Rebetol

Rebetol je protivirusno zdravilo.

Indikacije Rebetola

Uporablja se izključno v kombinaciji z interferonom α-2b ali peginterferonom α-2b za naslednje motnje:

• kronični hepatitis C pri posameznikih, ki so se predhodno zdravili z interferonom α-2b/peginterferonom in so se na to terapijo pozitivno odzvali (stabilizacija ravni ALT) – v primeru ponovitve bolezni;
• predhodno nezdravljen hepatitis C v kronični fazi, ki poteka brez razvoja znakov dekompenzacije jeter, vendar s seropozitivnostjo za HCV RNA, kot tudi zvišanimi vrednostmi ALT - v primeru prisotnosti fibroze ali izrazitega vnetnega procesa v ozadju bolezni.

Obrazec za sprostitev

Izdelek se sprošča v kapsulah, v količini 140 kosov v ločeni škatli.

Farmakodinamika

Rebetol je sintetično zdravilo, član skupine nukleozidnih analogov z in vitro aktivnostjo proti nekaterim virusom, ki vsebujejo DNK ali RNK. Pri uporabi v standardnih odmerkih niso odkrili specifičnih simptomov zaviranja encimov, opaženih pri HCV, ali znakov replikacije tega virusa – niti pod vplivom ribavirina niti pod vplivom njegovih presnovkov.

Pri monoterapiji z ribavirinom v obdobju 0,5-1 leta in tudi med nadaljnjim 6-mesečnim opazovanjem bolnika ni bilo ugotovljenega izboljšanja histoloških kazalnikov jeter niti procesa izločanja HCV RNA.

Uporaba samega ribavirina za zdravljenje hepatitisa C (tudi njegove kronične faze) ni dala želenega rezultata. Hkrati je kompleksno zdravljenje pri ljudeh s HCV, pri katerem je bil ribavirin dopolnjen z α-2b interferonom/peginterferonom, pokazalo večjo učinkovitost v primerjavi z monoterapijo, pri kateri je bil bolniku predpisan le α-2b interferon/peginterferon.

Mehanizem, ki spodbuja razvoj protivirusnih učinkov s takšno kombinacijo zdravil, še ni bil ugotovljen.

Farmakokinetika

Pri peroralni uporabi enkratnega odmerka ribavirina je absorpcija slaba (najvišje ravni so opažene po 1,5 urah) s hitro nadaljnjo porazdelitvijo zdravila po telesu. Zdravilo se izloča precej počasi.

Absorpcija ribavirina je skoraj popolna, le 10 % zdravila se izloči z blatom. Hkrati je raven absolutne biološke uporabnosti zdravila med 45 in 65 %, verjetno zaradi učinka prvega prehoda skozi jetra. Po zaužitju enkratnih odmerkov zdravila v razponu od 0,2 do 1 g opazimo linearno razmerje med velikostjo odmerka in indeksom AUC. Volumen porazdelitve je približno 5000 l. Zdravilo se ne sintetizira z beljakovinami v plazmi.

Skrbna študija rdečih krvničk med porazdelitvijo zdravila iz sistemskega krvnega obtoka je pokazala, da zdravilo prenašajo predvsem ravnotežni prenašalci nukleozidnih oblik. Ta element se nahaja v praktično vseh celicah telesa.

Ribavirin ima dve presnovni poti transformacije: hidrolitična procesa (de-ribozilacija in amidna hidroliza), med katerima pride do izločanja produkta razgradnje karboksilne skupine triazolnega tipa, in reverzibilna fosforilacija. Produkti razgradnje zdravilne sestavine (triazol karboksilna kislina skupaj s triazol karboksamidom) se, tako kot zdravilo samo, izločajo z urinom.

Pri ponavljajoči se uporabi ribavirina opazimo opazno kopičenje zdravila v plazmi. Vrednosti biološke uporabnosti za enkratno in ponavljajočo se uporabo zdravila so v razmerju od 1 do 6.

Pri dnevnem peroralnem dajanju 1,2 g zdravila so ob koncu prvega meseca zdravljenja opazili ravnotežne vrednosti zdravila v plazmi, ki znašajo približno 2200 ng/ml. Razpolovni čas po prenehanju uporabe zdravila Rebetol je približno 298 ur. To kaže, da se snov počasi izloča iz tekočin s tkivi (edina izjema je plazma).

Pri bolnikih z boleznijo ledvic (očistek kreatinina manjši od 90 ml/min) opazimo povečanje največjih vrednosti zdravila v plazmi, kot tudi njegovih vrednosti AUC. Postopek hemodialize skoraj nima vpliva na najvišje vrednosti zdravila v plazmi.

Odmerjanje in dajanje

Kapsule je treba jemati peroralno, 2-krat na 24 ur (zjutraj in zvečer) - s hrano. Razpon dnevnih odmerkov zdravila niha med 0,8 in 1,2 g. Med jemanjem zdravila je treba subkutano dajati interferon α-2b v količini 3.000.000 ie trikrat na 7 dni ali peginterferon α-2b v količini 1,5 mg/kg enkrat v prvem tednu.

Pri uporabi v kombinaciji z interferonom α-2b naj osebe, ki tehtajo največ 75 kg, jemljejo zdravilo Rebetol po naslednjem razporedu: 0,4 g zjutraj in 0,6 g zvečer. Osebe, ki tehtajo več kot 75 kg, naj jemljejo 0,6 g zjutraj in 0,6 g zvečer.

V primeru kombinacije s peginterferonom α-2b se zdravilo jemlje po naslednji shemi:

• osebe, ki tehtajo manj kot 65 kg – 0,4 g zjutraj in zvečer;
• osebe s telesno maso med 65 in 85 kg – 0,4 g zjutraj in 0,6 g zvečer;
• osebe, ki tehtajo več kot 85 kg – 0,6 g zjutraj in zvečer.

Zdravljenje običajno traja največ 12 mesecev, pri čemer obstajajo različne individualne omejitve, ki jih določa potek patologije, občutljivost na zdravila in bolnikova reakcija na učinke zdravila.

Po šestih mesecih zdravljenja je treba bolnika pregledati, da se ugotovi njegov virološki odziv. Če ni odziva, je treba razmisliti o možnosti prekinitve zdravljenja.

Če pregled razkrije prisotnost resnih negativnih simptomov ali nenormalne rezultate laboratorijskih testov, je treba spremeniti režim odmerjanja zdravila ali za nekaj časa prekiniti zdravljenje.

Če se raven Hb zniža za več kot 10 g/dl, je treba dnevni odmerek zdravila zmanjšati na 0,6 g – zjutraj vzemite 0,2 g in zvečer 0,4 g. Če se raven Hb zniža na vrednosti manj kot 8,5 g/dl, je treba zdravljenje prekiniti.

Če ima bolnik stabilne srčno-žilne bolezni, je treba odmerek zdravila spremeniti v primerih, ko se raven Hb v prvem mesecu zdravljenja zmanjša na 2 g/dl.

V primeru hematoloških motenj s številom levkocitov, trombocitov ali nevtrofilcev manj kot 1500, 50.000 oziroma 750 µl je treba zmanjšati odmerek interferonov. Če so levkociti, trombociti in nevtrofilci manjši od 1000, 25.000 oziroma 500 µl, je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje je treba prekiniti tudi, če se raven direktnega bilirubina poveča za 2,5-krat (v primerjavi z ZMN).

Če se raven indirektnega bilirubina poveča za več kot 5 mg/dl, je treba dnevni odmerek zdravila zmanjšati na 0,6 g, če pa se ta vrednost v prvem mesecu redno poveča za več kot 4 mg/dl, je treba zdravljenje prekiniti.

Če se aktivnost jetrnih transaminaz poveča za več kot dvakrat nad normalno raven ali če se raven kreatinina poveča za več kot 2 mg/dl, je treba prenehati jemati zdravilo.

Če po prilagoditvi velikosti porcij ni opaznega izboljšanja, je treba kombinirano zdravljenje prekiniti.

[ 1 ]

Uporaba Rebetola med nosečnostjo

Zdravilo Rebetol je prepovedano predpisovati doječim materam in nosečnicam.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda srčna bolezen (vključno z boleznimi, odpornimi na zdravljenje in nestabilnimi), ki so jo pri bolniku opazili vsaj 6 mesecev pred predpisovanjem zdravila;
• hemoglobinopatija (to vključuje tudi talasemijo in anemijo srpastih celic);
• bolezni ščitnice, odporne na zdravljenje;
• huda ledvična bolezen (vključno s kronično ledvično odpovedjo z očistkom kreatinina manj kot 50 ml/minuto, kot tudi s postopki hemodialize);
• huda depresija, ki vodi do samomorilnih nagnjenj (prisotnih tudi v anamnezi);
• huda disfunkcija jeter;
• avtoimunske patologije (vključno z avtoimunskim hepatitisom);
• dekompenzirana faza jetrne ciroze;
• prisotnost preobčutljivosti na ribavirin ali druge sestavine zdravila;
• otroci, mlajši od 18 let.

Posebna previdnost je potrebna pri uporabi kombiniranega zdravljenja za naslednje motnje:

• hude pljučne bolezni (vključno s kroničnimi fazami obstruktivnih patologij);
• druge srčne bolezni;
• sladkorna bolezen, ki lahko povzroči ketoacidozo;
• zatiranje hematopoetske funkcije kostnega mozga;
• sočasno protiretrovirusno zdravljenje za HIV z visoko aktivnostjo (ker to poveča verjetnost razvoja laktacidoze);
• težave s strjevanjem krvi (prisotnost tromboflebitisa ali trombembolije itd.).

Stranski učinki Rebetola

Med sočasno uporabo zdravila Rebetol z interferonom α-2b/peginterferonom se običajno pojavijo naslednji neželeni učinki:

• poškodbe hematopoetskih organov: razvoj nevtro-, trombocito-, levkopenije- ali granulocitopenije, pa tudi anemije (in njene aplastične oblike) in hemolize (to je glavni stranski učinek);
• motnje delovanja živčnega sistema: pojav tremorja, glavobolov, samomorilnih misli, parestezije, omotice, pa tudi hipestezije ali hiperestezije. Lahko se pojavijo agresija, občutek živčnosti, tesnoba, zmedenost, razdražljivost, čustvena nestabilnost in čustveno vzburjenje. Poleg tega se pojavi nespečnost ali depresija, koncentracija pa se poslabša;
• prebavne motnje: bruhanje ali slabost, driska ali napihnjenost, zaprtje in bolečine v trebuhu, pa tudi dispeptični simptomi. Hkrati se lahko razvijejo glositis, stomatitis, anoreksija ali pankreatitis, pa tudi motnje okusa in krvavitve dlesni;
• motnje v delovanju endokrinega sistema: nihanja ravni tirotropina, na ozadju katerih se lahko razvijejo motnje ščitnice, ki bodo zahtevale zdravljenje, pa tudi razvoj hipotiroidizma;
• disfunkcija kardiovaskularnega sistema: razvoj tahikardije, pojav palpitacij ali bolečin za prsnico, poleg tega pa tudi omedlevica in spremembe vrednosti krvnega tlaka (znižanje ali zvišanje);
• poškodbe dihal: razvoj faringitisa, izcedka iz nosu, kašlja, dispneje, bronhitisa ali sinusitisa;
• reakcije genitalnih organov: razvoj amenoreje, prostatitisa, menoragije, pa tudi zmanjšan libido, pojav vročinskih oblivov in spremembe v menstrualnem ciklu;
• manifestacije iz mišic in kosti: razvoj mialgije ali artralgije, pa tudi povečan tonus gladkih mišic;
• poškodbe čutnih organov: tinitus, motnje vida, težave s sluhom ali njegova popolna izguba, razvoj motenj, ki prizadenejo solzne žleze ali konjunktivitis;
• motnje površine kože: izpuščaji ali srbenje, multiformni eritem, ekcem, alopecija, pa tudi Stevens-Johnsonov sindrom, fotosenzibilnost, poškodba strukture las, suha koža, eritem, TEN in herpesna okužba;
• rezultati laboratorijskih preiskav: zvišane ravni sečne kisline in indirektnega bilirubina, ki nastanejo zaradi hemolize (normalizacija teh kazalnikov se pojavi v 1 mesecu po zaključku terapije);
• drugo: razvoj okužbe (glivičnega ali virusnega izvora), limfadenopatija, alergijski simptomi, otitis media, astenija, vročina in hiperhidroza ter gripi podoben sindrom. Poleg tega se pojavijo občutek žeje, slabo počutje in šibkost ter mrzlica. Možni so izguba teže, bolečina na mestu injiciranja in suhost ustne sluznice.

Interakcije z drugimi zdravili

Pri peroralnem zaužitju enkratnega odmerka zdravila se je njegova biološka uporabnost povečala pri zaužitju z mastno hrano. Povečale so se tudi vrednosti Cmax, ravni AUC pa so se povečale za 70 %. Najverjetneje je bila ta reakcija posledica upočasnitve sproščanja ribavirina ali sprememb pH vrednosti želodca. Farmakokinetične pomembnosti teh podatkov ni bilo mogoče ugotoviti. Čeprav klinični testi učinkovitosti zdravila niso poudarjali uporabe zdravila s hrano ali brez nje, je priporočljivo jemati kapsule s hrano, verjetno zaradi pospešitve procesa doseganja vrednosti Cmax v plazmi.

Študija interakcij zdravil z drugimi zdravili je omejena na teste, ki vključujejo interferon α-2b/peginterferon, pa tudi antacide.

Jemanje 0,6 g zdravila Rebetol skupaj z antacidi, ki vsebujejo simetikon ali magnezijevo-aluminijevo sintezo, je povzročilo 14-odstotno zmanjšanje biološke uporabnosti glavnega zdravila. Tako kot pri uporabi z mastno hrano je ta pojav mogoče pripisati reakcijam na spremembe pH vrednosti želodca ali odstopanju v gibanju zdravila. Ti učinki niso klinično pomembni.

Pri sočasni uporabi interferona alfa-2b/peginterferona in zdravila Rebetol niso opazili pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

Študije in vitro so pokazale, da lahko ribavirin zavira fosforilacijo zidovudina s stavudinom. Slike te interakcije ni bilo mogoče v celoti pojasniti, vendar pridobljene informacije omogočajo sklepanje, da je pri kombiniranju teh zdravil možno povečanje kazalnikov HIV v plazmi. Zato je pri kombiniranju zdravila z zidovudinom ali stavudinom potrebno redno spremljati vrednosti HIV RNA v plazmi. Če se njihova raven poveča, je treba prilagoditi pogoje kompleksnega zdravljenja.

Ribavirin lahko poveča raven fosforiliranih presnovkov purinskih nukleozidov, kar poveča verjetnost razvoja mlečnokislinske oblike acidoze, ki jo povzročajo purinski nukleozidi (kot sta didanozin ali abakavir itd.).

Ker se zdravilo izloča počasi, lahko ohrani potencial za interakcijo z drugimi zdravili vsaj naslednja 2 meseca.

In vitro testi so pokazali, da zdravilo Rebetol nima vpliva na hemoprotein P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Rebetol je treba shranjevati v običajnih pogojih za zdravila. Temperatura ne sme biti višja od 30 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Rebetol se lahko uporablja 2 leti od datuma izdaje zdravila.

Ocene

O uporabi zdravila Rebetol je na voljo precej malo informacij – zaradi specifičnosti zdravila. Zato je nemogoče pridobiti popolne informacije o njegovih prednostih in slabostih. Majhno število ocen, ki so na voljo na internetu, jasno kaže, da je zdravilo zelo učinkovito, a hkrati precej nevarno, saj ima veliko stranskih učinkov.