Trenutne in nove možnosti zdravljenja bolnikov s COVID-19

Pandemija širjenja okužbe s COVID-19 je močno vplivala na svetovni zdravstveni sistem. Mnogi strokovnjaki so bili prisiljeni prekiniti nekatere tekoče raziskave v korist razvoja in testiranja novih zdravil za zdravljenje bolnikov s koronavirusom. Glavna naloga znanstvenikov je postala izbira obstoječih in ustvarjanje novih učinkovitih zdravil, hkrati pa ustvarjanje jasne dokazne baze za njihov pozitiven učinek.

Imamo priložnost razmisliti o najpomembnejših zdravilih, ki se danes uporabljajo za COVID-19.

Remdesivir

V protokol zdravljenja COVID-19 v Združenih državah Amerike, Združenem kraljestvu in več evropskih državah je bilo vključeno protivirusno sredstvo širokega spektra, ki zavira RNA-odvisno RNA polimerazo.

Evropski in angleški strokovnjaki so dovolili uporabo zdravila pri otrocih, starih 12 let in več, s telesno maso nad 40 kg, pa tudi pri odraslih s pljučnico in potrebo po kisikovi terapiji. V Združenih državah Amerike so zahteve za predpisovanje zdravila Remdesivir enake, vključno z nujno oskrbo pediatričnih bolnikov.

Vendar pa SZO ne odobrava uporabe zdravila Remdesivir pri hospitaliziranih bolnikih kot dodatne komponente standardnega terapevtskega režima, ne glede na resnost patologije. To je posledica pomanjkanja učinka zdravila na zmanjšanje stopnje umrljivosti zaradi COVID-19 ali na zgodnje izginotje simptomov bolezni v primerjavi s standardno terapijo. [ 1 ]

Mnenje predstavnikov Nacionalnih inštitutov za zdravje Združenih držav Amerike je naslednje:

• Remdesivir je indiciran za samostojno uporabo (pri bolnikih z minimalno potrebo po kisikovi terapiji) ali v kombinaciji z deksametazonom (pri bolnikih, ki potrebujejo dodatno oksigenacijo).
• Uporaba zdravila Remdesivir v kombinaciji z deksametazonom je priporočljiva za bolnike, ki potrebujejo visokopretočno kisikovo terapijo ali neinvazivno mehansko ventilacijo. Če obstajajo indikacije za invazivno mehansko ventilacijo ali zunajtelesno membransko kisikovo terapijo, zdravila ne smemo predpisati.
• Remdesivir se lahko predpiše bolnikom, ki ne potrebujejo terapije s kisikom, vendar so nagnjeni k napredovanju patologije.
• Priporočljivo je, da se zdravilo Remdesivir uporablja 5 dni (ali do odpusta iz bolnišnice, če se to zgodi prej). Zdravljenje je dovoljeno podaljšati do 10 dni (če ni znatnega kliničnega izboljšanja).
• Zdravila se ne sme rutinsko uporabljati za bolnišnično zdravljenje bolnikov, ki ne potrebujejo oksigenacije, z vrednostmi nasičenosti s kisikom, večjimi od 94 %.

Zaradi nasprotujočih si priporočil se je treba pred uporabo tega zdravila posvetovati z regionalno specifičnimi smernicami za zdravljenje COVID-19.

Imdevimab / Casirivimab (REGN-COV2)

Intravensko zdravilo, mešanica protiteles proti človeškemu imunoglobulinu G-1, ki delujejo proti povzročitelju COVID-19, je v nadaljnjih raziskavah. Vendar pa je zdravilo v ameriških klinikah odobreno kot nujno zdravljenje za blago do zmerno okužbo s koronavirusom pri odraslih in otrocih. Združeno kraljestvo in evropske države zdravila REGN-COV2 še niso odobrile, vendar Evropska farmacevtska agencija še naprej preučuje snov v okviru kliničnih preskušanj.

Vmesne študije so pokazale, da Imdevimab/Casirivimab zmanjša virusno obremenitev od izhodišča do 7. dne, predvsem pri bolnikih z nezrelim imunskim odzivom ali z visoko izhodiščno virusno obremenitvijo. [ 2 ]

Zdravilo se je izkazalo za neučinkovito pri hospitaliziranih bolnikih ali bolnikih, ki potrebujejo oksigenacijo. Možnost predpisovanja zdravila v primerih, ko oksigenacija ni potrebna, ali pri bolnikih, ki potrebujejo terapijo s kisikom z nizkim pretokom, se preučuje.

Dokazano je bilo, da zdravilo uspešno nevtralizira krožeča virusa SARS-CoV-2 tipa B.1.1.7 in B.1.351.

Objavljeni so bili podatki o pozitivni uporabi nevtralizirajočih monoklonskih protiteles za preprečevanje bolezni pri ljudeh, ki so bili v gospodinjskem stiku z bolniki s COVID-19: v skladu s študijo je pasivno cepljenje z REGN-COV2 preprečilo simptomatsko patologijo v 100 % primerov in prepolovilo skupne stopnje simptomatske in asimptomatske okužbe.

Pred predpisovanjem zdravila se je nujno seznaniti s posebnostmi lokalnega protokola zdravljenja.

Bamlanivimab

Drug predstavnik intravenskih nevtralizirajočih monoklonskih protiteles, Bamlanivimab (LY-CoV555), je v fazi raziskav. Ameriški strokovnjaki so že odobrili nujno uporabo zdravila v terapevtskih režimih za blagi in zmerni COVID-19 pri otrocih in odraslih. Druge države še niso prejele odobritve. [ 3 ]

Po priporočilih ameriških strokovnjakov je uporaba zdravila Bamlanivimab lahko indicirana pri bolnikih s povečanim tveganjem za poslabšanje patologije. Kontraindikacije vključujejo hudo obliko COVID-19, pozno fazo bolezni in vsakodnevno ambulantno prakso.

Po najnovejših podatkih Bamlanivimab v kombinaciji z Etesevimabom zmanjša virusno obremenitev 11. dan (monoterapija ni pokazala takšnega učinka). Nevtralizacije patologije tipov B.1.1.7 in B.1.351 v krvnem obtoku niso zaznali.

Glede na rezultate študije BLAZE-2 zdravilo zmanjša verjetnost okužbe doma (domu za ostarele) za 80 %. [ 4 ]

Zdravilo je v novi fazi raziskav, zato ga ni mogoče priporočiti za široko uporabo: osredotočiti se je treba na lokalne protokole zdravljenja.

Rekonvalescentna plazma

Krvni serum ljudi, ki so preboleli COVID-19, je biomaterial, ki vsebuje že pripravljena protitelesa. To zdravilo se lahko uporablja kot nujna pomoč za bolnike na bolnišničnih oddelkih ameriških klinik. Druge države še naprej preučujejo zdravilo, saj menijo, da so informacije o njem nezadostne.

Po najnovejših podatkih rekonvalescentna plazma zmanjša stopnjo umrljivosti hospitaliziranih bolnikov s COVID-om za 9 % (če je predpisana v treh dneh po diagnozi) oziroma za 12 % (če je predpisana 4. dan ali kasneje). Obstajajo informacije o povečanju izločanja virusa in povečanju stopenj kliničnega izboljšanja kot posledica uporabe rekonvalescentne plazme. Dokazan je pozitiven učinek zgodnjega dajanja zdravila na zmanjšanje napredovanja patologije in zaviranje njenega prehoda v hudo obliko. [ 5 ]

Trenutno se izvajajo dodatne študije za oceno varnosti in učinkovitosti rekonvalescenčnega seruma. [ 6 ]

Baricitinib

Zaviralec Janus kinaze baricitinib preprečuje motnje v regulaciji proizvodnje vnetnih citokinov. V Združenih državah Amerike se zdravilo uporablja kot nujno zdravljenje v kombinaciji z remdesivirjem v primerih suma ali potrditve COVID-19 pri bolnikih (otroci od drugega leta starosti in odrasli), ki potrebujejo dodatno oksigenacijo, invazivno mehansko ventilacijo ali zunajtelesno membransko kisikovo terapijo.

Baricitinib se uporablja v kombinaciji z remdesivirjem, kadar kortikosteroidov ni mogoče dajati hospitaliziranim neintubiranim bolnikom, ki potrebujejo kisikovo terapijo. Monoterapija z zdravilom trenutno ni odobrena. [ 7 ]

Lokalni protokoli zdravljenja se lahko razlikujejo od regije do regije in od države do države, zato jih pred začetkom zdravljenja podrobno preglejte. [ 8 ]

Zdravila, ki zavirajo interlevkin-6

Zaviralci interlevkina-6 se vežejo na receptorje in zavirajo prenos impulzov. Interlevkin-6 je provnetni citokin. Pri sindromu sproščanja citokinov, ki ga povzroča COVID-19, se bolnikom priporoča poskusno dajanje teh zdravil – zlasti siltuksimaba in tocilizumaba. Takšna zdravila so bila odobrena v številnih državah, vendar so na seznamu zdravil, ki niso odobrena za uporabo v skladu z navodili.

Britanski strokovnjaki priporočajo predpisovanje takšnih zdravil odraslim bolnikom, ki so v kritičnem stanju na oddelku za intenzivno nego s hudo pljučnico in potrebujejo respiratorno podporo. To priporočilo temelji na dokazanih informacijah o 24-odstotnem zmanjšanju stopnje umrljivosti z uporabo teh zaviralcev IL-6 v 24 urah od trenutka, ko je bolnik sprejet na oddelek za intenzivno nego. Ugotovljeno je bilo tudi znatno skrajšanje obdobja bolnišnične intenzivne nege: takšen učinek uspešno dopolnjuje uporaba glukokortikosteroidov. [ 9 ]

Posameznikom, ki zaradi poslabšanja dihalne odpovedi potrebujejo mehansko ventilacijo ali visokopretočno kisikovo terapijo, se lahko da enkratni odmerek tocilizumaba v kombinaciji z deksametazonom. [ 10 ], [ 11 ]

Prednosti zaviralcev IL-6:

• zmanjšati tveganje za mehansko prezračevanje pri hospitaliziranih bolnikih;
• zmanjšati umrljivost brez povečanja tveganja za sekundarno okužbo (v primerjavi s standardno terapijo).

Uporaba zaviralcev IL-6 pri bolnikih, ki ne potrebujejo premestitve na oddelek za intenzivno nego, ni priporočljiva.

Zaviralci interlevkina-6 niso vključeni v vse protokole zdravljenja COVID-19, zato je treba upoštevati lokalno odobrene režime zdravljenja.

Ivermektin

Širokospektralno antiparazitsko zdravilo Ivermektin je z uporabo in vitro tehnologije dokazalo učinkovitost proti okužbi s koronavirusom. Vendar pa je zdravilo trenutno v fazi nadaljnjih testiranj.

Številne študije, ki jih strokovnjaki še niso ocenili, so razkrile nasprotujoča si dejstva:

• Po nekaterih podatkih jemanje ivermektina nima klinično pozitivnega učinka, v nekaterih primerih pa celo poslabša potek patologije;
• Po drugih podatkih se na ozadju ivermektina simptomatsko obdobje in trajanje izločanja patogena iz telesa znatno skrajšata, vnetni markerji in stopnja umrljivosti pa se zmanjšajo.

Za pridobitev jasnih in zanesljivih rezultatov trenutno potekajo močnejša in obsežnejša klinična preskušanja, katerih napredek bo objavljen v bližnji prihodnosti. [ 12 ]

Anakinra

Za zdravljenje sindroma sproščanja citokinov, ki ga povzroča COVID-19, se bolnikom v testni različici predpisuje zdravilo Anakinra za injekcije (IV, SC), ki zavira interlevkin-1. Zdravilo je bilo odobreno v mnogih državah, vendar trenutno ni popolne dokazne baze o učinkovitosti, varnosti in ekonomski izvedljivosti zdravljenja bolnikov z zapletom v obliki sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze s tem zdravilom.

Številne študije so pokazale višjo stopnjo preživetja pri bolnikih z akutnim sindromom dihalne stiske in hudim vnetjem: bolniki so prejemali večje odmerke zdravila Anakinra poleg neinvazivnega mehanskega prezračevanja in standardnega zdravljenja s hidroksiklorokinom, lopinavirjem/ritonavirjem. Obstajajo dokazi o zmanjšani potrebi po invazivni mehanski ventilaciji in zmanjšanju umrljivosti pri bolnikih s hudim potekom bolezni COVID-19 z uporabo zdravila Anakinra.

Zdravilo je lahko koristno pri sindromu sproščanja citokinov, če ga damo čim prej. V blagih do zmernih primerih okužbe s koronavirusom uporaba Anakinre ni priporočljiva.

Imunoglobulin za intravensko uporabo

To je krvni biološki produkt, narejen iz plazme zdravih ljudi. Imunoglobulin deluje kot imunomodulator, ki zavira preaktiven imunski odziv. Produkt je bil odobren v mnogih državah, čeprav je njegova dokazna baza nekoliko omejena (predvsem zaradi pomanjkanja časa). [ 13 ]

Retrospektivna analiza je pokazala, da dodatna uporaba intravenskega imunoglobulina v prvih dveh dneh po hospitalizaciji pomaga zmanjšati potrebo po mehanski ventilaciji in skrajšati obdobje zdravljenja. [ 14 ]

Zaradi pomanjkanja zadostnih dokazov imunoglobulina še ni mogoče šteti za priporočeno zdravljenje: odločitev o njegovi uporabi mora biti v skladu s sprejetim lokalnim terapevtskim protokolom. [ 15 ]

Matične celice

Aktivno se je začelo preučevanje imunomodulatorne aktivnosti mezenhimskih matičnih celic. Znanstveniki verjamejo, da so sposobne zmanjšati stopnjo poškodb dihalnega sistema in zatreti proces celično posredovanega imunskega vnetja. [ 16 ]

Trenutno se mezenhimske matične celice odraslih darovalcev preučujejo kot terapevtski biološki pripravek za zmeren do hud akutni stiskni sindrom pri bolnikih, ki potrebujejo mehansko ventilacijo. [ 17 ]

Interferoni

Strokovnjaki razpravljajo o možnosti uporabe interferonov z protivirusnimi lastnostmi. Dokler ni dosežena popolna baza dokazov, uporaba interferonov pri bolnikih s hudimi in kritičnimi oblikami COVID-19 ni priporočljiva. [ 18 ]

Trenutno so znane naslednje točke:

• Interferon β-1a ni pokazal posebne učinkovitosti.
• Dokazano je, da inhalacijski interferon β-1a poveča možnosti za klinično optimizacijo in pospeši okrevanje.
• Peginterferon λ je pri bolnikih z blago do zmerno obliko COVID-19 pokazal zmanjšanje virusne obremenitve in povečanje pogostosti negativnih brisov nosno-žrelnega izvida 7. dan.

Pred uporabo interferonov se je pomembno posvetovati v skladu s protokolom zdravljenja v ustrezni regiji.

Vitamini

Nekateri strokovnjaki opozarjajo na priporočljivost predpisovanja dodatkov vitamina D. Čeprav je dokazna baza za to zdravilo izjemno omejena, so metaanalize pokazale, da imajo takšni dodatki potencial za zmanjšanje resnosti bolezni. Višji odmerki ergokalciferola so znatno zmanjšali pogostost sprejemov na intenzivno nego in pomagali optimizirati izid bolezni. [ 19 ]

Dodatki vitamina C imajo na splošno pozitiven učinek na potek virusnih patologij. Vendar pa ni dovolj dokazov o učinkovitosti askorbinske kisline pri hudih in kritičnih oblikah COVID-19. [ 20 ]

Pilotna randomizirana študija je pokazala, da intravenska injekcija visokih odmerkov askorbinske kisline potencialno izboljša oksigenacijo in zmanjša umrljivost pri kritično bolnih bolnikih. Vendar je bilo to delo ocenjeno kot slabe kakovosti.[ 21 ],[ 22 ]

Za zdravila, kot sta lopinavir/ritonavir (peroralni zaviralci proteaz) in hidroksiklorokin/klorokin (protirevmatična, protivnetna in imunomodulatorna zdravila), ni dovolj dokazov o učinkovitosti. [ 23 ] SZO ne more priporočiti uporabe zdravil z nizkimi ali zmernimi dokazi o učinkovitosti in varnosti.