Sedanja in nova zdravljenja za bolnike s COVID-19

Pandemično širjenje okužbe s COVID-19 je močno vplivalo na dejavnosti svetovnega zdravstvenega sistema. Številni strokovnjaki so bili prisiljeni prekiniti nekatere tekoče raziskave v prid razvoju in preskušanju novih zdravil za zdravljenje bolnikov s koronavirusom. Glavna naloga znanstvenikov je bila izbrati obstoječa in ustvariti nova učinkovita zdravila hkrati z oblikovanjem jasne baze dokazov za njihovo pozitivno delovanje.

Imamo priložnost razmisliti o najpomembnejših današnjih zdravilih, ki se uporabljajo za COVID-19 .

Remdesivir

Protivirusno sredstvo širokega spektra, ki zavira RNA-odvisno RNA-polimerazo, je vključeno v protokol zdravljenja COVID-19 v ZDA, Združenem kraljestvu in več evropskih državah. 

Evropski in britanski strokovnjaki so dovolili, da zdravilo uporabljajo otroci od 12. Leta starosti, katerih teža je več kot 40 kg, pa tudi odrasli s pljučnico in potrebo po kisikovi terapiji. V Združenih državah so zahteve za predpisovanje zdravila Remdesivir enake, vključno z nujno oskrbo pediatričnih bolnikov.    

Vendar pa WHO ne odobrava uporabe Remdesivirja pri bolnikih kot dodatne komponente standardnega terapevtskega režima, ne glede na resnost patologije. To je posledica odsotnosti učinka zdravila na zmanjšanje smrtnosti zaradi COVID-19 ali zgodnjega izginotja simptomov bolezni v primerjavi s standardno terapijo. [1]

Stališča predstavnikov Nacionalnega zdravstvenega inštituta Združenih držav so naslednja:

• Remdesivir je indiciran za samostojno uporabo (pri bolnikih z minimalno potrebo po kisikovi terapiji) ali v kombinaciji z deksametazonom (za bolnike, ki potrebujejo dodatno oksigenacijo).
• Predpisovanje Remdesivirja v kombinaciji z deksametazonom je priporočljivo za bolnike, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom z visokim pretokom ali neinvazivno mehansko ventilacijo. Če obstajajo indikacije za invazivno mehansko ventilacijo ali zunajtelesno membransko terapijo s kisikom, se zdravila ne sme predpisati.
• Remdesivir je mogoče predpisati bolnikom, ki ne potrebujejo terapije s kisikom, vendar imajo nagnjenost k napredovanju patologije.
• Priporočljivo je, da zdravilo Remdesevir uporabite v 5 dneh (ali do odpusta iz bolnišnice, če se to zgodi prej). Dovoljeno je podaljšati potek zdravljenja do 10 dni (če ni izrazitega kliničnega izboljšanja).
• Zdravila se ne sme uporabljati povsod za bolnišnično zdravljenje bolnikov, ki ne potrebujejo oksigenacije, z vrednostmi nasičenosti s kisikom več kot 94%.

Zaradi nasprotujočih si priporočil se morate pred uporabo tega zdravila seznaniti s prilagojenimi smernicami za zdravljenje COVID-19 v vaši regiji. 

Imdevimab / Kasirivimab (REGN-COV2)

Intravensko zdravilo, mešanica protiteles humanega imunoglobulina G-1, ki deluje proti povzročitelju COVID-19, je v preiskavi. Vendar so v ameriških klinikah zdravila odobrena kot nujna pomoč pri blagi do zmerno hudi okužbi s koronavirusom pri odraslih in otrocih. Združeno kraljestvo in evropske države še niso odobrile REGN-COV2, vendar EPA še naprej preučuje material v okviru kliničnih preskušanj. 

Vmesne študije so pokazale, da Imdevimab / Kasirivimab zmanjšuje virusno obremenitev od začetnega trenutka do sedmega dne, predvsem pri bolnikih z še ne sproženim imunskim odzivom ali z začetno visoko virusno obremenitvijo. [2]

Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri uporabi pri bolnikih v bolnišnici ali pri bolnikih, ki potrebujejo oksigenacijo. Preučuje se možnost predpisovanja zdravila v primerih, ko ni potrebe po oksigenaciji, ali pri bolnikih s potrebno terapijo s kisikom z nizkim pretokom. 

Ugotovljena je bila uspešna nevtralizacija krožnih tipov SARS-CoV-2 v obtoku B.1.1.7 in B.1.351.

Objavljeni podatki o pozitivni uporabi nevtralizirajočih monoklonskih protiteles za preprečevanje bolezni pri osebah, ki so doma v stiku z bolniki s COVID-19: glede na rezultate študije je pasivno cepljenje z REGN-COV2 omogočilo preprečitev simptomov patologijo v 100% primerov in prepoloviti splošno stopnjo simptomatske in asimptomatske okužbe. 

Pred predpisovanjem zdravila se ne pozabite seznaniti z značilnostmi lokalnega protokola zdravljenja.

Bamlanivimab

V preiskavi je še en predstavnik intravenskih nevtralizirajočih monoklonskih protiteles - Bamlanivimab (LY -CoV555). Ameriški strokovnjaki so že odobrili nujno uporabo zdravila v terapevtskih shemah za blago do zmerno COVID-19 v otroštvu in odrasli dobi. Druge države še niso prejele odobritve. [3]

Po priporočilih ameriških strokovnjakov je uporaba Bamlanivimaba indicirana pri bolnikih s povečanim tveganjem za poslabšanje patologije. Med kontraindikacijami so hud potek COVID-19, pozna stopnja bolezni in vsakodnevna ambulantna praksa.

Po najnovejših podatkih Bamlanivimab v kombinaciji z Etesevimabom 11. Dan zmanjša virusno obremenitev (monoterapija ni pokazala takega učinka). Nevtralizacija krožnih vrst patologij B.1.1.7 in B.1.351 ni bila ugotovljena. 

Glede na rezultate študije BLAZE-2 zdravilo zmanjšuje verjetnost okužbe v vsakdanjem življenju (dom za ostarele) za 80%. [4]

Zdravilo je v naslednji fazi raziskav, zato ga ni mogoče priporočiti za razširjen recept: osredotočiti se je treba na lokalne protokole zdravljenja.

Rekonvalescentna plazma

Krvni serum oseb, ki so ozdravile po COVID-19, je biomaterial, ki vsebuje že pripravljena protitelesa. To zdravilo je dovoljeno uporabljati kot nujno pomoč bolnikom v bolnišničnih oddelkih ameriških klinik. Druge države še naprej preučujejo zdravilo, saj menijo, da o njem ni dovolj informacij.    

Po najnovejših podatkih plazma rekonvalescentov zmanjša smrtnost bolnišničnih bolnikov za 9% (če je bila predpisana v treh dneh po postavitvi diagnoze) ali za 12% (če je bila predpisana 4 dni ali več). Obstajajo podatki o povečanju očistka virusov in povečanju kliničnega izboljšanja zaradi uporabe plazme pri bolnikih, ki so bili bolni. Dokazan je pozitiven učinek zgodnjega dajanja zdravila na zmanjšanje napredovanja patologije in zaviranje njene pretvorbe v hudo obliko. [5], 

Trenutno potekajo dodatne študije za oceno varnosti in učinkovitosti rekonvalescentnega seruma. [6]

Baricitinib

Zdravilo, ki zavira Janus kinazo - baricitinib - preprečuje okvaro pri regulaciji proizvodnje vnetnih citokinov. V Združenih državah se zdravilo uporablja kot zdravilo za nujne primere v kombinaciji z Remdesivirjem, kadar obstaja sum ali potrditev COVID-19 pri bolnikih (otrocih, starih od dveh let in odraslih), ki potrebujejo dodatno oksigenacijo, invazivno mehansko ventilacijo ali zunajtelesno membrano kisikova terapija. 

Baricitinib skupaj z Remdesivirjem se uporablja, kadar kortikosteroidov ni mogoče dajati bolnikom, ki niso intubirani in potrebujejo zdravljenje s kisikom. Trenutno monoterapija z zdravili ni odobrena. [7]

Lokalni protokoli zdravljenja se lahko razlikujejo od regije do regije in od države do države, zato se morate pred začetkom terapije seznaniti z njimi. [8]

Zdravila, ki zavirajo interlevkin-6

Zaviralci interlevkina-6 se vežejo na receptorje in zavirajo prenos impulza. Interlevkin-6 je vnetni citokin. Pri sindromu sproščanja citokinov, ki ga povzroča COVID-19, se bolnikom priporoča, da preizkusijo dajanje teh zdravil-zlasti siltuksimaba, tocilizumaba. Ta zdravila so prejela odobritev v številnih državah, vendar so razvrščena kot "nenamenska".

Strokovnjaki v Združenem kraljestvu priporočajo, da se takšna zdravila predpisujejo odraslim, ki so kritično bolni na oddelku za intenzivno nego s hudo pljučnico in potrebujejo dihalno podporo. To priporočilo temelji na dokazanih informacijah o 24-odstotnem zmanjšanju smrtnosti pri uporabi teh zaviralcev IL-6 ves dan od trenutka, ko je bolnik sprejet v bolnišnico za informacijsko tehnologijo. Ugotovljeno je bilo tudi izrazito zmanjšanje obdobja intenzivnega bolnišničnega zdravljenja: podoben učinek je bila uspešno dopolnjena z uporabo glukokortikosteroidov. [9]

Možno je predpisati en odmerek tocilizumaba v kombinaciji z deksametazonom za osebe, ki potrebujejo mehansko ventilacijo ali zdravljenje s kisikom z visokim pretokom v ozadju poslabšanja dihalne odpovedi. [10], [11]

Prednosti zaviralcev IL-6:

• zmanjšati tveganje mehanskega prezračevanja pri bolnikih;
• zmanjšati smrtnost brez povečanja tveganja za sekundarno okužbo (v primerjavi s standardno terapijo).

Bolnikom, ki ne potrebujejo premestitve na oddelek za IT, ni priporočljivo dajati zaviralcev IL-6.

Zaviralci interlevkina-6 niso vključeni v vse protokole zdravljenja COVID-19, zato je treba uporabiti lokalno odobrene sheme.

Ivermektin

Z uporabo in vitro tehnologije je bilo dokazano, da je protiparazitsko sredstvo s širokim spektrom delovanja, ivermektin, učinkovito proti okužbi s koronavirusom. Vendar je zdravilo trenutno v pregledu.  

Glede na rezultate številnih študij, ki še niso prejele strokovne ocene, so bila ugotovljena protislovna dejstva:

• po nekaterih podatkih jemanje ivermektina nima klinično pozitivnega učinka, v nekaterih primerih pa celo poslabša potek patologije;
• po drugih podatkih se v ozadju ivermektina simptomatsko obdobje in trajanje izločanja patogena iz telesa znatno zmanjšata, vnetni markerji in stopnja umrljivosti se zmanjšajo.

Za pridobitev jasnih in zanesljivih rezultatov trenutno potekajo močnejša in obsežnejša klinična preskušanja, katerih potek bo objavljen v bližnji prihodnosti. [12]

Anakinra

Zdravilo za injiciranje (i / v, s / c), ki zavira interlevkin-1-Anakinra-je bolnikom v preskusni različici predpisano za zdravljenje sindroma sproščanja citokinov, ki ga povzroča COVID-19. Zdravilo je bilo odobreno v številnih državah, vendar trenutno ni popolne podlage za učinkovitost, varnost in ekonomsko izvedljivost zdravljenja bolnikov s tem zdravilom s zapleti v obliki sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze. 

Številne študije so pokazale visoko stopnjo preživetja pri bolnikih s sindromom akutne respiratorne stiske in hudim vnetjem: Anakinro so v velikih odmerkih dodali neinvazivnemu mehanskemu prezračevanju in standardnemu zdravljenju s hidroksiklorokinom, lopinavirjem / ritonavirjem. Obstajajo dokazi o zmanjšanju potrebe po invazivnem mehanskem prezračevanju in zmanjšanju smrtnosti pri bolnikih s hudo obliko COVID-19 v ozadju uporabe zdravila Anakinra.  

Zdravilo je lahko koristno pri sindromu sproščanja citokinov, če ga damo čim prej. Z blagim ali zmernim potekom okužbe s koronavirusom je uporaba zdravila Anakinra nepraktična.

Imunoglobulin za intravensko dajanje

To je biološki krvni proizvod, narejen na osnovi plazme zdravih ljudi. Imunoglobulin deluje kot imunomodulator, ki zavira preveč aktiven imunski odziv. Izdelek je bil odobren v mnogih državah, čeprav je njegova dokazila nekoliko omejena (predvsem zaradi pomanjkanja časa). [13]

Retrospektivna analiza je pokazala, da pomožna uporaba intravenskega imunoglobulina v prvih 2 dneh po sprejemu bolnika v bolnišnico pomaga zmanjšati potrebo po mehanskem prezračevanju in skrajša trajanje zdravljenja. [14]

Zaradi pomanjkanja zadostnih dokazov imunoglobulina še ni mogoče šteti za priporočeno zdravilo: odločitev o njegovi uporabi mora biti v skladu s sprejetim lokalnim terapevtskim protokolom. [15]

Stebelna celica

Aktivno se je začela študija imunomodulacijske aktivnosti mezenhimskih matičnih celic. Znanstveniki menijo, da lahko zmanjšajo stopnjo poškodbe dihalnega sistema in zavirajo proces celično posredovanega imunskega vnetja. [16], 

Trenutno se mezenhimske matične celice odraslih darovalcev preučujejo kot terapevtski biološki izdelek za zmerni in hudi sindrom akutne stiske pri bolnikih, ki potrebujejo mehansko ventilacijo. [17]

Interferoni

Strokovnjaki razpravljajo o možnosti uporabe interferonov s protivirusnimi lastnostmi. Dokler ni dosežena popolna baza dokazov, ni priporočljivo uporabljati interferonov pri bolnikih s hudo in kritično obliko COVID-19. [18]

Trenutno so znane naslednje točke:

• Interferon β-1a ni bil posebej učinkovit.
• Dokazano je, da inhalacijski interferon β-1a poveča možnosti klinične optimizacije in pospeši okrevanje.
• Peginterferon λ je pri bolnikih z blagim do zmernim COVID-19 pokazal zmanjšanje virusne obremenitve in povečanje pogostosti negativnih brisov iz nazofarinksa.

Pred uporabo interferonov je pomembno, da se posvetujete v skladu s protokolom zdravljenja za posamezno regijo.  

Vitamini

Nekateri strokovnjaki opozarjajo na izvedljivost predpisovanja dodatkov vitamina D. Čeprav je baza dokazov za to zdravilo zelo omejena, je bilo meta-analitično ugotovljeno, da takšni dodatki lahko zmanjšajo resnost bolezni. Višji odmerki ergokalciferola so bistveno zmanjšali pogostost sprejema na oddelek za intenzivno nego in pripomogli k optimizaciji izida bolezni.   [19], 

Dodatek vitamina C na splošno pozitivno vpliva na potek virusnih patologij. Vendar pa ni dovolj dokazov o učinkovitosti askorbinske kisline pri hudi in kritični bolezni COVID-19. [20]

Naključni pilotni projekt je določil, da intravenska injekcija visokih odmerkov askorbinske kisline potencialno izboljša oksigenacijo in zmanjša smrtnost pri kritično bolnih bolnikih. Kljub temu se priznava, da je to delo premalo dokončano. [21], [22]

Lopinavir / ritonavir (peroralni zaviralci proteaz) [23]in hidroksiklorokin / klorokin (protivnetna protivnetna in imunomodulatorna zdravila) niso prejeli zadostnih dokazov o učinkovitosti . [24]WHO ne more priporočiti zdravil z nizkim ali srednjim zaupanjem v učinkovitost in varnost.