Rituksimab

Rituksimab je himerno monoklonsko protitelo proti CD20 antigenu B celic (rituksimab, MabThera). Rituksimab se od leta 1997 uporablja za zdravljenje ne-Hodgkinovih limfom B celic, pa tudi za druge limfome, ki so odporni na standardno terapijo.

B-limfociti sistema celic imunskega sodelujejo pri razvoju in vzdrževanju adaptivne imunosti, so tvorjene iz hematopoetičnih prekurzorskih celic v kostnem mozgu skozi vse življenje posameznika. Limfocitov B izražanje membranskih receptorjev, vključno avtoreaktivna in sodelujejo pri vzdrževanju imunološkega toleranco avtoantigeni (avtoantigenov). Napake v toleranci B-celic, ki se kažejo predvsem pri kršenju repertoarja avtoreaktivnih B celic, povzročajo sintezo avtoprotiteles. Vendar pomembnost B celic pri razvoju avtoimunskih bolezni ni omejena na sintezo avtoprotiteles. Ugotovljeno je bilo, da B-celic (in celice T) vključena in regulacijo imunskega odziva kot običajno, ter na ozadju imuno procesov, zato lahko B celice so obetavne terapevtske "tarče" v revmatoidnega artritisa in drugih avtoimunskih revmatične bolezni .

Izbor CD20 molekule kot tarče za monoklonska protitelesa, povezane z značilnostmi diferenciacije celic B. Med zorenjem matičnih celic v plazemske celice B-limfociti opravijo več zaporednih stopenj. Za vsako stopnjo diferenciacije B celic je značilna prisotnost določenih membranskih molekul. CD20 ekspresijo opazili na membrani "zgodnji" in limfocitov zrelih B (vendar ne stebla), "zgodnji" pre-B dendritične in plazemske celice, tako da izčrpanje ni »prekliči« regeneracijo bazen limfocitov B in ne vpliva na sintezo plazemskih protiteles mrtva. Poleg tega se SB20 ne sprosti iz membrani limfocitov B je odsoten v obtoku (topni) obliko, ki bi lahko potencialno vpliva na interakcijo anti-CD20 protiteles za celice B. Verjetno je, da je sposobnost rituksimaba odpraviti celic B izvaja z več mehanizmi, ki vključujejo komplementa in od protiteles odvisne celično citotoksičnost in indukcija apoptoze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikacije za uporabo in odmerjanje

• Neustrezen odziv na zaviralce TNF-a.
• Preobčutljivost za zaviralce TNF-a.
• Neustrezen odziv na BPD.

Način odmerjanja: 2 infuzije 1000 mg (1. In 15. Dan) je uporaba zdravila v odmerku 500 mg tudi bistveno bolj učinkovita kot placebo pri bolnikih, ki so odporni na zdravljenje s standardnim BPVP. Za zmanjšanje resnosti infuzijskih reakcij pred uvedbo rituksimaba priporočamo premedikacijo (dajanje 100 mg metilprednizolona intravensko in, če je potrebno, antihistaminikov in paracetamola). Za okrepitev učinka je priporočljivo hkratno predpisovati metotreksat. Po potrebi se po 24 tednih izvede drugi potek zdravljenja.

Po Edwards, ki ima bogate izkušnje dolgotrajno uporabo rituksimaba, medtem ko znaki za ponovno uvedbo zdravila so brazgotin znaki akutne ali povečana koncentracija CRP s 50% na osnovno linijo (RF in IgM titrov) plus povečanje v intenziteti jutranjo okorelost in bolečino v sklepih.

Indikacije za ponavljajoče se programe rituksimaba:

• preostala dejavnost: DAS 28 je večji od 3,2;
• ponovna aktivacija bolezni z nizko aktivnostjo; Povečajte DAS 28 do 3.2.

Mehanizem delovanja rituksimaba

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom zdravila rituksimab vodi do skoraj popolne (več kot 97%) izčrpanje bazena celic B (CD19) v krvni obtok več dni. Ta učinek ostaja v veliki večini bolnikov najmanj 6 mesecev. Skupaj z zmanjšanjem števila sinovialnih celic Opaženo zmanjšanje T-celične infiltracije sinovialne membrane (SDZ) in monociti / fibroblastov (CD68). V tem primeru je jasna povezava med številom celic B in učinkovitosti rituksimab ni dokazana. 80% je odporen proti delovanju rituksimab v CD27 pozitivnih celic, kar je značilnost celic pomnilnik B. Limfociti regeneracijo CD27 B je počasna, število teh celic ne doseže 50% osnovo za več kot 2 leti po infuziji zdravila. Ponavljajoče tečaje rituksimab svinca za postopno zmanjšanje števila celic B CD27. Ker je koncentracija "patogeni" aytoantitel (antigena RF na cikličen tsitrullinovomu peptida (anti-CCP) znatno manjši kažejo, da rituksimab osiromaši autorektivnye B-celice, ki sodelujejo pri razvoju patološkega procesa pri revmatoidnem artritisu. Rituksimab učinkovitost pri revmatoidnem artritisu je povezana s pomembno funkcijo zamenjaj monociti / makrofagi :. Zmanjšanje TNF-alfa sinteza in povečanje IL-10 produkcije, ki ima protivnetno delovanje učinkovitost rituksimabom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom e korelira z zmanjšanjem koncentracije bioloških označevalcev, ki odražajo resnost avtoimunskih reakcijah in vnetja (titri RF in anti-CCP, IL-6, CRP, serumski amiloid proteina A, kalcijev vezavni protein S100 A8 / 9) ter naraščajočih koncentracij označevalcev presnove kosti ( N-terminalni propeptid prokolagena tipa 1 in osteokalcin).

V patogenezi SLE je še posebej pomembno prekinitev mehanizmov zatiranja avtoimunskega odziva. Zdravljenje z rituksimabom smo ocenili spremembe v številu CD4 CD25-regulatornih celic T in / funkcijo supresor sposobni zaviranje proliferacije avtoreaktivnih limfocitov. Število regulatornih celic CD4 / CD25 T se je znatno povečalo, njihova supresorska aktivnost pa se je zvečala 30. In 90. Dne po zdravljenju z rituksimabom. Z neučinkovito terapijo z rituksimabom se je količina CD-regulatornih celic CD4 / CD25 povečala neznatno, njihova funkcija pa ostala nespremenjena. Pri bolnikih, ki so v remisiji po zdravljenju z rituksimabom, so opazili zvišanje ravni zdravila BohRZ (poseben označevalec T-regulatornih celic). Razvoj remisije je spremljalo zmanjšanje aktivacije T-pomagačev in titrov ANF. Doseganje delno remisijo lupus nefritis razvitega zatreti ozadje celic CD40L izraz na CD4 T-limfocitov, in SD699 izražanje HLA-DR. Bolniki s korelacijo CNS med začetkom kliničnega učinka rituksimaba in supresijo ekspresije CD40 in CD80, ki sodelujejo pri stimulaciji za T-celice. Zdravljenje z rituksimabom zmanjšanimi nivoji protiteles (na nukleosome in DNA), vključenih v immunopathogenesis SLE.

Farmakokinetika

Rituksimab farmakokinetične parametre (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, razdalja, porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja) nista odvisna od tega, kako je zdravilo dajemo same ali v kombinaciji s ciklofosfamidom ali metotreksatom.

Pri moških v primerjavi z ženskami je porazdelitev večja in se zdravilo hitreje izloča.

Glede na uporabo rituksimaba v odmerku 1000 mg x 2 je bilo opaženo hitro in skoraj popolno izginotje B celic (CD191). Pri večini bolnikov je po zdravljenju z rituksimabom po 6 mesecih začela oživljati populacija B celic; zmanjšanje števila perifernih B-celic je imelo dolgotrajen značaj samo pri majhnem delu bolnikov (dve leti po enkratnem zdravljenju je število B-celic ostalo nizko). Ni neposrednega razmerja med stopnjo izčrpanosti celice B celic in učinkovitosti zdravljenja ali poslabšanja bolezni.

Revmatoidni artritis in rituksimab

Rezultati študije o učinkovitosti in varnosti rituksimaba so služili kot osnova za registracijo zdravila za zdravljenje revmatoidnega artritisa v Združenih državah, Zahodni Evropi in Rusiji.

Ugotovljeno je bilo, da je rituksimab učinkovit pri hudem revmatoidnem artritisu, tako pri samostojnem zdravljenju kot v kombinaciji z metotreksatom, ki je odporen na standardno HDL in zaviralce TNF-a. Učinkovitost monoterapije je nekoliko nižja kot pri kombiniranem zdravljenju. Z imenovanjem rituksimaba se klinično izboljšanje hitro razlikuje (v prvih treh tednih po poteku zdravljenja), ki traja največ 16 tednov in traja od 6 do 12 mesecev.

Po podatkih rentgenskih, kombinirano zdravljenje z rituksimabom in metotreksatom inhibira napredovanje propad sklepov pri bolnikih z nezadostnim odzivom na DMARD in standardne inhibitorjev TNF-alfa (po merilih American College of Rheumatology in Evropska liga antirevmatik). Upočasnitev uhajanja sklepov ni odvisna od kliničnega učinka.

Podatki o razmerju med ucinkovitostjo rituksimaba in seropozitivnosti v RF, kot tudi proti CCP, so protislovni. Nekatere študije so pokazale, da rituksimab enako učinkovita tako v seropozitivni in seronegativne v RF za revmatoidni artritis, medtem ko drugi - je učinek pretežno opazili pri seropozitivnih bolnikih. Vendar je bil v seronegativne za RF in / ali anti-CCP pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom, učinkovitosti zdravljenja (blago ali zmerno odzivni kriterijev Evropske protirevmatičnim liga) večja kot v skupini s placebom.

Učinkovitost ponavljajočih se študij rituksimaba pri bolnikih, ki so se "odzvali" ali "niso odzvali" na prvi cikel terapije, pa tudi "napovedovalci" odziva na zdravilo zahtevajo nadaljnje študije. Pri odločanju o vprašanju ponavljajočih se terapij (povprečno 6 mesecev) je treba osredotočiti na dinamiko kliničnih in laboratorijskih manifestacij bolezni. Podatki o dolgoročni uporabi rituksimaba (več kot 5 let) kažejo na visoko učinkovitost ponovljenih tečajev (5 in več) pri 80% bolnikov

Pri bolnikih z neučinkovitimi zaviralci TNF je večja verjetnost, da rituksimab zavre vnetje sklepov (zmanjšanje DAS28) kot nadomestitev enega zaviralca TNF z drugim (p = 0,01). Učinkovitost rituksimabom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom večja pri bolnikih z nezadostnim odzivom na TNF inhibitor od več inhibitorjev TNF zato priporočljivo prejšnje imenovanje rituksimab.

Študije, ki so preučevale učinkovitost ponovnega poteka rituksimaba pri bolnikih brez ali nezadostnega odziva na prvi tečaj zdravljenja, ni bilo. Priporočljivo je predpisati zaviralce TNF-α, če je terapija z rituksimabom neučinkovita, ker je to povezano z velikim tveganjem za nalezljive zaplete, še posebej, če se raven B celic v periferni krvi zmanjša.

Kontraindikacije

• Preobčutljivost za zdravila ali mišje beljakovine.
• Akutne hude okužbe.
• Srčno popuščanje (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Neželeni učinki

Zdravljenje z rituksimabom se dobro prenaša in redko vodi v nastanek neželenih učinkov, ki zahtevajo prekinitev zdravljenja.

Pogosti neželeni učinek so infuzijske reakcije (30-35% po prvi infuziji z glukokortikosteroidi kot premedikacija). Pogostnost tega zapleta se znatno zmanjša pri uporabi infuzoma in ponovnem dajanju zdravila. Intenzivnost infuzijskih reakcij je zmerna, le včasih so potrebni dodatni terapevtski posegi (predpisovanje antihistaminikov, bronhodilatatorjev, GK). Hude reakcije se zelo redko razvijajo in praviloma ne zahtevajo prekinitve zdravljenja. Ker je rituksimab himerno protitelo, njegova infuzija povzroči sintezo protiteles proti kimernim protitelesom (približno 10%). Proizvodnja protiteles proti kimerom lahko poveča tveganje za alergijske reakcije in zmanjša učinkovitost izčrpanosti bazena B celic.

Tveganje za infekcijske zaplete pri bolnikih, ki prejemajo rituksimab, je nekoliko višje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Povečano tveganje za oportunistične okužbe (vključno s tuberkulozo), ponovno aktivacijo virusnih okužb in pojav raka niso opazili.

Analiza rezultatov dolgoročne uporabe rituksimaba (do 7 ponavljajočih se študij) kaže na visoko varnost terapije s tem zdravilom.

Zmanjšala se je celotna incidenca neželenih učinkov in infuzijskih reakcij. Čeprav se je pogostost nalezljivih zapletov rahlo povečala (kar je v določeni meri povezano z zmanjšanjem koncentracije IgG in IgM imunoglobulinov), se pojavnost resnih okužb ni povečala.

Varnost rituksimaba pri bolnikih z nosilci revmatoidnega artritisa virusa hepatitisa B in C ni znana. Rituksimab je bil uspešno uporabljen pri nosilcih virusa hepatitisa C - bolnikih z limfomom brez protivirusne profilakse in hepatitisa B proti lamivudinu. Vendar so nosilci hepatitisa B, ki so prejemali rituksimab, opisali razvoj fulminantnega hepatitisa. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV z limfomi, ni prišlo do povečanja tveganja za infekcijske zaplete. Pri bolnikih, ki prejemajo rituksimab, je učinkovitost cepljenja manjša, zato jo je treba opraviti pred dajanjem rituksimaba.

Ocena učinkovitosti zdravljenja

Učinkovitost zdravljenja se ocenjuje s standardiziranimi merili (indeks DAS). Zdravljenje se šteje za učinkovito z zmanjšanjem DAS 28 od več kot 1,2 od izhodišča in doseganjem DAS 28 manj kot 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Sistemski eritematozni lupus

Do danes je rituksimab uporabljajo v več kot 200 bolnikov s SLE (odrasle in otroke). Večina bolnikov je bilo hudo potek bolezni (pol - proliferativna lupus nefritis), odporna na standardno terapijo. Približno polovica bolnikov je dobilo rituksimab za protokol razvit za zdravljenje limfomov (4 tednov infuzijo in 375 mg / m ² ), 30% bolnikov dajemo rituksimab v kombinaciji s ciklofosfamidom. Trajanje opazovanja je trajalo od 3 do 46 (povprečno 12 mesecev). Več kot 80% bolnikov, zdravljenih z rituksimabom pokazali znatno zmanjšanje aktivnosti bolezni. Po večkratnih biopsije, eno leto po terapiji rituksimibom poudariti pozitivne dinamike morfološke spremembe v glomerulov ledvic. Skupaj s supresijo aktivnosti lupusnega nefritisa pokazale pozitiven dinamiko zunajledvičnega manifestacije SLE (lezije kože in centralnega živčnega sistema, artritis, trombocitopenija, hemolitična anemija) Rituksimab se uporablja zdravstvenih razlogov pri bolnikih s hudimi lezij osrednjega živčnega sistema (izguba zavesti, konvulzije, zmedenost, ataksija, senzorična nevropatija) in z tsitopenichesky krize (anemija, trombocitopenija, levkopenija). V vseh primerih, imenovanje rituksimab privedla do hitrega izboljšanja, šport za nekaj dni po začetku zdravljenja. Povečanje pozitivne dinamike, ki se spremeni v stabilno izboljšanje, so opazili za 6-7 mesecev.

Vsi bolniki v tem časovnem obdobju so znatno zmanjšali odmerek prednizolona. Rituksimab je učinkovit tudi pri katastrofalnih APS.

Vse to dokazuje možnosti uporabe rituksimaba pri razvoju kritičnih stanja SLE, ki ogrožajo življenje bolnikov.

Ponavljajoči se programi zdravljenja z rituksimabom (7 bolnikov - skupaj 18 programov, povprečno 3 tečaje na bolnika) pri vzdrževanju remisije od 6 do 12 mesecev so zelo učinkoviti.

Idiopatske vnetne miopatije

Zdravljenje polimiozitisa in dermatomiozitisa je bolj empirično in običajno sestoji iz kombinacije HA in imunosupresivov. Za veliko bolnikov ta terapija ni dovolj učinkovita, zato je uporaba rituksimaba v IWM nedvomno zanimiva. Študija je bila izvedena o učinkovitosti rituksimaba pri sedmih bolnikih z dermatomiozitisom (šest od njih je bilo odporno na številne imunosupresive droge). Bolniki so prejeli eno infuzijo rituksimaba na teden mesec dni brez nadaljnjega zdravljenja s to zdravilo. Opazovanje je potekalo 1 leto. Posledično so opazili klinično in laboratorijsko izboljšanje pri vseh bolnikih. Najvecji ucinek je bil dosežen 12 tednov po prvi injekciji in je bil povezan z zmanjšanjem celic CD20 B. Kasneje v štirih bolnikih razvila poslabšanje bolezni (pred zaprtjem 52 tednov opazovanja), ki je sovpadal s povečanjem količine CD20 v celicah v krvi B. Opaženo je bilo zmanjšanje takšnih manifestacij bolezni, kot so kožni izpuščaj, alopecija, povečanje prisilne vitalne kapacitete pljuč. Dopustnost zdravila je bila dobra. Pri treh bolnikih z ognjevzdržnim dermatomiozitisom so drugi avtorji uporabili rituksimab (2 infuzije po 1000 mg dvakrat na 14 dni). V ozadju zdravljenja so opazili normalizacijo CK (povprečno 4,6 meseca), povečanje mišične moči; kot rezultat zdravljenja je bilo mogoče zmanjšati odmerek HA in metotreksata. Po kliničnih podatkih je bilo rituksimab uspešno uporabljen pri bolnikih s sindromom antisinteze, s intersticijsko pljučno fibrozo. Zdravljenje z rituksimabom (375 mg / m ², štiri injekcije na mesec) izrazito izboljšanje pljuč difuzijsko sposobnost (po 4 mesecih zdravljenja), kar zmanjšuje glukokortikosteroide odmerka.

Sistemski vaskulitis

Trenutno smo izvedli tri pilotno študijo o možnostih (skupaj 28 bolnikov) in štiri nazaj, spremljanje (35 bolnikov), dokazila o učinkovitosti rituksimab v sistemski vaskulitis, povezane z anti-nevtrofilci citoplazmi (Anca). Učinkovitost rituksimaba je visoka in dosega 90%. Pri 83% bolnikov je bila dosežena popolna remisija, ki je bila ohranjena v odsotnosti terapije ali v ozadju jemanja majhnih odmerkov glukokortikosteroidov. Pri 14 bolnikih se je razvilo poslabšanje (9-21 mesecev), ki je bilo uspešno prekinjeno s ponovnim dajanjem rituksimaba. Zdravljenje z rituksimabom je bilo opravljeno v ozadju citotoksične terapije in v obliki monoterapije (v kombinaciji z majhnimi odmerki glukokortikosteroidov). Treba je poudariti, da je potencialna omejitev za razvoj monoterapijo rituksimab popoln klinični odziv po 3 mesecih po končanem zdravljenju, kar je nesprejemljivo za bolnike s hitrim napredovanjem notranjega organa.

Sjogrenov sindrom

Predhodni rezultati študije o uporabi rituksimab v zgodnjih oblikah primarnega Sjogrenov sindrom in Sjogrenov sindrom povezan z slada (-sluznica povezan limfoidni tkivni) -limfomoy (skupno 37 bolnikov), kažejo visoko učinkovitost drog proti sistemske znake bolezni. Obstaja tudi izrazito zmanjšanje simptomov suhega stanja in izboljšanje funkcije slinavke. Ti podatki so omogočili oblikovanje indikacije za določitev rituksimaba v Sjogrenovem sindromu. Ti vključujejo artritis, periferna nevropatija, glomerulonefritis, krioglobulinemicheskny vaskulitis, skleritis neodzivnosti, težka citopenija, B-celične limfome. Opozoriti je treba, da bolniki z incidenco sindroma Sjögrenov infuzijskih reakcij (povezanih s sintezo protiteles antihimernye) je višja kot pri drugih boleznih. V Sjögrenov sindrom rituksimab bolje, da ne dodeli monoterapiji in v kombinaciji s kortikosteroidi in drugimi imunosupresivnimi zdravili.

Tako, rituksimab je učinkovito in relativno varno zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa in drugih hudih avtoimunskih revmatične bolezni, lahko njegovo uvajanje v klinično prakso zares šteje velik dosežek za revmatologijo začetku XXI stoletja. Trenutno samo začne študijo rituksimabom mesto v zdravljenju revmatoidnega artritisa. V bližnji prihodnosti, je potrebno za optimalno strategijo zdravljenja (določiti najmanjši učinkoviti odmerek, optimalni čas za ponavljajoče tečajev, možnost kombinaciji z drugimi DMARD in biološkim dejavnikom v), za določitev "predvidevanja" o učinkovitosti in odpornosti na zdravljenje (vključno s sekundarno odpoved), možnost uporabe rituksimab z zgodnjim revmatoidnim artritisom in kot prvi biološki pripravek. Ni popoln odgovor na vprašanja o nevarnosti neželenih učinkov (infekcijskih zapletov, maligne in druge.) Proti dolžino negativnih izčrpavanje paketa B celic, optimalne strategije cepljenja za varno rituksimba uporabo v kombinaciji z drugimi biološkimi dejavniki, možnost uporabe rituksimab pri ženskah med nosečnostjo in dojenjem, kot tudi pri bolnikih z anamnezo raka.