Antihipoksanti

Antihipoksanti so zdravila, ki lahko preprečijo, zmanjšajo ali odpravijo manifestacije hipoksije z vzdrževanjem energijskega metabolizma v načinu, ki zadostuje za ohranitev strukture in funkcionalne aktivnosti celice vsaj na ravni dovoljenega minimuma.

Eden od univerzalnih patoloških procesov na celični ravni v vseh kritičnih stanjih je hipoksični sindrom. V kliničnih pogojih je "čista" hipoksija redka, najpogosteje pa otežuje potek osnovne bolezni (šok, obsežna izguba krvi, respiratorna odpoved različnega izvora, srčno popuščanje, komatozna stanja, kolaptoidne reakcije, fetalna hipoksija med nosečnostjo, porodom, anemijo, kirurškimi posegi itd.).

Izraz "hipoksija" se nanaša na stanja, v katerih oskrba celice z O2 ali uporaba O2 v celici ni zadostna za vzdrževanje optimalne proizvodnje energije.

Pomanjkanje energije, ki je osnova vsake oblike hipoksije, vodi do kvalitativno enakomernih presnovnih in strukturnih premikov v različnih organih in tkivih. Nepovratne spremembe in celična smrt med hipoksijo so posledica motenj številnih presnovnih poti v citoplazmi in mitohondrijih, pojava acidoze, aktivacije oksidacije prostih radikalov, poškodb bioloških membran, ki vplivajo tako na lipidni dvosloj kot na membranske beljakovine, vključno z encimi. Hkrati nezadostna proizvodnja energije v mitohondrijih med hipoksijo povzroči razvoj različnih neugodnih premikov, ki posledično motijo delovanje mitohondrijev in vodijo do še večjega pomanjkanja energije, kar lahko na koncu povzroči nepopravljive poškodbe in smrt celice.

Kršitev celične energijske homeostaze kot ključna povezava pri nastanku hipoksičnega sindroma predstavlja izziv za farmakologijo, da razvije sredstva, ki normalizirajo energijski metabolizem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kaj so antihipoksanti?

Prvi zelo učinkoviti antihipoksanti so bili ustvarjeni v 60. letih. Prvo zdravilo te vrste je bil gutimin (gvaniltiourea). Pri modifikaciji molekule gutimina se je pokazal poseben pomen prisotnosti žvepla v njegovi sestavi, saj je njegova zamenjava z O2 ali selenom popolnoma odpravila zaščitni učinek gutimina med hipoksijo. Zato so nadaljnje raziskave šle po poti ustvarjanja spojin, ki vsebujejo žveplo, in privedle do sinteze še bolj aktivnega antihipoksanta amtizola (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Dajanje amtizola v prvih 15-20 minutah po obsežni izgubi krvi je v poskusu privedlo do zmanjšanja obsega kisikovega dolga in dokaj učinkovite aktivacije zaščitnih kompenzacijskih mehanizmov, kar je prispevalo k boljši toleranci za izgubo krvi ob kritičnem zmanjšanju volumna krvi v krvnem obtoku.

Uporaba amtizola v kliničnih pogojih nam je omogočila podoben zaključek o pomenu njegove zgodnje uporabe za povečanje učinkovitosti transfuzijske terapije pri obsežni izgubi krvi in preprečevanje hudih motenj v vitalnih organih. Pri takih bolnikih se je po uporabi amtizola zgodaj povečala motorična aktivnost, zmanjšala dispneja in tahikardija, pretok krvi pa se je normaliziral. Omeniti velja, da pri nobenem od bolnikov po operaciji ni bilo gnojnih zapletov. To je posledica sposobnosti amtizola, da omeji nastanek posttravmatske imunodepresije in zmanjša tveganje za infekcijske zaplete hudih mehanskih poškodb.

Amtizol in gutimin povzročata izrazite zaščitne učinke respiratorne hipoksije. Amtizol zmanjša oskrbo tkiv s kisikom in s tem izboljša stanje operiranih bolnikov ter poveča njihovo motorično aktivnost v zgodnjih fazah pooperativnega obdobja.

Gutimin kaže jasen nefroprotektivni učinek pri ledvični ishemiji v poskusih in kliničnih študijah.

Eksperimentalno in klinično gradivo bo tako podlaga za naslednje splošne zaključke.

1. Pripravki, kot sta gutimin in amtizol, imajo resničen zaščitni učinek v pogojih pomanjkanja kisika različnega izvora, kar ustvarja osnovo za uspešno izvajanje drugih vrst terapije, katere učinkovitost se povečuje ob uporabi antihipoksantov, kar je pogosto odločilnega pomena za ohranitev bolnikovega življenja v kritičnih situacijah.
2. Antihipoksanti delujejo na celični ravni, ne na sistemski. To se izraža v sposobnosti ohranjanja funkcij in strukture različnih organov v pogojih regionalne hipoksije, pri čemer vplivajo le na posamezne organe.
3. Klinična uporaba antihipoksantov zahteva temeljito preučevanje mehanizmov njihovega zaščitnega delovanja, da bi razjasnili in razširili indikacije za uporabo, razvoj novih, aktivnejših zdravil in možnih kombinacij.

Mehanizem delovanja gutimina in amtizola je kompleksen in ni povsem razumljen. Pri izvajanju antihipoksičnega delovanja teh zdravil je pomembnih več dejavnikov:

1. Zmanjšanje potrebe telesa (organa) po kisiku, ki očitno temelji na ekonomični rabi kisika. To je lahko posledica zaviranja nefosforilirajočih vrst oksidacije; zlasti je bilo ugotovljeno, da sta gutimin in amtizol sposobna zavirati mikrosomske oksidacijske procese v jetrih. Ta antihipoksanta zavirata tudi reakcije oksidacije prostih radikalov v različnih organih in tkivih. Ekonomizacija O2 se lahko pojavi tudi kot posledica popolnega zmanjšanja dihalne kontrole v vseh celicah.
2. Vzdrževanje glikolize v pogojih njene hitre samoomejevanja med hipoksijo zaradi kopičenja presežka laktata, razvoja acidoze in izčrpavanja rezerve NAD.
3. Ohranjanje mitohondrijske strukture in funkcije med hipoksijo.
4. Zaščita bioloških membran.

Vsi antihipoksanti v večji ali manjši meri vplivajo na procese oksidacije prostih radikalov in endogeni antioksidativni sistem. Ta učinek je sestavljen iz neposrednega ali posrednega antioksidativnega delovanja. Posredno delovanje je lastno vsem antihipoksantom, medtem ko je neposredno delovanje lahko odsotno. Posredni, sekundarni antioksidativni učinek izhaja iz glavnega delovanja antihipoksantov - vzdrževanja dovolj visokega energijskega potenciala celic s pomanjkanjem O2, kar posledično preprečuje negativne presnovne premike, ki na koncu vodijo do aktivacije procesov oksidacije prostih radikalov in zaviranja antioksidativnega sistema. Amtizol ima tako posredne kot neposredne antioksidativne učinke, medtem ko ima gutimin veliko šibkejši neposredni učinek.

Določen prispevek k antioksidativnemu učinku prispeva tudi sposobnost gutimina in amtizola, da zavirata lipolizo in s tem zmanjšata količino prostih maščobnih kislin, ki bi lahko bile podvržene peroksidaciji.

Celotni antioksidativni učinek teh antihipoksantov se kaže v zmanjšanju kopičenja lipidnih hidroperoksidov, dienskih konjugatov in malonskega dialdehida v tkivih; zavira se tudi zmanjšanje vsebnosti reduciranega glutationa ter aktivnost superoksid dismutaze in katalaze.

Rezultati eksperimentalnih in kliničnih študij torej kažejo na možnosti razvoja antihipoksantov. Trenutno je bila ustvarjena nova farmacevtska oblika amtizola v obliki liofiliziranega pripravka v vialah. Do sedaj je po vsem svetu znanih le nekaj pripravkov, ki se uporabljajo v medicinski praksi in imajo antihipoksično delovanje. Na primer, trimetazidin (preductal podjetja Servier) je opisan kot edini antihipoksin, ki dosledno kaže zaščitne lastnosti pri vseh oblikah ishemične bolezni srca, pri čemer po aktivnosti ni slabši ali boljši od najučinkovitejših znanih antihipoksičnih zdravil prve izbire (nitrati, zaviralci ß in kalcijevi antagonisti).

Drug dobro znan antihipoksant je naravni nosilec elektronov v dihalni verigi, citokrom c. Eksogeni citokrom c je sposoben interakcije z mitohondriji, ki jim primanjkuje citokroma c, in spodbujanja njihove funkcionalne aktivnosti. Sposobnost citokroma c, da prodre skozi poškodovane biološke membrane in spodbudi procese proizvodnje energije v celici, je trdno uveljavljeno dejstvo.

Pomembno je omeniti, da so v normalnih fizioloških pogojih biološke membrane slabo prepustne za eksogeni citokrom c.

V medicinski praksi se začenja uporabljati tudi druga naravna komponenta mitohondrijske dihalne verige, ubikinon (ubinon).

V prakso se uvaja tudi antihipoksant olifen, sintetični polikinon. Olifen je učinkovit pri patoloških stanjih s hipoksičnim sindromom, vendar je primerjalna študija olifena in amtizola pokazala večjo terapevtsko aktivnost in varnost amtizola. Ustvarjen je bil antihipoksant meksidol, sukcinat antioksidanta emoksipina.

Nekateri predstavniki skupine tako imenovanih energijskih spojin imajo izrazito antihipoksično delovanje, predvsem kreatin fosfat, ki zagotavlja anaerobno resintezo ATP med hipoksijo. Pripravki kreatin fosfata (neoton) v visokih odmerkih (približno 10-15 g na 1 infuzijo) so se izkazali za koristne pri miokardnem infarktu, kritičnih motnjah srčnega ritma in ishemični kapi.

ATP in druge fosforilirane spojine (fruktoza-1,6-difosfat, glukoza-1-fosfat) kažejo nizko antihipoksično aktivnost zaradi skoraj popolne defosforilacije v krvi in vstopa v celice v energetsko razvrednoteni obliki.

Antihipoksična aktivnost zagotovo prispeva k terapevtskim učinkom piracetama (nootropila), ki se uporablja kot sredstvo za presnovno terapijo praktično brez toksičnosti.

Število novih antihipoksantov, predlaganih za študijo, hitro narašča. N. Yu. Semigolovsky (1998) je izvedel primerjalno študijo učinkovitosti 12 domačih in tujih antihipoksantov v kombinaciji z intenzivno terapijo za miokardni infarkt.

Antihipoksični učinek zdravil

Tkivni procesi, ki porabljajo kisik, se štejejo za tarčo delovanja antihipoksantov. Avtor poudarja, da sodobne metode preprečevanja in zdravljenja primarne in sekundarne hipoksije z zdravili temeljijo na uporabi antihipoksantov, ki spodbujajo transport kisika v tkivo in kompenzirajo negativne presnovne premike, ki se pojavijo med pomanjkanjem kisika. Obetaven pristop temelji na uporabi farmakoloških zdravil, ki lahko spremenijo intenzivnost oksidativne presnove, kar odpira možnost nadzora procesov izrabe kisika v tkivih. Antihipoksanti - benzopamin in azamopin nimata zaviralnega učinka na mitohondrijske fosforilacijske sisteme. Prisotnost zaviralnega učinka preučevanih snovi na procese LPO različne narave nam omogoča domnevo vpliva spojin te skupine na skupne člene v verigi nastajanja radikalov. Možno je tudi, da je antioksidativni učinek povezan z neposredno reakcijo preučevanih snovi s prostimi radikali. V konceptu farmakološke zaščite membran med hipoksijo in ishemijo ima zaviranje procesov LPO nedvomno pozitivno vlogo. Najprej ohranjanje antioksidativne rezerve v celici preprečuje razpad membranskih struktur. Posledično se ohrani funkcionalna aktivnost mitohondrijskega aparata, kar je eden najpomembnejših pogojev za ohranjanje sposobnosti preživetja celic in tkiv pri močnih, deenergizirajočih učinkih. Ohranjanje membranske organizacije bo ustvarilo ugodne pogoje za difuzijski tok kisika v smeri intersticijska tekočina - celična citoplazma - mitohondriji, kar je potrebno za vzdrževanje optimalnih koncentracij O2 v območju njegove interakcije s cigokromom. Uporaba antihipoksantov benzomopina in gutimina je povečala preživetje živali po klinični smrti za 50 % oziroma 30 %. Zdravili sta zagotovili stabilnejšo hemodinamiko v obdobju po oživljanju in prispevali k zmanjšanju vsebnosti mlečne kisline v krvi. Gutimin je pozitivno vplival na začetno raven in dinamiko preučevanih parametrov v obdobju okrevanja, vendar manj izrazito kot benzomopin. Rezultati kažejo, da imata benzomopin in gutimin preventivni zaščitni učinek pri umiranju zaradi izgube krvi in prispevata k povečanju preživetja živali po 8 minutah klinične smrti. Pri preučevanju teratogenega in embriotoksičnega delovanja sintetičnega antihipoksanta - benzomopina - je bil odmerek 208,9 mg/kg telesne teže od 1. do 17. dneva brejosti delno smrtonosen za breje samice. Zakasnitev v embrionalnem razvoju je očitno povezana s splošnim toksičnim učinkom visokega odmerka antihipoksanta na mater. Tako je benzomopin, če ga brejim podganam dajemo peroralno v odmerku 209,0 mg/kg v obdobju od 1. do 17. ali od 7. do 15. dneva brejosti,Ne povzroča teratogenega učinka, ima pa šibek potencialni embriotoksični učinek.

V delih je bil dokazan antihipoksični učinek agonistov benzodiazepinskih receptorjev. Nadaljnja klinična uporaba benzodiazepinov je potrdila njihovo visoko učinkovitost kot antihipoksinov, čeprav mehanizem tega učinka ni bil pojasnjen. Poskus je pokazal prisotnost receptorjev za eksogene benzodiazepine v možganih in nekaterih perifernih organih. V poskusih na miših diazepam očitno upočasni razvoj motenj dihalnega ritma, pojav hipoksičnih konvulzij in podaljša življenjsko dobo živali (pri odmerkih 3; 5; 10 mg/kg - pričakovana življenjska doba v glavni skupini je bila 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 oziroma 65 ± 8,2 min, v kontrolni skupini 20 ± 1,2 min). Domneva se, da je antihipoksični učinek benzodiazepinov povezan s sistemom benzodiazepinskih receptorjev, neodvisnim od GABAergičnega nadzora, vsaj receptorjev tipa GABA.

Številne sodobne študije so prepričljivo dokazale visoko učinkovitost antihipoksantov pri zdravljenju hipoksično-ishemične poškodbe možganov pri številnih zapletih nosečnosti (hude oblike gestoze, fetoplacentalna insuficienca itd.), pa tudi v nevrološki praksi.

Regulatorji, ki imajo izrazit antihipoksični učinek, vključujejo snovi, kot so:

• zaviralci fosfolipaze (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
• zaviralci ciklooksigenaze (ki pretvarjajo arahidonsko kislino v vmesne produkte) - ketoprofen;
• zaviralec sinteze tromboksana - imidazol;
• aktivator sinteze prostaglandinov PC12-cinarizin.

Popravljanje hipoksičnih motenj je treba izvajati celovito z uporabo antihipoksantov, ki vplivajo na različne povezave v patološkem procesu, predvsem na začetne faze oksidativne fosforilacije, ki v veliki meri trpijo zaradi pomanjkanja visokoenergijskih substratov, kot je ATP.

Prav vzdrževanje koncentracije ATP na nevronski ravni v hipoksičnih pogojih postane še posebej pomembno.

Procese, v katere je vključen ATP, lahko razdelimo na tri zaporedne faze:

1. depolarizacija membrane, ki jo spremlja inaktivacija Na, K-ATPaze in lokalno povečanje vsebnosti ATP;
2. izločanje mediatorjev, pri katerem opazimo aktivacijo ATPaze in povečano porabo ATP;
3. Poraba ATP, kompenzacijska aktivacija njegovega sistema resinteze, ki je potrebna za repolarizacijo membrane, odstranitev Ca iz nevronskih terminalov in procese obnovitve v sinapsah.

Tako zadostna vsebnost ATP v nevronskih strukturah zagotavlja ne le ustrezno napredovanje vseh stopenj oksidativne fosforilacije, kar zagotavlja energijsko ravnovesje celic in ustrezno delovanje receptorjev, temveč navsezadnje omogoča ohranjanje integrativne in nevrotrofične aktivnosti možganov, kar je naloga primarnega pomena v vseh kritičnih pogojih.

V vseh kritičnih stanjih učinki hipoksije, ishemije, motenj mikrocirkulacije in endotoksemije vplivajo na vse sfere telesne življenjske podpore. Vsaka fiziološka funkcija telesa ali patološki proces je rezultat integrativnih procesov, pri katerih je odločilnega pomena živčna regulacija. Homeostazo vzdržujejo višji kortikalni in vegetativni centri, retikularna formacija možganskega debla, talamus, specifična in nespecifična jedra hipotalamusa ter nevrohipofiza.

Te nevronske strukture nadzorujejo aktivnost glavnih "delovnih enot" telesa, kot so dihala, krvni obtok, prebava itd., prek receptorsko-sinaptičnega aparata.

Homeostatski procesi v osrednjem živčnem sistemu, katerih vzdrževanje je še posebej pomembno v patoloških stanjih, vključujejo usklajene prilagoditvene reakcije.

Adaptivno-trofična vloga živčnega sistema se kaže v spremembah nevronske aktivnosti, nevrokemičnih procesih in presnovnih premikih. Simpatični živčni sistem spreminja funkcionalno pripravljenost organov in tkiv v patoloških stanjih.

V samem živčnem tkivu lahko v patoloških pogojih potekajo procesi, ki so do neke mere analogni adaptivno-trofičnim spremembam na periferiji. Uresničujejo se prek možganskih monaminergičnih sistemov, ki izvirajo iz celic možganskega debla.

V mnogih pogledih je delovanje vegetativnih centrov tisto, ki določa potek patoloških procesov v kritičnih stanjih v obdobju po oživljanju. Ohranjanje ustreznega možganskega metabolizma omogoča ohranjanje adaptivno-trofičnih učinkov živčnega sistema ter preprečevanje razvoja in napredovanja sindroma odpovedi več organov.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin in Instenon

V povezavi z zgoraj navedenim so v seriji antihipoksantov, ki aktivno vplivajo na vsebnost cikličnih nukleotidov v celici in s tem na možganski metabolizem, integrativno aktivnost živčnega sistema, večkomponentna zdravila "Actovegin" in "Instenon".

Možnosti farmakološke korekcije hipoksije z uporabo aktovegina so bile preučene že dolgo časa, vendar je njegova uporaba kot neposrednega antihipoksanta pri zdravljenju terminalnih in kritičnih stanj zaradi številnih razlogov očitno nezadostna.

Actovegin je deproteiniziran hemoderivat iz krvnega seruma mladih telet, ki vsebuje kompleks nizkomolekularnih oligopeptidov in derivatov aminokislin.

Actovegin spodbuja energijske procese funkcionalnega metabolizma in anabolizma na celični ravni ne glede na stanje telesa, predvsem pri hipoksiji in ishemiji zaradi povečanega kopičenja glukoze in kisika. Povečan transport glukoze in kisika v celico ter povečana znotrajcelična izraba pospešita presnovo ATP. V pogojih uporabe Actovegina se anaerobna oksidacijska pot, ki je najbolj značilna za hipoksijo in vodi do nastanka le dveh molekul ATP, nadomesti z aerobno potjo, med katero nastane 36 molekul ATP. Tako uporaba Actovegina omogoča 18-kratno povečanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije in povečanje izkoristka ATP, kar zagotavlja njegovo ustrezno vsebnost.

Vsi obravnavani mehanizmi antihipoksičnega delovanja substratov oksidativne fosforilacije, predvsem ATP, se uresničujejo v pogojih uporabe aktovegina, zlasti v visokih odmerkih.

Uporaba visokih odmerkov aktovegina (do 4 g suhe snovi na dan intravensko s kapalno infuzijo) omogoča izboljšanje stanja bolnikov, skrajšanje trajanja mehanske ventilacije, zmanjšanje pojavnosti sindroma odpovedi več organov po kritičnih stanjih, zmanjšanje umrljivosti in skrajšanje bivanja na oddelkih za intenzivno nego.

V pogojih hipoksije in ishemije, zlasti cerebralne, je izjemno učinkovita kombinirana uporaba aktovegina in instenona (večkomponentnega aktivatorja nevrometabolizma), ki ima lastnosti stimulatorja limbično-retikularnega kompleksa zaradi aktivacije anaerobne oksidacije in pentoznih ciklov. Stimulacija anaerobne oksidacije bo zagotovila energijski substrat za sintezo in izmenjavo nevrotransmiterjev ter obnovitev sinaptičnega prenosa, katerega depresija je vodilni patogenetski mehanizem motenj zavesti in nevrološkega primanjkljaja pri hipoksiji in ishemiji.

S kombinirano uporabo aktovegina in instenona je mogoče doseči aktivacijo zavesti pri bolnikih, ki so utrpeli akutno hudo hipoksijo, kar kaže na ohranitev integrativnih in regulatorno-trofičnih mehanizmov centralnega živčnega sistema.

To dokazuje tudi zmanjšanje incidence možganskih motenj in sindroma odpovedi več organov med kompleksno antihipoksično terapijo.

Probukol

Probukol je trenutno eden redkih cenovno dostopnih in poceni domačih antihipoksantov, ki povzročajo zmerno in v nekaterih primerih znatno znižanje serumskega holesterola (SC). Probukol povzroči znižanje ravni lipoproteinov visoke gostote (HDL) zaradi povratnega transporta CS. Spremembe povratnega transporta med terapijo s probukolom se ocenjujejo predvsem po aktivnosti prenosa holesterolskih estrov (CHET) iz HDL v lipoproteine zelo nizke in nizke gostote (VLDL in LDL). Obstaja tudi še en dejavnik - apoptozin E. Dokazano je, da se pri trimesečni uporabi probukola raven holesterola zmanjša za 14,3 %, po 6 mesecih pa za 19,7 %. Po podatkih M. G. Tvorogove in sodelavcev (1998) je učinkovitost učinka zniževanja lipidov pri uporabi probukola odvisna predvsem od značilnosti motnje presnove lipoproteinov pri bolniku in ni odvisna od koncentracije probukola v krvi; povečanje odmerka probukola v večini primerov ne prispeva k nadaljnjemu znižanju ravni holesterola. Dokazano je, da ima probukol izrazite antioksidativne lastnosti, saj povečuje stabilnost eritrocitnih membran (zmanjšuje LPO), poleg tega pa ima tudi zmeren učinek zniževanja lipidov, ki po zdravljenju postopoma izgine. Pri uporabi probukola se pri nekaterih bolnikih pojavita zmanjšan apetit in napihnjenost.

Uporaba antioksidanta koencima Q10, ki vpliva na oksidabilnost lipoproteinov v krvni plazmi in odpornost plazme proti peroksidu pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo, je obetavna. Številne sodobne študije so pokazale, da jemanje velikih odmerkov vitamina E in C vodi do izboljšanja kliničnih kazalnikov, zmanjšanja tveganja za razvoj koronarne srčne bolezni in stopnje umrljivosti zaradi te bolezni.

Pomembno je omeniti, da je študija dinamike indeksov LPO in AOS v ozadju zdravljenja koronarne srčne bolezni z različnimi antianginalnimi zdravili pokazala, da je izid zdravljenja neposredno odvisen od ravni LPO: višja kot je vsebnost produktov LPO in nižja kot je aktivnost AOS, manjši je učinek terapije. Vendar pa antioksidanti še niso postali razširjeni v vsakdanjem zdravljenju in preprečevanju številnih bolezni.

Melatonin

Pomembno je omeniti, da antioksidativne lastnosti melatonina niso posredovane preko njegovih receptorjev. V eksperimentalnih študijah z metodo določanja prisotnosti enega najbolj aktivnih prostih radikalov OH v preučevanem mediju je bilo ugotovljeno, da ima melatonin bistveno bolj izrazito aktivnost v smislu inaktivacije OH kot tako močna znotrajcelična AO, kot sta glutation in manitol. Prav tako je bilo in vitro dokazano, da ima melatonin močnejšo antioksidativno aktivnost glede peroksilnega radikala ROO kot dobro znani antioksidant - vitamin E. Poleg tega je bila v delu Staraka (1996) prikazana prednostna vloga melatonina kot zaščitnika DNK in odkrit pojav, ki kaže na vodilno vlogo melatonina (endogenega) v mehanizmih zaščite AO.

Vloga melatonina pri zaščiti makromolekul pred oksidativnim stresom ni omejena le na jedrno DNK. Učinki melatonina na zaščito beljakovin so primerljivi z učinki glutationa (enega najmočnejših endogenih antioksidantov).

Posledično ima melatonin zaščitne lastnosti pred poškodbami beljakovin zaradi prostih radikalov. Seveda so zelo zanimive študije, ki kažejo na vlogo melatonina pri prekinitvi LPO. Do nedavnega je vitamin E (a-tokoferol) veljal za enega najmočnejših lipidnih antioksidantov. Poskusi in vitro in in vivo, ki so primerjali učinkovitost vitamina E in melatonina, so pokazali, da je melatonin dvakrat bolj aktiven v smislu inaktivacije radikala ROO kot vitamin E. Tako visoke antioksidativne učinkovitosti melatonina ni mogoče pojasniti le s sposobnostjo melatonina, da prekine proces lipidne peroksidacije z inaktivacijo ROO, temveč vključuje tudi inaktivacijo radikala OH, ki je eden od iniciatorjev procesa LPO. Poleg visoke antioksidativne aktivnosti samega melatonina so poskusi in vitro pokazali, da ima njegov presnovek 6-hidroksimelatonin, ki nastane med presnovo melatonina v jetrih, bistveno izrazitejši učinek na LPO. Zato mehanizmi telesne zaščite pred poškodbami prostih radikalov ne vključujejo le učinkov melatonina, temveč tudi vsaj enega od njegovih presnovkov.

Za porodniško prakso je pomembno tudi omeniti, da je eden od dejavnikov, ki vodijo do toksičnih učinkov bakterij na človeško telo, spodbujanje procesov lipidne peroksidacije z bakterijskimi lipopolisaharidi.

V poskusih na živalih se je izkazalo, da je melatonin zelo učinkovit pri zaščiti pred oksidativnim stresom, ki ga povzročajo bakterijski lipopolisaharidi.

Avtorji študije poudarjajo, da AO učinek melatonina ni omejen na eno samo vrsto celic ali tkiv, temveč je organizemske narave.

Poleg tega, da ima melatonin sam po sebi lastnosti AO, lahko stimulira tudi glutation peroksidazo, ki sodeluje pri pretvorbi reduciranega glutationa v njegovo oksidirano obliko. Med to reakcijo se molekula H2O2, ki je aktivna v smislu tvorbe izjemno strupenega OH radikala, pretvori v molekulo vode, kisikov ion pa se veže na glutation in tvori oksidiran glutation. Dokazano je tudi, da lahko melatonin inaktivira encim (sintetazo dušikovega oksida), ki aktivira procese tvorbe dušikovega oksida.

Zgoraj omenjeni učinki melatonina nam omogočajo, da ga uvrščamo med najmočnejše endogene antioksidante.

Antihipoksični učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil

V delu Nikolova in sodelavcev (1983) so v poskusih na miših proučevali vpliv indometacina, acetilsalicilne kisline, ibuprofena in drugih na čas preživetja živali v anoksični in hipobarični hipoksiji. Indometacin so uporabljali v odmerku 1-10 mg/kg telesne teže peroralno, preostali antihipoksanti pa v odmerkih od 25 do 200 mg/kg. Ugotovljeno je bilo, da indometacin poveča čas preživetja z 9 na 120 %, acetilsalicilna kislina s 3 na 98 % in ibuprofen s 3 na 163 %. Preučevane snovi so bile najučinkovitejše pri hipobarični hipoksiji. Avtorja menita, da je iskanje antihipoksantov med zaviralci ciklooksigenaze obetavno. Pri proučevanju antihipoksičnega delovanja indometacina, voltarena in ibuprofena sta A. I. Bersznyakova in V. M. Kuznetsova (1988) ugotovili, da te snovi v odmerkih 5 mg/kg; 25 mg/kg oziroma 62 mg/kg imata antihipoksične lastnosti ne glede na vrsto kisikove lakote. Mehanizem antihipoksičnega delovanja indometacina in voltarena je povezan z izboljšano dostavo kisika v tkiva v pogojih njegovega pomanjkanja, brez nastanka produktov metabolne acidoze, zmanjšanjem vsebnosti mlečne kisline in povečano sintezo hemoglobina. Voltaren lahko poveča tudi število eritrocitov.

Dokazan je bil tudi zaščitni in obnovitveni učinek antihipoksantov pri posthipoksičnem zaviranju sproščanja dopamina. Poskus je pokazal, da antihipoksanti prispevajo k izboljšanju spomina, uporaba gutimina v kompleksu reanimacijske terapije pa je olajšala in pospešila potek obnove telesnih funkcij po zmerno hudem terminalnem stanju.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihipoksične lastnosti endorfinov, enkefalinov in njihovih analogov

Dokazano je, da specifični opiatni in opioidni antagonist nalokson skrajša življenjsko dobo živali, izpostavljenih hipoksični hipoksiji. Domneva se, da imajo lahko endogene snovi, podobne morfiju (zlasti enkefalini in endorfini), zaščitno vlogo pri akutni hipoksiji, saj antihipoksični učinek dosežejo prek opioidnih receptorjev. Poskusi na samcih miši so pokazali, da sta levkefalin in endorfin endogena antihipoksanta. Najverjetnejši način zaščite telesa pred akutno hipoksijo z opioidnimi peptidi in morfinom je povezan z njihovo sposobnostjo zmanjšanja potrebe tkiv po kisiku. Poleg tega je antistresna komponenta v spektru farmakološke aktivnosti endogenih in eksogenih opioidov določenega pomena. Zato je mobilizacija endogenih opioidnih peptidov na močan hipoksični dražljaj biološko ustrezna in ima zaščitno naravo. Antagonisti narkotičnih analgetikov (nalokson, nalorfin itd.) blokirajo opioidne receptorje in s tem preprečujejo zaščitni učinek endogenih in eksogenih opioidov v povezavi z akutno hipoksično hipoksijo.

Dokazano je, da lahko visoki odmerki askorbinske kisline (500 mg/kg) zmanjšajo učinek prekomernega kopičenja bakra v hipotalamusu in vsebnost kateholaminov.

Antihipoksično delovanje kateholaminov, adenozina in njihovih analogov

Splošno znano je, da ustrezna regulacija energijskega metabolizma v veliki meri določa odpornost telesa na ekstremne razmere, ciljno usmerjeno farmakološko delovanje na ključne člene naravnega prilagoditvenega procesa pa je obetavno za razvoj učinkovitih zaščitnih snovi. Stimulacija oksidativnega metabolizma (kalorični učinek), ki jo opazimo med stresno reakcijo, katere integralni kazalnik je intenzivnost porabe kisika v telesu, je povezana predvsem z aktivacijo simpatoadrenalnega sistema in mobilizacijo kateholaminov. Dokazano je, da ima adenozin, ki deluje kot nevromodulator in "odzivni presnovek" celic, pomemben prilagoditveni pomen. Kot je razvidno iz dela I. A. Olkhovskega (1989), različni adrenergični agonisti - adenozin in njegovi analogi povzročajo od odmerka odvisno zmanjšanje porabe kisika v telesu. Antikalorigeni učinek klonidina (klonidina) in adenozina poveča odpornost telesa na hipobarične, hemične, hiperkapnične in citotoksične oblike akutne hipoksije; zdravilo klonidin poveča odpornost bolnikov na kirurški stres. Antihipoksična učinkovitost spojin je posledica relativno neodvisnih mehanizmov: presnovnega in hipotermičnega delovanja. Te učinke posredujejo (α2-adrenergični in α2-adenozinski receptorji). Stimulatorji teh receptorjev se od gutimina razlikujejo po nižjih vrednostih učinkovitih odmerkov in višjih zaščitnih indeksih.

Zmanjšanje potrebe po kisiku in razvoj hipotermije kažeta na možno povečanje odpornosti živali na akutno hipoksijo. Antihipoksični učinek klonidida (klonidina) je avtorju omogočil, da predlaga uporabo te spojine pri kirurških posegih. Pri bolnikih, ki prejemajo klonidin, se glavni hemodinamski parametri ohranjajo bolj stabilno, parametri mikrocirkulacije pa se znatno izboljšajo.

Tako snovi, ki lahko stimulirajo (α2-adrenoreceptorje in A2-receptorje), ko se dajejo parenteralno, povečajo odpornost telesa na akutno hipoksijo različnega izvora, pa tudi na druge ekstremne situacije, vključno z razvojem hipoksičnih stanj. Verjetno lahko zmanjšanje oksidativne presnove pod vplivom analogov endogenih urilatornih snovi odraža reprodukcijo naravnih hipobiotičnih prilagoditvenih reakcij telesa, koristnih v pogojih prekomernega delovanja škodljivih dejavnikov.

Tako je pri povečanju telesne tolerance na akutno hipoksijo pod vplivom a2-adrenoreceptorjev in A2-receptorjev primarna povezava presnovni premiki, ki povzročajo ekonomizacijo porabe kisika in zmanjšanje proizvodnje toplote. To spremlja razvoj hipotermije, ki okrepi stanje zmanjšane potrebe po kisiku. Verjetno so presnovni premiki, ki so koristni v hipoksičnih pogojih, povezani s spremembami v tkivnem cAMP, ki jih posredujejo receptorji, in posledično regulativno reorganizacijo oksidativnih procesov. Specifičnost receptorskih zaščitnih učinkov avtorju omogoča uporabo novega receptorskega pristopa k iskanju zaščitnih snovi, ki temelji na presejanju agonistov a2-adrenoreceptorjev in A2-receptorjev.

V skladu z genezo bioenergetskih motenj se za izboljšanje presnove in posledično povečanje odpornosti telesa na hipoksijo uporablja naslednje:

• optimizacija zaščitnih in prilagoditvenih reakcij telesa (to se doseže na primer zaradi srčnih in vazoaktivnih snovi med šokom in zmernimi stopnjami atmosferske redkosti);
• zmanjšanje telesne potrebe po kisiku in porabe energije (večina zdravil, ki se uporabljajo v teh primerih - splošni anestetiki, nevroleptiki, centralni relaksanti - poveča le pasivno odpornost, kar zmanjša telesno zmogljivost). Aktivna odpornost na hipoksijo je možna le, če antihipoksant zagotavlja ekonomizacijo oksidativnih procesov v tkivih s hkratnim povečanjem sklopitve oksidativne fosforilacije in proizvodnje energije med glikolizo, zaviranjem nefosforilirajoče oksidacije;
• izboljšanje medorganske izmenjave metabolitov (energije). To je mogoče doseči na primer z aktivacijo glukoneogeneze v jetrih in ledvicah. Na ta način se ohrani oskrba teh tkiv z glavnim in najbolj koristnim energijskim substratom med hipoksijo - glukozo -, zmanjša se količina laktata, piruvata in drugih presnovnih produktov, ki povzročajo acidozo in zastrupitev, ter zmanjša avtoinhibicija glikolize;
• stabilizacija strukture in lastnosti celičnih membran in subceličnih organelov (ohrani se sposobnost mitohondrijev za uporabo kisika in izvajanje oksidativne fosforilacije, zmanjšajo se pojavi neenotnosti in obnovi se dihalni nadzor).

Stabilizacija membran ohranja sposobnost celic, da izkoriščajo makroergično energijo – najpomembnejši dejavnik pri vzdrževanju aktivnega transporta elektronov (K/Na-ATPaze) membran in krčenja mišičnih beljakovin (ATPaze miozina, vzdrževanje konformacijskih prehodov aktomiozina). Navedeni mehanizmi se do neke mere uresničujejo v zaščitnem delovanju antihipoksantov.

Glede na raziskovalne podatke se pod vplivom gutimina poraba kisika zmanjša za 25–30 %, telesna temperatura pa za 1,5–2 °C, ne da bi to vplivalo na višjo živčno aktivnost in telesno vzdržljivost. Zdravilo v odmerku 100 mg/kg telesne teže je prepolovilo odstotek smrti pri podganah po bilateralni ligaciji karotidnih arterij in v 60 % primerov zagotovilo obnovitev dihanja pri kuncih, ki so bili podvrženi 15-minutni cerebralni anoksiji. V posthipoksičnem obdobju so živali pokazale manjšo potrebo po kisiku, zmanjšanje vsebnosti prostih maščobnih kislin v krvnem serumu in laktatocidemijo. Mehanizem delovanja gutimina in njegovih analogov je kompleksen tako na celični kot sistemski ravni. Pri izvajanju antihipoksičnega učinka antihipoksantov je pomembnih več točk:

• zmanjšanje potrebe telesa (organa) po kisiku, ki očitno temelji na ekonomizaciji porabe kisika s prerazporeditvijo njegovega pretoka v intenzivno delujoče organe;
• aktivacija aerobne in anaerobne glikolize "pod" nivojem njene regulacije s fosforilazo in cAMP;
• znatno pospešitev izkoriščanja laktata;
• zaviranje lipolize v maščobnem tkivu, ki je v hipoksičnih pogojih ekonomsko nedonosna, kar vodi do zmanjšanja vsebnosti neesterificiranih maščobnih kislin v krvi, zmanjša njihov delež v energijskem metabolizmu in škodljiv učinek na membranske strukture;
• neposreden stabilizacijski in antioksidativni učinek na celične membrane, mitohondrije in lizosome, ki ga spremlja ohranjanje njihove pregradne vloge, pa tudi funkcij, povezanih z nastajanjem in uporabo makroergov.

Antihipoksanti in postopek njihove uporabe

Antihipoksična sredstva, postopek njihove uporabe pri bolnikih v akutnem obdobju miokardnega infarkta.

Antihipoksant	Obrazec za izdajo	Uvod	Odmerek mg/kg na dan.	Število uporab na dan.
Amtizol	Ampule, 1,5 % 5 ml	Intravensko, kapalno	2–4 (do 15)	1–2
Olifen	Ampule, 7 % 2 ml	Intravensko, kapalno	2–4	1–2
Riboxin	Ampule, 2 % 10 ml	Intravensko, kapalno, curkom	3–6	1–2
Citokrom C	4 ml (10 mg)	Intravensko, kapalno, intramuskularno	0,15–0,6	1–2
Midronat	Ampule, 10 % 5 ml	Intravensko, curkom	5–10	1
Pirocetam	Ampule, 20 % 5 ml	Intravensko, kapalno	10–15 (do 150)	1–2
	Tableta, 200 mg	Ustno	5–10	3
Natrijev oksibutirat	Ampule, 20 % 2 ml	Intramuskularno	10–15	2–3
Aspisol	Ampule, 1 g	Intravensko, curkom	10–15	1
Solkoseril	Ampule, 2 ml	Intramuskularno	50–300	3
Aktovegin	Tekočina, 10 % 250 ml	Intravensko, kapalno	0,30	1
Ubikinon (koencim Q-10)	Tableta, 10 mg	Ustno	0,8–1,2	2–4
Bemitil	Tableta, 250 mg	Ustno	5–7	2
Trimetazidin	Tableta, 20 mg	Ustno	0,8–1,2	3

Po mnenju N. Yu. Semigolovskega (1998) so antihipoksanti učinkovito sredstvo za presnovno korekcijo pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Njihovo uporabo poleg tradicionalnih metod intenzivne terapije spremlja izboljšanje kliničnega poteka, zmanjšanje pogostosti zapletov in umrljivosti ter normalizacija laboratorijskih parametrov.

Najbolj izrazite zaščitne lastnosti pri bolnikih v akutnem obdobju miokardnega infarkta imajo amtizol, piracetam, litijev oksibutirat in ubikinon, nekoliko manj aktivne - citokrom C, riboksin, mildronat in olifen, neaktivne pa solkoseril, bemitil, trimetazidin in aspizol. Zaščitne zmogljivosti hiperbarične oksigenacije, uporabljene po standardni metodi, so izjemno nepomembne.

Te klinične podatke sta v eksperimentalnem delu N. A. Sysolyatina in V. V. Artamonova (1998) potrdila vpliv natrijevega oksibutirata in emoksipina na funkcionalno stanje miokarda, poškodovanega z adrenalinom. Uvedba natrijevega oksibutirata in emoksipina je ugodno vplivala na potek patološkega procesa v miokardu, ki ga povzročajo kateholamini. Najučinkovitejša je bila uporaba antihipoksantov 30 minut po modeliranju poškodbe: natrijevega oksibutirata v odmerku 200 mg/kg in emoksipina v odmerku 4 mg/kg.

Natrijev oksibutarat in emoksipin imata antihipoksantno in antioksidativno delovanje, ki ga spremlja kardioprotektivni učinek, zabeležen z encimsko diagnostiko in elektrokardiografskimi metodami.

Problem oksidacije prostih radikalov v človeškem telesu je pritegnil pozornost številnih raziskovalcev. To je posledica dejstva, da se okvara antioksidativnega sistema in povečanje oksidacije prostih radikalov štejeta za pomemben člen pri razvoju različnih bolezni. Intenzivnost procesov oksidacije prostih radikalov je določena z aktivnostjo sistemov, ki ustvarjajo proste radikale, na eni strani in neencimsko zaščito na drugi. Ustreznost zaščite zagotavlja usklajenost delovanja vseh členov v tej kompleksni verigi. Med dejavniki, ki ščitijo organe in tkiva pred prekomerno peroksidacijo, imajo le antioksidanti sposobnost neposredne reakcije s peroksidnimi radikali, njihov vpliv na skupno hitrost oksidacije prostih radikalov pa znatno presega učinkovitost drugih dejavnikov, kar določa posebno vlogo antioksidantov pri uravnavanju procesov oksidacije prostih radikalov.

Eden najpomembnejših bioantioksidantov z izjemno visoko antiradikalno aktivnostjo je vitamin E. Trenutno izraz "vitamin E" združuje precej veliko skupino naravnih in sintetičnih tokoferolov, topnih le v maščobah in organskih topilih ter z različno stopnjo biološke aktivnosti. Vitamin E sodeluje pri vitalni aktivnosti večine organov, sistemov in tkiv v telesu, kar je v veliki meri posledica njegove vloge najpomembnejšega regulatorja oksidacije prostih radikalov.

Treba je opozoriti, da je trenutno utemeljena potreba po uvedbi tako imenovanega antioksidativnega kompleksa vitaminov (E, A, C), da bi okrepili antioksidativno zaščito normalnih celic pri številnih patoloških procesih.

Selen, esencialni oligoelement, ima pomembno vlogo tudi v procesih oksidacije prostih radikalov. Pomanjkanje selena v hrani vodi do številnih bolezni, predvsem srčno-žilnih, in zmanjšuje zaščitne lastnosti telesa. Antioksidativni vitamini povečajo absorpcijo selena v črevesju in pomagajo okrepiti proces antioksidativne zaščite.

Pomembno je uporabljati številna prehranska dopolnila. Med najnovejšimi so se izkazali za najučinkovitejša ribje olje, olje svetlina, semena črnega ribeza, novozelandske školjke, ginseng, česen in med. Posebno mesto zavzemajo vitamini in mikroelementi, med katerimi so še posebej vitamini E, A in C ter mikroelement selen, kar je posledica njihove sposobnosti vplivanja na procese oksidacije prostih radikalov v tkivih.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]