Medicinski strokovnjak članka
Nove publikacije
Zdravila
Rituksimab
Zadnji pregled: 04.07.2025

Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Rituksimab je himerno monoklonsko protitelo proti antigenu CD20 celic B (rituksimab, mabthera). Rituksimab se uporablja od leta 1997 za zdravljenje ne-Hodgkinovih limfomov celic B, pa tudi drugih limfomov, odpornih na standardno zdravljenje.
B-limfociti so celice imunskega sistema, ki sodelujejo pri razvoju in vzdrževanju prilagodljive imunosti. Nastanejo iz hematopoetskih progenitornih celic v kostnem mozgu skozi vse življenje. B-limfociti izražajo membranske receptorje, vključno z avtoreaktivnimi, in sodelujejo pri vzdrževanju imunološke tolerance do lastnih antigenov (avtoantigenov). Okvare v toleranci B-celic, ki se kažejo zlasti v motnjah repertoarja avtoreaktivnih B-celic, vodijo do sinteze avtoprotiteles. Vendar pa pomen B-celic pri razvoju avtoimunskih bolezni ni omejen le na sintezo avtoprotiteles. Ugotovljeno je bilo, da B-celice (tako kot T-celice) sodelujejo pri regulaciji imunskega odziva tako normalno kot v ozadju razvoja imunsko-vnetnih procesov. Zato so lahko B-celice obetavne terapevtske "tarče" za revmatoidni artritis in druge avtoimunske revmatične bolezni.
Izbira molekule CD20 kot tarče za monoklonska protitelesa je povezana s posebnostmi diferenciacije B-celic. V procesu zorenja matičnih celic v plazemske celice B-limfociti prehajajo skozi več zaporednih faz. Za vsako fazo diferenciacije B-celic je značilna prisotnost določenih membranskih molekul. Izražanje CD20 opazimo na membrani "zgodnjih" in zrelih B-limfocitov (vendar ne matičnih celic), "zgodnjih" pred-B, dendritičnih in plazemskih celic, zato njihovo izčrpavanje ne "prekliče" regeneracije bazena B-limfocitov in ne vpliva na sintezo protiteles s plazemskimi celicami. Poleg tega se CD20 ne sprošča iz membrane B-limfocitov in ga ni v krožeči (topni) obliki, kar bi lahko vplivalo na interakcijo protiteles proti CD20 z B-celicami. Domneva se, da sposobnost rituksimaba za odstranjevanje B-celic posreduje več mehanizmov, vključno s celično citotoksičnostjo, odvisno od komplementa in protiteles, ter indukcijo apoptoze.
Indikacije za uporabo in odmerjanje
- Neustrezen odziv na zaviralce TNF-a.
- Intoleranca na zaviralce TNF-a.
- Neustrezen odziv na DMARD.
Odmerjanje: 2 infuziji po 1000 mg (1. in 15. dan), uporaba zdravila v odmerku 500 mg je tudi bistveno učinkovitejša od placeba pri bolnikih, ki so odporni na zdravljenje s standardnimi DMARD. Za zmanjšanje resnosti infuzijskih reakcij je pred dajanjem rituksimaba priporočljiva premedikacija (dajanje 100 mg metilprednizolona intravensko in po potrebi antihistaminikov in paracetamola). Za okrepitev učinka je priporočljivo sočasno predpisati metotreksat. Po potrebi se zdravljenje ponovi po 24 tednih.
Po Edwardsovih besedah, ki ima bogate izkušnje z dolgotrajno uporabo rituksimaba, so indikacije za ponavljajočo se uporabo zdravila doslej izraziti znaki poslabšanja ali povečana koncentracija CRP za 50 % začetne ravni (kot tudi titri IgM RF) ter povečana intenzivnost jutranje okorelosti in bolečin v sklepih.
Indikacije za ponavljajoče se cikle zdravljenja z rituksimabom:
- preostala aktivnost: DAS 28 večja od 3,2;
- reaktivacija bolezni pri nizki aktivnosti; povečanje DAS 28 na 3,2.
Mehanizem delovanja rituksimaba
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom uporaba rituksimaba povzroči skoraj popolno (več kot 97 %) izčrpanje zaloge B-celic (CD19) v krvnem obtoku v nekaj dneh. Ta učinek pri veliki večini bolnikov traja vsaj 6 mesecev. Poleg zmanjšanja števila sinovialnih B-celic je bilo opaženo tudi zmanjšanje infiltracije sinovialne membrane s celicami T (CD3) in monociti/fibroblasti (CD68). Vendar pa ni bilo ugotovljene jasne povezave med številom B-celic in učinkovitostjo zdravljenja z rituksimabom. 80 % B-celic, odpornih na rituksimab, je CD27-pozitivnih, kar je značilno za spominske B-celice. Regeneracija CD27-B limfocitov je počasna in število teh celic ne doseže 50 % začetne ravni več kot 2 leti po infuziji zdravila. Ponavljajoči se cikli zdravljenja z rituksimabom povzročijo postopno zmanjšanje števila CD27-B-celic. Ker so koncentracije "patogenih" avtoprotiteles (RF, anticiklični citrulinirani peptid (anti-CCP)) znatno zmanjšane, se domneva, da rituksimab odpravlja avtoreaktivne celice B, ki sodelujejo pri razvoju patološkega procesa pri revmatoidnem artritisu. Učinkovitost rituksimaba pri revmatoidnem artritisu je povezana s pomembno spremembo delovanja monocitov/makrofagov: zmanjšanjem sinteze TNF-a in povečanjem proizvodnje IL-10, ki ima protivnetno delovanje. Učinkovitost rituksimaba pri revmatoidnem artritisu je povezana z zmanjšanjem koncentracije bioloških markerjev, ki odražajo resnost avtoimunskih reakcij in vnetja (titri RF in anti-CCP, IL-6, CRP, serumski amiloidni protein A, protein, ki veže kalcij S100 A8/9), in povečanjem koncentracije markerjev kostnega metabolizma (N-terminalni propeptid prokolagena tipa 1 in osteokalcin).
Pri patogenezi sistemskega eritematoznega lupusu (SLE) je poseben pomen pri motenju mehanizmov zatiranja avtoimunskega odziva. V ozadju zdravljenja z rituksimabom so ocenili spremembo števila regulatornih celic CD4/CD25⁵ T in njihovo supresorsko funkcijo, ki lahko zavirajo proliferacijo avtoreaktivnih limfocitov. Število regulatornih celic CD4/CD25⁵ T se je znatno povečalo, njihova supresorska aktivnost pa se je povečala 30. in 90. dan po zdravljenju z rituksimabom. Pri neučinkovitem zdravljenju z rituksimabom se je število regulatornih celic CD4/CD25⁵ T nekoliko povečalo, njihova funkcija pa je ostala nespremenjena. Pri bolnikih v remisiji po zdravljenju z rituksimabom so opazili povečanje ravni BoxR3 (specifičnega označevalca regulatornih celic T). Razvoj remisije je spremljalo zmanjšanje aktivacije celic T-pomožnih celic in titrov ANF. Dosežek delne remisije lupusnega nefritisa se je razvil na ozadju zaviranja celične ekspresije CD40L na limfocitih CD4 T, izražanja CD699 in HLA-DR. Pri bolnikih z okvaro osrednjega živčevja je bila ugotovljena korelacija med nastopom kliničnega učinka rituksimaba in zaviranjem ekspresije CD40 in CD80, ki sodelujeta pri kostimulaciji celic T. Na ozadju zdravljenja z rituksimabom so opazili zmanjšanje ravni protiteles (proti nukleosomom in proti DNA), ki sodelujejo pri imunopatogenezi sistemskega lupusa čeljusti (SLE).
Farmakokinetika
Farmakokinetični parametri rituksimaba (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, očistek, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja) so bili neodvisni od tega, ali je bilo zdravilo uporabljeno samostojno ali v kombinaciji s ciklofosfamidom ali metotreksatom.
Pri moških je volumen porazdelitve večji kot pri ženskah in zdravilo se izloča hitreje.
Pri uporabi rituksimaba v odmerku 1000 mg x 2 so opazili hitro, skoraj popolno zmanjšanje števila celic B (CD191). Pri večini bolnikov se je populacija celic B začela obnavljati 6 mesecev po zdravljenju z rituksimabom; le pri majhnem deležu bolnikov se je zmanjšanje števila perifernih celic B podaljšalo (2 leti po enem samem ciklu zdravljenja je število celic B ostalo nizko). Med stopnjo zmanjšanja števila celic B in učinkovitostjo zdravljenja ali poslabšanjem bolezni ni bila ugotovljena neposredna povezava.
Revmatoidni artritis in rituksimab
Rezultati študije učinkovitosti in varnosti rituksimaba so služili kot osnova za registracijo zdravila za zdravljenje revmatoidnega artritisa v ZDA, Zahodni Evropi in Rusiji.
Ugotovljeno je bilo, da je rituksimab učinkovit pri hudem revmatoidnem artritisu, odpornem na standardne DMARD in zaviralce TNF-α, tako v monoterapiji kot v kombinaciji z metotreksatom. Učinkovitost monoterapije je nekoliko nižja od učinkovitosti kombiniranega zdravljenja. Pri predpisovanju rituksimaba se klinično izboljšanje hitro opazi (v prvih 3 tednih po poteku zdravljenja), doseže največ v 16 tednih in traja 6–12 mesecev.
Glede na radiografske podatke kombinirano zdravljenje z rituksimabom in metotreksatom zavira napredovanje uničenja sklepov pri bolnikih z nezadostnim odzivom na standardne DMARD in zaviralce TNF-α (v skladu z merili Ameriškega revmatološkega združenja in Evropske lige proti revmatizmu). Upočasnitev uničenja sklepov ni odvisna od kliničnega učinka.
Podatki o povezavi med učinkovitostjo rituksimaba in seropozitivnostjo za RF in anti-CCP so protislovni. Nekatere študije so pokazale, da je rituksimab enako učinkovit tako pri RF-seropozitivnem kot pri RF-seronegativnem revmatoidnem artritisu, medtem ko je bil pri drugih učinek opažen predvsem pri seropozitivnih bolnikih. Vendar pa je bila pri RF-seronegativnih in/ali anti-CCP bolnikih, ki so prejemali rituksimab, učinkovitost zdravljenja (dober ali zmeren odziv po merilih Evropske lige proti revmatizmu) višja kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Učinkovitost ponavljajočih se ciklov rituksimaba pri bolnikih, ki so se "odzvali" ali "niso odzvali" na prvi cikel zdravljenja, kot tudi "prediktorji" odziva na zdravilo, zahtevajo nadaljnje raziskave. Pri odločanju o ponavljajočih se ciklih zdravljenja (v povprečju po 6 mesecih) se je treba osredotočiti na dinamiko kliničnih in laboratorijskih manifestacij bolezni. Podatki o dolgotrajni uporabi rituksimaba (več kot 5 let) kažejo na visoko učinkovitost ponavljajočih se ciklov (5 ali več) pri 80 % bolnikov.
Pri bolnikih z neučinkovitimi zaviralci TNF-a rituksimab v večji meri zavira aktivnost vnetja sklepov (zmanjšanje DAS28) kot zamenjava enega zaviralca TNF z drugim (p = 0,01). Učinkovitost rituksimaba pri revmatoidnem artritisu je večja pri bolnikih z nezadostnim odzivom na en zaviralec TNF kot na več zaviralcev TNF, zato je priporočljiva zgodnejša uporaba rituksimaba.
Ni študij, ki bi preučevale učinkovitost ponavljajočega se zdravljenja z rituksimabom pri bolnikih, ki se na prvi cikel zdravljenja niso odzvali ali so bili nezadostni. Predpisovanje zaviralcev TNF-a ni priporočljivo, če je zdravljenje z rituksimabom neučinkovito, saj je to povezano z visokim tveganjem za infekcijske zaplete, zlasti z znižanjem ravni celic B v periferni krvi.
Stranski učinki
Zdravljenje z rituksimabom se dobro prenaša in le redko povzroči razvoj neželenih učinkov, ki bi zahtevali prekinitev zdravljenja.
Pogost neželeni učinek so infuzijske reakcije (30–35 % po prvi infuziji pri uporabi glukokortikosteroidov kot premedikacije). Pogostost tega zapleta se znatno zmanjša z uporabo infuzijske črpalke in ponavljajočim se dajanjem zdravila. Intenzivnost infuzijskih reakcij je zmerna, le včasih so potrebni dodatni terapevtski posegi (predpisovanje antihistaminikov, bronhodilatatorjev, kortikosteroidov). Hude reakcije se razvijejo izjemno redko in praviloma ne zahtevajo prekinitve zdravljenja. Ker je rituksimab himerno protitelo, njegova infuzija povzroči sintezo antihimernih protiteles (približno 10 %). Nastajanje antihimernih protiteles lahko poveča tveganje za alergijske reakcije in zmanjša učinkovitost izčrpavanja B-celičnega bazena.
Tveganje za infekcijske zaplete pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab, je bilo nekoliko večje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Povečanega tveganja za oportunistične okužbe (vključno s tuberkulozo), reaktivacijo virusnih okužb ali pojav raka niso opazili.
Analiza rezultatov dolgotrajne uporabe rituksimaba (do 7 ponavljajočih se ciklov) kaže na visoko varnost zdravljenja s tem zdravilom.
Opazili so zmanjšanje skupne incidence neželenih učinkov in infuzijskih reakcij. Čeprav se je incidenca infekcijskih zapletov nekoliko povečala (kar je bilo do neke mere povezano z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov IgG in IgM), se incidenca resnih okužb ni povečala.
Varnost rituksimaba pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so nosilci virusov hepatitisa B in C, ni znana. Rituksimab se uspešno uporablja pri nosilcih virusa hepatitisa C – bolnikih z limfomom brez protivirusne profilakse in s hepatitisom B z lamivudinom. Vendar pa so pri nosilcih hepatitisa B, ki so prejemali rituksimab, poročali o fulminantnem hepatitisu. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, z limfomi, niso opazili povečanega tveganja za infekcijske zaplete. Cepljenje je pri bolnikih, ki prejemajo rituksimab, manj učinkovito, zato ga je treba dati pred predpisovanjem rituksimaba.
Vrednotenje učinkovitosti zdravljenja
Učinkovitost zdravljenja se ocenjuje z uporabo standardiziranih meril (indeks DAS). Zdravljenje velja za učinkovito, ko se DAS 28 zmanjša za več kot 1,2 od začetne vrednosti in doseže manj kot 3,2.
[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]
Sistemski eritematozni lupus
Do danes je bil rituksimab uporabljen pri več kot 200 bolnikih s SLE (tako odraslih kot otrok). Velika večina bolnikov je imela hud potek bolezni (polovica je imela proliferativni lupusni nefritis), ki se ni odzval na standardno zdravljenje. Približno polovica bolnikov je prejemala rituksimab po protokolu, razvitem za zdravljenje limfomov (4 infuzije in teden dni v odmerku 375 mg/m2 ), 30 % bolnikov pa je prejemalo rituksimab v kombinaciji s ciklofosfamidom. Trajanje opazovanja je bilo od 3 do 46 (v povprečju 12) mesecev. Več kot 80 % bolnikov, ki so prejemali rituksimab, je pokazalo znatno zmanjšanje aktivnosti bolezni. Glede na ponavljajoče se biopsije so leto dni po zdravljenju z rituksimabom opazili pozitivno dinamiko morfoloških sprememb v glomerulih ledvic. Poleg zaviranja aktivnosti lupusnega nefritisa so opazili tudi pozitivno dinamiko zunajledvičnih manifestacij SLE (kožne in osrednje živčevje lezije, artritis, trombocitopenija, hemolitična anemija). Rituksimab so uporabljali za vitalne indikacije pri bolnikih s hudimi poškodbami osrednjega živčevja (izguba zavesti, epileptični napadi, dezorientacija, ataksija, senzorična nevropatija) in s citopenično krizo (anemija, trombocitopenija, levkopenija). V vseh primerih je uporaba rituksimaba povzročila hitro izboljšanje, ki se je razvilo v nekaj dneh od začetka zdravljenja. Povečanje pozitivne dinamike, ki je prešlo v stabilno izboljšanje, je bilo opaženo 6-7 mesecev.
Vsem bolnikom je v tem obdobju uspelo znatno zmanjšati odmerek prednizolona. Rituksimab je učinkovit tudi pri katastrofalnem APS.
Vse to kaže na možnosti uporabe rituksimaba pri razvoju kritičnih stanj SLE, ki ogrožajo življenja bolnikov.
Ponavljajoči se cikli zdravljenja z rituksimabom (7 bolnikov – skupaj 18 ciklov, povprečno 3 cikli na bolnika) so zelo učinkoviti pri vzdrževanju remisije 6 do 12 mesecev.
Idiopatske vnetne miopatije
Zdravljenje polimiozitisa in dermatomiozitisa je v veliki meri empirično in običajno vključuje kombinacijo kortikosteroidov (GC) in imunosupresivov. Za mnoge bolnike to zdravljenje ni dovolj učinkovito, zato je uporaba rituksimaba pri IMM nedvomno zanimiva. Študija o učinkovitosti rituksimaba je bila izvedena pri sedmih bolnikih z dermatomiozitisom (od katerih jih je bilo šest odpornih na številna imunosupresivna zdravila). Bolniki so en mesec prejemali eno infuzijo rituksimaba na teden brez nadaljnjega zdravljenja s tem zdravilom. Opazovanje je potekalo 1 leto. Posledično so vsi bolniki pokazali klinično in laboratorijsko izboljšanje. Največji učinek je bil dosežen 12 tednov po prvi injekciji in je bil povezan z zmanjšanjem števila celic CD20 B. Nato se je pri štirih bolnikih (pred koncem 52-tedenskega opazovanja) bolezen poslabšala, kar je sovpadalo s povečanjem števila celic CD20 B v krvi. Opazili so zmanjšanje manifestacij bolezni, kot so kožni izpuščaj, alopecija in povečanje forsirane vitalne kapacitete. Zdravilo je bilo dobro prenašano. Drugi avtorji so pri treh bolnikih z refraktornim dermatomiozitisom uporabili rituksimab (2 infuziji po 1000 mg dvakrat v presledku 14 dni). Med zdravljenjem so opazili normalizacijo kreatin-fosfokinaze (v povprečju po 4,6 meseca) in povečanje mišične moči; zaradi terapije je bilo mogoče zmanjšati odmerek glukokortikosteroidov in metotreksata. Glede na klinična opazovanja je bil rituksimab uspešno uporabljen pri bolnikih z antisintetaznim sindromom in intersticijsko pljučno fibrozo. Med zdravljenjem z rituksimabom (375 mg/m2 , štiri injekcije na mesec) so opazili izboljšanje difuzijske kapacitete pljuč (4 mesece po začetku zdravljenja), kar je omogočilo zmanjšanje odmerka glukokortikosteroidov.
Sistemski vaskulitis
Trenutno so bile izvedene tri pilotne prospektivne študije (skupaj 28 bolnikov) in štiri retrospektivna opazovanja (35 bolnikov), ki kažejo na učinkovitost rituksimaba pri sistemskem vaskulitisu, povezanem s protitelesi proti nevtrofilni citoplazmi (ANCA). Učinkovitost rituksimaba je visoka in dosega 90 %. Popolna remisija je bila dosežena pri 83 % bolnikov, ki se je ohranila brez zdravljenja ali ob jemanju majhnih odmerkov glukokortikosteroidov. Pri 14 bolnikih se je razvilo poslabšanje (po 9–21 mesecih), ki je bilo uspešno ustavljeno s ponavljajočim se dajanjem rituksimaba. Zdravljenje z rituksimabom je bilo izvedeno tako v ozadju citotoksične terapije kot tudi kot monoterapija (v kombinaciji z majhnimi odmerki glukokortikosteroidov). Poudariti je treba, da je potencialna omejitev za uporabo rituksimaba kot monoterapije razvoj popolnega kliničnega odziva 3 mesece po zaključku zdravljenja, kar je nesprejemljivo za bolnike s hitrim napredovanjem okvare notranjih organov.
Sjögrenov sindrom
Predhodni rezultati študij o uporabi rituksimaba pri zgodnjih manifestacijah primarnega Sjögrenovega sindroma in Sjögrenovega sindroma, povezanega z MALT (mukozno-povezanim limfoidnim tkivom) limfomom (skupaj 37 bolnikov), kažejo na visoko učinkovitost zdravila proti sistemskim manifestacijam bolezni. Opazili so tudi subjektivno zmanjšanje simptomov suhosti in izboljšanje delovanja žlez slinavk. Ti podatki so nam omogočili oblikovanje indikacij za uporabo rituksimaba pri Sjögrenovem sindromu. Sem spadajo artritis, periferna nevropatija, glomerulonefritis, krioglobulinemični vaskulitis, refraktorni skleritis, huda citopenija, B-celični limfomi. Treba je opozoriti, da je pri bolnikih s Sjögrenovim sindromom pogostost infuzijskih reakcij (povezanih s sintezo antihimernih protiteles) večja kot pri drugih boleznih. Pri Sjögrenovem sindromu se rituksimab po možnosti ne predpisuje kot monoterapija, temveč v kombinaciji z glukokortikosteroidi in drugimi imunosupresivnimi zdravili.
Rituksimab je torej učinkovito in relativno varno zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa in drugih hudih avtoimunskih revmatičnih bolezni, njegovo uvedbo v klinično prakso pa lahko upravičeno štejemo za velik dosežek v revmatologiji na začetku 21. stoletja. Trenutno se mesto rituksimaba pri zdravljenju revmatoidnega artritisa šele začenja preučevati. V bližnji prihodnosti bo treba optimizirati taktiko zdravljenja (določiti minimalni učinkovit odmerek, optimalni čas za ponavljajoče se cikle, možnost kombiniranega zdravljenja z drugimi DMARD in biološkimi zdravili), določiti "prediktorje" učinkovitosti in odpornosti na zdravljenje (vključno s sekundarno neučinkovitostjo), možnost uporabe rituksimaba pri zgodnjem revmatoidnem artritisu in kot prvega biološkega zdravila. Na vprašanja o tveganju za razvoj neželenih učinkov (infekcijskih zapletov, malignih novotvorb itd.) ob dolgotrajnem izčrpavanju zaloga B-celic, o optimalni strategiji cepljenja, o varni uporabi rituksimaba v kombinaciji z drugimi biološkimi zdravili, o možnosti uporabe rituksimaba pri ženskah med nosečnostjo in dojenjem ter pri bolnicah z anamnezo malignih novotvorb ni popolnega odgovora.
Pozor!
Za poenostavitev zaznavanja informacij je to navodilo za uporabo zdravila "Rituksimab" prevedeno in predstavljeno v posebni obliki na podlagi uradnih navodil za medicinsko uporabo zdravila. Pred uporabo preberite pripombe, ki so prišle neposredno v zdravilo.
Opis je namenjen informativnim namenom in ni vodilo pri samozdravljenju. Potreba po tem zdravilu, namen režima zdravljenja, metod in odmerka zdravil določi samo zdravnik, ki se je udeležil. Samozdravljenje je nevarno za vaše zdravje.