Serološki označevalci virusa hepatitisa B

HBsAg je zunanja komponenta virusa hepatitisa B, ki se pojavi v krvi bolnikov z akutnim hepatitisom v prodromalnem obdobju bolezni, vztraja približno 1-4 mesece in izgine med okrevanjem. Določitev HBsAg v krvi je znak vztrajnosti virusa hepatitisa B. To opazimo pri bolnikih s kroničnimi boleznimi jeter. Lahko se pojavijo primeri "zdravega nosilca" HBsAg.

HBeAg - se določi v krvi bolnikov s pozitivnim HbsAg, odkrije se v zgodnjih fazah akutnega virusnega hepatitisa B kmalu po pojavu HBsAg in izgine do razvoja klinične slike.

Ko vnetni proces v jetrih postane kroničen, HBeAg ostane skupaj s HBsAg v krvi dlje časa.

Prisotnost HBeAg odraža replikacijsko fazo virusa hepatitisa B in je povezana z visoko aktivnostjo vnetnega procesa v jetrih in nalezljivostjo bolnika.

HBcAg - v krvi se ne zazna, nahaja se v jedrih hepatocitov. V zadnjih letih so s pomočjo imunoelektronske mikroskopije HBcAg zaznali tudi v citoplazmi hepatocitov bolnikov.

Po okužbi z virusom hepatitisa B se med imunskim odzivom v krvi pojavijo protitelesa proti virusnim antigenom.

Prva se pojavijo protitelesa proti HbcAg - HBcAb (НbcАgАbо-dy), že 2-4 tedne po pojavu HBsAg. Večina protiteles v tem času predstavlja razred IgM (HBcAblgM), ki ostanejo v krvnem serumu bolnikov 6-9 mesecev. Prisotnost HBcAblgM kaže na akutni ali kronični hepatitis z nadaljnjo replikacijo virusa hepatitisa B. Nekoliko kasneje se v krvi pojavijo HBcAb razreda IgG, ki jih je mogoče določati več let. Odkrivanje HBcAblgG lahko kaže tako na pretekli kot popolnoma odpravljen akutni virusni hepatitis B kot tudi na vztrajnost virusa hepatitisa B.

Protitelesa proti HBeAg - HBeAb - se pojavijo približno 2 tedna po začetku akutnega virusnega hepatitisa B in z zmanjšanjem koncentracije HBeAg ostanejo v krvi od 1 do 5 let ali več. Pojav HBeAb kaže na bolnikovo okrevanje ali prehod akutnega virusnega hepatitisa v kroničnega, medtem ko replikacija virusa hepatitisa B preneha ali se znatno zmanjša, pride do integracije genoma virusa hepatitisa B v genom hepatocitov, kar spremlja zmanjšanje aktivnosti vnetnega procesa.

Protitelesa proti HBsAg - HBsAb - se odkrijejo 3-5 mesecev po začetku akutnega hepatitisa B. V bolnikovi krvi jih je mogoče odkriti 5-10 let ali več. Pojav teh protiteles kaže na imunsko razrešitev okužbe, vendar prisotnost virusa hepatitisa B v hepatocitih ni izključena.

Nekateri zdravniki verjamejo, da imajo le ta protitelesa zaščitne lastnosti in zagotavljajo imunost proti virusu hepatitisa B.

Virus hepatitisa B sam po sebi nima neposrednega citopatskega učinka (tj. virus sam ne uniči hepatocitov); okvaro jeter pojasnjujemo z izrazitim imunskim odzivom telesa na vnos virusa v hepatocit.

V življenjskem ciklu virusa hepatitisa B ločimo dve fazi: fazo replikacije in fazo integracije.

Med fazo replikacije se virus reproducira (razmnožuje). Hepatotropizem virusa hepatitisa B, njegovo sposobnost prodiranja v hepatocit, določajo beljakovine zunanje membrane pre-S regije. Na membranah hepatocitov so cone polimeriziranega albumina, ki ustrezajo pre-S1 receptorjem.

Zaradi interakcije pre-S proteinov z njihovimi receptorji na površini hepatocita se virus pritrdi na hepatocit. V fazi replikacije virusna DNK prodre v jedro hepatocita in na njem, kot na matriksu, se s pomočjo DNK polimeraze sintetizira virusna nukleokapsida, ki vsebuje virusno DNK, antigene HBcAg, HBeAg in HBxAg. Antigena HBcAg in HBeAg sta glavna tarča imunskega sistema. Nato nukleokapsida migrira iz jedra v citoplazmo, kjer se replicirajo proteini zunanje membrane (HBsAg) in tako sestavi celoten virion. V tem primeru presežek HBsAg, ki ni bil uporabljen za sestavljanje virusa, vstopi v kri skozi medcelični prostor. Popolna sestava (replikacija) virusa se konča s predstavitvijo njegovega topnega nukleokapsidnega antigena - HBeAg na membrani hepatocitov, kjer ga imunociti "prepoznajo". Izločanje HBeAg v kri igra veliko vlogo pri zaščiti virusa pred učinki imunskega sistema. Ugotovljeno je bilo, da krožeči HBeAg zavira obe povezavi imunosti. Celična imunost je zavirana z zmanjšanjem sinteze γ-interferona (igra ključno vlogo v procesu prepoznavanja antigenov virusa hepatitisa B s strani T-limfocitov), humoralna imunost pa z zaviranjem nastajanja protiteles s strani B-limfocitov. Tako lahko HBeAg povzroči stanje imunotolerance, kar upočasni njegovo odstranjevanje iz okuženih hepatocitov.

Sposobnost mutacije virusa hepatitisa B je zdaj ugotovljena. Mutacije z različno pogostostjo se lahko pojavijo v praktično vseh genih virusa hepatitisa B, najpogosteje pa v regiji gena, ki kodira sintezo HBeAg. Zaradi mutacije virus izgubi sposobnost sinteze HBeAg, kar mu omogoča, da se izogne nadzoru imunskega sistema in se izogne eliminaciji. Zato lahko mutacijo virusa obravnavamo kot način zaščite pred imunskim sistemom in preživetja (ohranitve) virusa v človeškem telesu. Bonino (1994) opredeljuje mutirani virus hepatitisa B kot "HBV minus HBeAg". Pogosto ga odkrijemo pri najhujših boleznih jeter, ki jih povzroča virus hepatitisa B, zlasti pri HbeAg-negativni varianti kroničnega hepatitisa, ki ima naslednje značilnosti:

• odsotnost HBeAg v krvi ob prisotnosti markerjev replikacije HBV;
• odkrivanje HBV DNA v serumu in HBcAg v hepatocitih;
• prisotnost citoplazemskih in jedrnih nukleokapsidnih antigenov HBV v okuženih hepatocitih;
• hujši klinični potek bolezni;
• manj izrazit odziv na zdravljenje z interferonom v primerjavi s HBeAg-pozitivnim kroničnim hepatitisom B.

Zato je virus tipa HBV minus HBeAg bolj patogen kot divji tip HBV, verjetno zaradi večje citopatogenosti ali večje učinkovitosti citotoksičnih limfocitov T.

Trenutno je bolj utemeljeno stališče, da se "HBV minus HBeAg" običajno odkrije v odsotnosti tolerance na virus, medtem ko populacije nemutiranega ("divjega") virusa prevladujejo v prisotnosti tolerance nanj. Neprepoznavnost mutiranega HBV povzroča neustrezen imunski odziv, kar spremeni potek in izid virusnega hepatitisa B.

Označevalci replikacijske faze virusa hepatitisa B so:

• detekcija HBeAg, HBcAblgM (razmerje HBcAbG/HBcAbM < 1,2), virusne DNA v koncentraciji > 200 ng/l (določeno z verižno reakcijo s polimerazo), DNA polimeraze in pre-S antigenov (ki označujejo funkcionalno aktivnost receptorjev za občutljivost na albumin) v krvi;
• odkrivanje HBeAg in HBV DNA v hepatocitih.

Pri 7–12 % bolnikov s kroničnim virusnim hepatitisom B je možen spontan prehod replikacijske faze v nereplikativno fazo (v tem primeru HBeAg izgine iz krvi, pojavi pa se HBeAb). Prav replikacijska faza določa resnost okvare jeter in nalezljivost bolnika.

Ugotovljeno je bilo, da se replikacija virusa hepatitisa B ne dogaja le v jetrih, temveč tudi v hematopoetskih progenitornih celicah (v kostnem mozgu); endoteliju; monocitih, makrofagih bezgavk in vranice, endoteliju ledvičnih žil; žleznem epiteliju in fibroblastih strome želodca in črevesja; v stromalnih fibroblastih testisov; nevrocitih in stromalnih fibroblastih perifernih živčnih ganglijev; fibroblastih dermisa. V letih 1995–1996 je bila replikacija virusa hepatitisa B prikazana v tkivih srca, pljuč, možganov, spolnih žlez, nadledvičnih žlez, ščitnice in trebušne slinavke.

Ekstrahepatična replikacija virusa hepatitisa B je lahko vzrok za razvoj različnih ekstrahepatičnih (sistemskih) manifestacij bolezni - kronične generalizirane okužbe.

Med fazo integracije se fragment virusa hepatitisa B, ki nosi gen HBsAg, integrira (vgradi) v genom (DNK) hepatocita, kar povzroči nastanek pretežno HBsAg. V tem primeru se replikacija virusa ustavi, vendar genetski aparat hepatocita še naprej sintetizira HBsAg v velikih količinah.

Virusna DNA se lahko integrira ne le v hepatocite, temveč tudi v celice trebušne slinavke, žlez slinavk, levkocitov, spermatozoidov in celic ledvic.

Fazo integracije spremlja vzpostavitev klinične in morfološke remisije. V tej fazi se v večini primerov oblikuje stanje imunološke tolerance na virus, kar vodi do zatiranja aktivnosti procesa in prenašanja HBsAg. Integracija virus onemogoči imunskemu nadzoru.

Serološki označevalci faze integracije:

• prisotnost v krvi samo HBsAg ali v kombinaciji z HBcAblgG;
• odsotnost virusne DNA polimeraze in DNA virusa v krvi;
• serokonverzija HBeAg v HBeAb (tj. izginotje HBeAg iz krvi in pojav HBeAb).

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da pri hepatitisu B integracija virusnega genoma z genomom hepatocitov ni obvezna, temveč neobvezna. Pri veliki večini bolnikov z akutnim hepatitisom B se ta ne razvije. V redkih primerih lahko pride do kronične okužbe z virusom HBV brez integracije z genomom okuženih hepatocitov. Pri takih bolnikih se beleži stalna aktivna replikacija virusa HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]