolj aktivnega proti okužbi z virusom HIV. Zdravljenje s temi zdravili vodi do pozitivne dinamike nadomestnih označevalcev okužbe (povečanje števila celic CO4+ in zmanjšanje koncentracije virusa v krvi, tj. virusne obremenitve), poleg tega pa njihova uporaba bolnikom daje klinične prednosti – zmanjšuje umrljivost in pogostost kliničnih stanj, ki določajo diagnozo aidsa. Zaviralci proteaz kažejo protivirusno aktivnost tako v limfocitih kot v monocitnih celicah. Njihova prednost je aktivnost proti izolatom HIV, odpornim na zidovudin. Za protivirusni učinek zaviralci proteaz, za razliko od nukleozidnih analogov, ne potrebujejo znotrajcelične presnove, zato ohranijo dolgoročen učinek v kronično okuženih celicah.

Trenutno se v svetovni praksi uporabljajo 4 zaviralci proteaze HIV: sakvinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept) in ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sakvinavir

Sakvinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) je bil prvi zaviralec proteaz, odobren za uporabo pri okužbi z virusom HIV, in je najmočnejši od njih, saj zavira nastanek sincicija in vitro in izboljšuje delovanje dendritičnih celic, ki nosijo antigen, kar kaže na to, da bi zdravilo lahko obnovilo imunski status.

Sakvinavir se presnavlja preko encimskega sistema citokroma P450. Induktorji encimov tega sistema, kot tudi rifampicin, zavirajo aktivnost. Sakvinavir kaže izrazito protivirusno aktivnost v kombinaciji z AZT, zalcitabinom (ddC), pa tudi z lamivudinom in stavudinom. Učinkovit je in ga dobro prenašajo tako bolniki, ki začenjajo zdravljenje, kot tisti, ki so že prejemali nukleozidne analoge. Ugotovljeno je bilo, da ima kombinacija sakvinavirja, zidovudina in zalcitabina sinergistično delovanje in vitro, kar zmanjšuje razvoj odpornosti na vsako od teh zdravil.

Študija učinkovitosti tega zaviralca proteaze pri 97 bolnikih s trojno terapijo: retrovir 200 mg x3-krat na dan, zalcitabin 750 mg x3-krat na dan, sakvinavir 600 mg x3-krat na dan je pokazala najugodnejšo dinamiko trojne terapije v primerjavi z mono- in dvojno terapijo. Hkrati so opazili povečanje števila celic CD4, znatno zmanjšanje virusne obremenitve in odsotnost opaznih znakov toksičnosti. Upoštevati je treba, da zaviralci proteaze, tako kot večina drugih zaviralcev reverzne transkriptaze, za razliko od retrovirja slabo prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado, zato je predpisovanje retrovirja obvezno.

Sakvinavir v obliki gela (SYC), ki se proizvaja pod imenom Fortovase, ima v primerjavi s trdno obliko zdravila (HGC) visoko biološko uporabnost. Uporablja se v odmerku 1200 mg x 3-krat na dan ali 1600 mg 2-krat na dan v kombinaciji z ritonavirjem 400 mg 2-krat na dan. Sočasna uporaba kombinacije sakvinavirja/ritonavirja (400 mg/400 mg) omogoča enostavno odmerjanje - 2-krat na dan, priporočljivo za zdravljenje prve izbire. Posebne študije so pokazale, da se pri uporabi zdravil Retrovir, Epivir in Fortovase virusna obremenitev zmanjša bistveno hitreje kot pri uporabi zdravila Crixivan.

Leta 1999 je bil uveden nov režim odmerjanja zdravila Fortovase. Nov režim zdravljenja, pri katerem se zaviralec proteaze Fortovase (sakvinavir) daje enkrat na dan v kombinaciji z minimalnimi odmerki ritonavirja (drugega zaviralca proteaze), omogoča vzdrževanje terapevtskih koncentracij sakvinavirja skozi celoten 24-urni interval odmerjanja. Zdravilo Fortovase se daje v odmerku 1600 mg na dan + ritonavir 100 mg na dan.

Po podatkih AV Kravchenko et al. iz leta 2002 je bilo kombinirano zdravljenje s protiretrovirusnimi zdravili Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, 24 tednov učinkovito: doseženo je bilo znižanje ravni HIV RNA za 2,01 log/l, pri 63 % bolnikov pa je bila pod mejo detekcije testnega sistema (400 kopij na ml), mediana števila limfocitov CD4 se je povečala za 220 celic na 1 mm%, imunoregulacijski koeficient (razmerje CD4/8) pa se je znatno povečal. Avtorji so pokazali, da uporaba okrepljenega zaviralca proteaze HIV (kombinacija Fortovaza/Norvir) v minimalnih dnevnih odmerkih v terapevtskem režimu 6 mesecev praktično nima vpliva na kazalnike presnove lipidov. Uporaba zdravila Fortovase skupaj z eno kapsulo zdravila Norvir na dan omogoča zmanjšanje dnevnega odmerka zdravila Fortovase na 8 kapsul (namesto 18), zmanjšanje pogostosti jemanja zaviralca proteaze HIV na 1-krat na dan (namesto 3) in skoraj podvojitev mesečnih stroškov zaviralca proteaze. Shemo, ki vključuje zdravila Fortovase/Norvir, Nikavir in Videx, lahko priporočimo kot terapijo prve stopnje za zdravljenje bolnikov, okuženih z virusom HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) je protiretrovirusno zdravilo, ki se priporoča za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri odraslih in otrocih. Učinkuje tako proti virusom HIV-1 kot proti virusu HIV-2.

Ta protiretrovirusna zdravila so na voljo v naslednjih farmacevtskih oblikah: tablete po 250 mg, filmsko obložene tablete po 250 mg in peroralni prašek po 50 mg/1 g.

Priporočeni odmerki za odrasle so 750 mg x 3-krat na dan ali 1250 mg 2-krat na dan, za otroke - 20-30 mg/kg telesne teže x 3-krat na dan. Biološka uporabnost nelfinavirja pri peroralnem jemanju je do 80 %.

Visok terapevtski učinek je bil dosežen s kombinacijo nelfinavirja z zidovudinom, lamivudinom in stavudinom; preučuje se kombinirana uporaba z drugimi nukleozidnimi zaviralci RT, zlasti z abakavirjem, zaviralci proteaz - sakvinavirjem, indinavirjem, ritonavirjem, amprenamirjem in NNIO'G - delavirdinom, nevirapinom, lorividom, efavirenzom.

Kontrolirane klinične študije nelfinavirja (Viracepta) v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili, ki so trajale vsaj 1 leto, so pokazale trajno znižanje ravni HIV-1 RNA v plazmi in povečanje števila celic CD4 tako pri predhodno nezdravljenih kot pri predhodno zdravljenih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1.

Nelfinavir zavira sistem citokroma P450, zato ni priporočljivo jemati drugih običajnih zdravil, ki za presnovo uporabljajo sistem citokroma, vključno s terfenadinom, cipradinom, triazolamom, rifampinom itd. Karbamazepin, fenobarbital, fenition lahko zmanjšajo koncentracijo nelfinavirja v plazmi, nasprotno pa jo lahko indinavir, sakvinavir in rigonavir zvišajo. Pri sočasnem jemanju z didanozinom je treba nelfinavir vzeti dve uri pred ali eno uro po didanozinu.

Pri uporabi nelfinavirja samega se virusna odpornost razvije dokaj hitro; pri kombinaciji z nukleozidnimi analogi pa se lahko odpornost razvije pozneje. Na primer, od 55 bolnikov, ki so prejemali nelfinavir sam ali v kombinaciji z AZT in ZTS, se je odpornost razvila pri 56 % prejemnikov nelfinavirja samega in pri 6 % prejemnikov kombiniranega zdravljenja. Odpornost na nelfinavir morda ne povzroči navzkrižne odpornosti z drugimi zaviralci proteaz.

Večina neželenih učinkov, opaženih v kliničnih študijah, je bila blagih. Najpogostejši neželeni učinek nelfinavirja v priporočenih odmerkih je bila driska. Drugi možni neželeni učinki vključujejo izpuščaj, napenjanje, slabost, zmanjšano število nevtrofilcev, zvišano kreatinin kinazo in ALT/AST.

Nelfinavir se presnavlja in izloča predvsem v jetrih. Zato je pri predpisovanju zdravila bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter potrebna previdnost.

Prednosti uporabe zdravila Viracept (Nelfinavir) v režimih HAART prve izbire:

• mutacija v kodonu D30N
• glavni pri zdravljenju z nelfinavirjem,
• D30N zmanjša virusno sposobnost preživetja in ne povzroča navzkrižne odpornosti z drugimi zaviralci proteaz.
• Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z nelfinavirjem, je uporaba drugih zaviralcev proteaze v shemah druge izbire učinkovita.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) je pokazal najboljšo učinkovitost pri uporabi v odmerku 600 mg dvakrat na dan. Ta protiretrovirusna zdravila se lahko uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji z nukleozidnimi analogi. Študije Dannerja in sodelavcev iz leta 1995 so pokazale od odmerka odvisno zmanjšanje virusne obremenitve in povečanje števila celic CD4+ pri zdravljenju z ritonavirjem 16–32 tednov. Cameron in sodelavci iz leta 1996 so predstavili rezultate obsežnih kliničnih preskušanj, ki so pokazala upočasnitev napredovanja bolezni in zmanjšanje umrljivosti pri bolnikih z aidsom, ki so poleg standardne terapije z nukleozidnimi analogi prejemali še ritonavir. Predhodni podatki so pokazali, da se ritonavir lahko uporablja za začetno zdravljenje sočasno z Norvirjem in zalcitabinom (ddC) ali lamivudinom. Mellors in sodelavci, Molla in sodelavci so pokazali visoko učinkovitost kombinirane uporabe ritonavirja in sakvinavirja, s pomembnim zmanjšanjem virusne obremenitve in povečanjem števila celic CD4.

Ritonavir zavira encime citokroma P450 in spreminja plazemske koncentracije mnogih zdravil, zato je treba nekatera zdravila izključiti, odmerke drugih pa prilagoditi, če jih uporabljamo sočasno z ritonavirjem.

Uporaba ritonavirja je lahko povezana z neželenimi učinki, kot so alergijske reakcije, slabost, bruhanje, driska, anoreksija, parestezija, astenija, spremembe testov delovanja jeter in sladkorna bolezen, ki so skupni vsem odobrenim zaviralcem proteaz.

Odpornost na ritonavir pogosto vodi do odpornosti na indinavir, redkeje pa na nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) ima prednost pred sakvinavirjem in iritonavirjem: zaradi nizke vezave na beljakovine doseže višje koncentracije v plazmi, tkivih in prodre v centralni živčni sistem. Priporočeni odmerek je 2400 mg/dan (800 mg x 3-krat), indinavir se jemlje na tešče 1 uro pred ali 2 uri po obroku, peroralna biološka uporabnost je 65 %. Možnost uporabe zdravila pri otrocih se preučuje.

Indinavir znatno zmanjša virusno obremenitev in poveča število celic CD4+, če se uporablja sam ali v kombinaciji z nukleozidnimi analogi. Vendar pa številne študije potrjujejo največji učinek crixivana v kombinirani terapiji.

Odpornost na indinavir se razvije precej hitro, vendar v manjši meri pri tistih bolnikih, ki so začeli jemati indinavir v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili in predhodno niso prejemali zdravljenja proti HIV. Sevi HIV-1, odporni na indinavir, lahko kažejo izrazito odpornost na druge zaviralce proteaz - ritonavir, nelfinavir in v manjši meri na sakvinavir.

Indinavir zavira citokrom P450, zato se je treba izogibati njegovi sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki za presnovo uporabljajo sistem citokroma P450. Didanozin zmanjša absorpcijo indinavirja, zato je priporočljivo, da ti dve zdravili jemljete ločeno v presledku 1 ure. Ketokonazol zavira presnovo indinavirja, zato je treba odmerek indinavirja zmanjšati na 600 mg x 3-krat na dan. Indinavir pa zavira presnovo rifabutina, kar zahteva 50-odstotno zmanjšanje odmerka rifabutina.

Pri jemanju indinavirja se lahko pojavijo neželeni zapleti, kot so sladkorna bolezen, hemolitična anemija, pa tudi nefrolitiaza in disurija, ki so povezani s sposobnostjo indinavirja, da tvori kristale v urinu.

Novi potencialni zaviralci proteaz HIV-1 in HIV-2

Amprenavir (141W94) - protiretrovirusno zdravilo, najnovejši potencialni zaviralci proteaze HIV-1 in HIV-2, ki ga je razvilo podjetje GlaxoSmithKline, odobreno za uporabo v RP. Ima dobro peroralno biološko uporabnost (>70 %), zanj je značilen dolg razpolovni čas (približno 7 ur), predpisuje se v odmerku 1200 mg 2-krat na dan, ne glede na vnos hrane. Presnavlja se, tako kot drugi zaviralci proteaze, s sistemom citokroma P450. Ima dober terapevtski učinek v trojni terapiji z AZT in ZTS. Proučevali so kombinacije z drugimi zaviralci proteaze (fortovase, indinavir, nelfinavir) - v vseh primerih so opazili znatno zmanjšanje virusne obremenitve (AIDS Clinical Care). Režim amprenavirja in ritonavirja: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg dvakrat na dan za bolnike z neuspešno kombinacijo treh zdravil. Amprenavir in ritonavir sta bila uporabljena z dvema ali tremi drugimi protivirusnimi zdravili. Zmanjšanje odmerkov amprenavirja in ritonavirja zaradi njune kombinacije je zmanjšalo toksični učinek vsakega zdravila in je bilo učinkovito glede na klinične in laboratorijske podatke (virusna obremenitev se je po 2,5 mesecih v primerjavi z izhodiščem zmanjšala za 2-krat s 4,86 x 1010 log na 2,95 x 1010 log, število CD4 se je povečalo s 187 na 365 x 106 log/l). Blagi neželeni učinki so vključevali drisko, zvišane ravni holesterola in trigliceridov.

Boehringer Ingelheim predstavlja nov zaviralec proteaz, tapranavir. Tipranavir je trenutno v fazi II razvoja. Je prvo protiretrovirusno zdravilo iz novega razreda nepeptidnih zaviralcev proteaz. Klinične študije kažejo, da so glavni stranski učinki zdravila prebavne motnje, zlasti driska, ki pa se običajno uspešno zdravi.

Predlagana so bila nova protiretrovirusna zdravila - lopinavir, ki je zaviralec proteaze in znatno zmanjša raven virusne obremenitve. Lopinavir v kombinaciji z drugim zaviralcem proteaze - ritonavirjem se imenuje Kaletra. Kaletra je prvo kombinirano zdravilo iz razreda zaviralcev proteaze HIV, ki ga proizvaja Abbott Laboratories. Kombinacija 133,3 mg lopinavirja in 33,3 mg ritonavirja v eni kapsuli Kaletre (80 mg lopinavirja in 20 mg ritonavirja v 1 ml peroralne raztopine) omogoča doseganje visokih, dolgotrajnih koncentracij lopinavirja v krvni plazmi, ki zagotavljajo močan protivirusni učinek zdravila, če ga jemljemo v odmerku 400/100 mg 2-krat na dan.

Pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so zdravilo Kaletra dajali v kombinaciji z dvema nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze (d4T in 3TC), po 144 tednih zdravljenja pa so pri 98 % bolnikov opazili znižanje ravni HIV RNA na manj kot 400 kopij na ml plazme (analiza RT). Poleg tega je bilo povečanje števila celic CD4 pri bolnikih z začetno nizkim številom limfocitov CD4 (manj kot 50 celic na mm1) pomembno v skupini, ki je prejemala Kaletro – 265 celic (skupina, ki je prejemala nelfinavir – 198 celic).

Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z vsaj enim zaviralcem proteaze HIV (študija 765), se je po 144 tednih zdravljenja s Kaletro v kombinaciji z nevirapinom in enim nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NRTI) v 86 % primerov oziroma 73 % primerov pokazalo zmanjšanje HIV RNA na manj kot 400 oziroma 40 kopij na 1 ml plazme (analiza RT).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili:

• Pri bolnikih, pri katerih se občutljivost virusa na lopinavir klinično predvidljivo zmanjša (na podlagi rezultatov zdravljenja ali laboratorijskih podatkov), se odmerek zdravila Kaletra poveča na 533 mg/133 mg (4 kapsule ali 6,5 ml) 2-krat na dan med obroki, če se jemlje skupaj z nevirapinom ali efavirenzem.
• Odmerek drugih zaviralcev proteaz je treba pri sočasnem jemanju s Kaletro zmanjšati. Na podlagi omejenega števila opazovanj je odmerek amprenavirja 750 mg dvakrat na dan, indinavirja 600 mg dvakrat na dan in sakvinavirja 800 mg dvakrat na dan pri jemanju s Kaletro. Optimalni odmerki drugih zaviralcev proteaz v kombinaciji s Kaletro še niso bili določeni glede na njihovo varnost in učinkovitost.
• Priporočljivo je zmanjšati dnevni odmerek rifabutina (300 mg na dan) na 75 % (največji odmerek 150 mg vsak drugi dan ali 150 mg 3-krat na teden). Pri predpisovanju takšne kombinacije je potrebno skrbno spremljanje glede razvoja neželenih učinkov. Morda bo treba odmerek rifabutina dodatno zmanjšati.
• Pri sočasni uporabi zdravila Kaletra z zaviralci reduktaze HMG-CoA: pravastatinom, fluvastatinom ali minimalnimi odmerki atorvastatina in cerivastatina je potrebno skrbno spremljanje.

V študiji 863 se je pri 9 % bolnikov, zdravljenih s Kaletro, zvišala raven holesterola (> 300 mg/dl) in trigliceridov (> 750 mg/dl).

Pri bolnikih z okužbo z virusom HIV in hepatitisom B ali C je treba zdravilo Kaletra predpisovati previdno, saj obstajajo dokazi, da se je po 60 tednih zdravljenja raven ALT zvišala v 12 % primerov (pri bolnikih brez virusnega hepatitisa - v 3 % primerov), kar je bilo povsem primerljivo s pogostostjo zvišanja ALT pri bolnikih z okužbo z virusom HIV in kroničnim hepatitisom B in C, ki so prejemali nelfinavir, najvarnejše protiretrovirusno zdravilo iz razreda zaviralcev proteaze HIV - 17 %.

Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Kaletra, so opazili pankreatitis. V nekaterih primerih so se ravni trigliceridov zvišale. Čeprav vzročna povezava med zdravilom Kaletra in pankreatitisom ni bila dokazana, lahko zvišane ravni trigliceridov v krvi kažejo na povečano tveganje za pankreatitis. Če se bolnik pritožuje nad slabostjo, bruhanjem, bolečinami v trebuhu ali če se v serumu odkrijejo zvišane ravni amilaze ali lipaze, je treba zdravljenje s zdravilom Kaletra in/ali drugimi protiretrovirusnimi zdravili prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z zaviralci proteaze, so poročali o hiperglikemiji, sladkorni bolezni in povečani krvavitvi (pri bolnikih s hemofilijo).

Zdravilo Kaletra je treba uporabljati previdno pri bolnikih z boleznijo jeter, vključno z virusnim hepatitisom B, C, in s povišanimi ravnmi aminotransferaze.

Obrazci za izdajo:

• Mehke želatinske kapsule: Priporočeni odmerek za odrasle je 3 kapsule 2-krat na dan z obroki. Vsaka kapsula zdravila Kaletra vsebuje 133,3 mg lopinavirja in 33,3 mg ritopavira.
• Peroralna raztopina: Priporočeni odmerek raztopine Kaletra za peroralno uporabo za odrasle bolnike je 5 ml 2-krat na dan med obroki, priporočeni odmerek za otroke od 6 mesecev do 12 let pa se določi glede na telesno površino otroka.
• Vsakih 5 ml vsebuje 400 mg lopinavirja in 100 mg ritonavirja. Jemanje zdravila Kaletra je enostavno: ni prehranskih omejitev, ni zahtev glede količine zaužite tekočine.

V pediatrični praksi je priporočljivo, da se otrokom Kaletra (lopinavir in ritonavir) predpiše sočasno z nevirapinom.

Študija, o kateri je na konferenci v Glasgowu poročal Julio Montaner, uvaja režim zdravljenja, ki vključuje dva zaviralca proteaze: indinavir 1200 mg in ritonavir 100 mg ali indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; ali sakvinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg enkrat na dan ali kapetro.

Farmakokinetični profil je omogočil razvoj prvega IP za enkratno dnevno uporabo (2 kapsuli po 200 mg) atazanavirja. V teh pogojih uporabe koncentracija atazanavirja (zrivada) ostane v območju vrednosti, ki presegajo 1C90, dalj časa. Atazanavir ima ugoden profil stranskih učinkov, redko povzroča nastanek odpornih oblik, je varen in učinkovit več kot 48 tednov, ne povzroča zvišanja ravni lipidov in trigliceridov (M. Fleip, Sedmi evropski simpozij o zdravljenju HIV "Do konca življenja", Budimpešta, 1.–3. februar 2002).

Tako atazanavir:

• močan, varen in dobro prenašan,
• Glede protivirusne aktivnosti je blizu nelfinavirju,
• se lahko kombinira z vsemi osnovnimi režimi zdravljenja z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI),
• najmanjše število zaužitih tablet v primerjavi z drugimi IP-ji,
• Za razliko od drugih IP-jev ne povzroča zvišanja ravni lipidov,
• profil odpornosti ni enak profilu drugih IP-jev.

Nova kandidata, ki bi lahko nadomestila zaviralce proteaz, sta ABT 378 in tipranavir.

Tipranavir je nov razred nepeptidnih zaviralcev proteaze HIV-1. Ti zaviralci proteaze so pokazali odlično delovanje proti različnim laboratorijskim sevom HIV-1 in izolatom bolnikov, vključno s tistimi, ki so odporni na nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze HIV zidovudin in delavirdin. Prejšnji poskusi so pokazali, da kombinacija tipranavirja z ritonavirjem dodatno kaže zmeren sinergistični protivirusni učinek proti izolatom HIV, občutljivim na ritonavir, in močno sinergijo proti izolatom, odpornim na ritonavir.

Tipranavir je ohranil dosledno protivirusno delovanje proti kliničnim izolatom virusa HIV, odpornim na zaviralce proteaz, in je lahko uporaben v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili v režimih zdravljenja bolnikov, pri katerih zdravljenje z zaviralci proteaz ni bilo uspešno.

Drug močan nukleozid je adefovir, na katerega so občutljivi številni sevi, odporni na nukleozide.

Vloga imunostimulantov, kot je interlevkin 2, pri preoblikovanju imunskega sistema zahteva nadaljnje raziskave.

Izvedene študije so pokazale visoko učinkovitost novega nenukleozidnega zaviralca reverzne transkriptaze (NNRTI) – TMS 125. Ta protiretrovirusna zdravila so derivati diazil-pirimidina. Njegova velika prednost je sposobnost vplivanja na seve HIV s ključnimi mutacijami za NNRTI – K103NL1001. TMS 125 ima izrazito zaviranje HIV, kar znatno zavira replikacijo virusa z manjšimi stranskimi učinki. 7-dnevni cikel monoterapije je bil dan predhodno nezdravljenim bolnikom. Stranski učinki zdravila TMS 125:

• Dispepsija - (8,3 %)
• Glavobol - (8,3 %)
• Izpuščaj - (8,3 %)
• Zvišana ALT (125–250 enot) – (8,3 %)
• Bilirubinemija (22–31 µmol/l) – (8,3 %)

Zaviralci fuzije bodo potencialno aktivni. Protiretrovirusna zdravila T-20 (enfuvirtid) so v kliničnih preskušanjih. Potencialne prednosti zaviralcev fuzije: učinkovitost, varnost, pomanjkanje navzkrižne odpornosti. Potencialne slabosti: parenteralna uporaba, tvorba protiteles, visoki stroški. T-20 se zlije z gp 41 - površinskim označevalcem HIV - in tako onemogoči vezavo HIV na celice z receptorjem CD4. Pomembno je omeniti, da T-20 (enfuvirtid) deluje sinergistično z nukleozidnimi in nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze ter s proteazo.