Simptomi Wiskott-Aldrichovega sindroma.

Resnost simptomov pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom se giblje od intermitentne trombocitopenije z minimalnimi hemoragičnimi manifestacijami do hude bolezni z izrazitimi infekcijskimi in avtoimunskimi sindromi. Zato trenutno ni bilo mogoče ugotoviti jasne povezave med resnostjo bolezni in vrsto mutacije. Razlike med več skupinami raziskovalcev je mogoče pojasniti s pomanjkanjem jasne klasifikacije WAS, posledično pa raziskovalci različno razvrščajo bolnike s podobno resnostjo bolezni. Vendar pa na splošno večino missense mutacij v eksonu 2 spremlja blag potek bolezni, nesmiselne in SRS mutacije pa vodijo do hudega Wiskott-Aldrichovega sindroma.

Hemoragični sindrom

Povprečna starost ob diagnozi Wiskott-Aldrichovega sindroma v študiji iz leta 1994 je bila 21 mesecev, 90 % bolnikov pa je imelo ob diagnozi hemoragični sindrom. Ker je trombocitopenija običajno prisotna ob rojstvu, se lahko bolezen kaže s krvavitvijo iz popkovine, pa tudi s simptomi, kot so melena, epistaksa, hematurija, petehialni izpuščaj in življenjsko nevarne intrakranialne in prebavne krvavitve. Leta 1994 je bila krvavitev navedena kot glavni vzrok smrti pri Wiskott-Aldrichovem sindromu.

Bolnikom z Wiskott-Aldrichovim sindromom pogosto diagnosticirajo idiopatsko trombocitopenično purpuro (ITP), kar znatno odloži dejansko diagnozo.

Pri nekaterih bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom sta trombocitopenija in hemoragične manifestacije edini simptom bolezni, in dolga leta, preden je bil identificiran gen, odgovoren za ta sindrom, so bili ti bolniki razvrščeni kot bolniki z X-vezano trombocitopenijo. Ob natančnejšem pregledu so pri nekaterih od njih ugotovili laboratorijske nepravilnosti imunskega odziva ob odsotnosti ali minimalnih kliničnih manifestacijah imunske pomanjkljivosti.

Ekcem ali atopijski dermatitis različne stopnje se običajno pojavi v prvem letu življenja in ga pogosto spremlja lokalna okužba. Pri bolnikih z blagim potekom WAS je ekcem lahko odsoten ali pa je blag in prehoden.

Nalezljive manifestacije

Večina bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom s starostjo razvije progresivne znake imunske pomanjkljivosti. Zaradi oslabljene humoralne in celične imunosti imajo bolniki z zmernim do hudim Wiskott-Aldrichovim sindromom pogoste okužbe, ki se pogosto pojavijo v prvih šestih mesecih življenja. Najpogostejše so otitis media (78 %), sinusitis (24 %) in pljučnica (45 %). Ista retrospektivna študija je pokazala, da je imelo 24 % bolnikov sepso, 7 % meningitis in 13 % okužbe prebavil. Najpogostejši povzročitelji so H. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii in C. albicans. Manj pogoste so virusne okužbe, vključno z noricami in herpes okužbami. Glivične okužbe so redke. Pri bolnikih z blagim Wiskott-Aldrichovim sindromom pogostih okužb morda ne omenjamo.

Avtoimunske bolezni

Po Sullivanovih podatkih so avtoimunske motnje opažene pri 40 % bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom. Najpogostejše so hemolitična anemija, vaskulitis in okvara ledvic. Avtoimunske motnje so značilne za hudo bolezen. Nekateri bolniki razvijejo več kot eno avtoimunsko bolezen. Pogosto se pri bolnikih z WAS razvije imunska trombocitopenija, ki jo spremlja povečana raven trombocitnega IgG. Pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom, ki imajo zaradi splenektomije normalno število trombocitov, se včasih opazi ponavljajoče se zmanjšanje števila trombocitov kot posledica sekundarnega avtoimunskega procesa.

Maligne neoplazme

Maligni tumorji se najpogosteje razvijejo pri odraslih ali mladostnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom, lahko pa se pojavijo tudi pri otrocih. Povprečna starost ob razvoju malignih tumorjev pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom je 9,5 let. Prej je bila pri bolnikih z WAS, starejših od 5 let, incidenca tumorskih bolezni v povprečju 18–20 %. Z daljšanjem življenjske dobe bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom zaradi izboljšane zdravstvene oskrbe se je povečal delež bolnikov, ki razvijejo tumorske bolezni. Večina tumorjev je limforetikularnega izvora, med njimi so najpogostejši ne-Hodgkinovi limfomi, medtem ko nevroblastom, rabdomiosarkom, Ewingov sarkom itd., značilni za otroštvo, niso prisotni. Limfomi so pogosto ekstranodalni in zanje je značilna neugodna prognoza.

Laboratorijska patologija

Kot je navedeno zgoraj, je najpogostejša manifestacija Wiskott-Aldrichovega sindroma trombocitopenija z zmanjšanim volumnom trombocitov. Zmanjšan volumen trombocitov je praktično edinstven simptom, ki omogoča diferencialno diagnozo z drugimi trombocitopenijami. Določanje funkcionalnih značilnosti trombocitov v kliničnem laboratorijskem okolju ni priporočljivo, saj je ta študija zaradi zmanjšanega volumna trombocitov pri bolnikih z WAS zapletena.

Imunske motnje pri Wiskott-Aldrichovem sindromu vključujejo tako humoralne kot celične motnje. Med motnje imunosti T-celic spada predvsem limfopenija, ki jo pri bolnikih z WAS opazimo že od zgodnjega otroštva. Število limfocitov CD8 je pri bolnikih v večji meri zmanjšano. Poleg tega imajo bolniki z WAS zmanjšan odziv na mitogene, zmanjšano proliferacijo kot odziv na stimulacijo z alogenskimi celicami in monoklonskimi protitelesi proti CD3 ter oslabljene preobčutljivostne reakcije zapoznelega tipa na specifične antigene. Preobčutljivostne reakcije zapoznelega tipa so oslabljene pri 90 % bolnikov. V humoralni povezavi pride do zmernega zmanjšanja števila limfocitov B, znižanih ravni IgM, normalnih ali znižanih ravni IgG ter povečanja IgA in GdE. Zanimiva značilnost imunskega statusa bolnikov z WAS je relativno in absolutno povečanje števila naravnih ubijalcev. Obstajajo dokazi, da ima to dejstvo patogenetski pomen.

Za Wiskott-Aldrichov sindrom je značilna tudi nezmožnost bolnikov, da bi sintetizirali protitelesa proti polisaharidnim antigenom. Ta okvara je bila prvič opisana kot odsotnost izogenaglutininov pri teh bolnikih. Kasneje se je pokazalo, da bolniki z Wiskott-Aldrichovim sindromom ne morejo proizvajati protiteles kot odziv na antigene, kot so pnevmokokni polisaharidi, lipopolisaharid VI in antigeni E. coli ter salmonele.

Standardne študije nevtrofilnih in makrofagnih povezav imunosti, vključno s študijami mobilnosti nevtrofilcev, fagocitnega odziva in sproščanja granul, niso pokazale nobenih nepravilnosti. Obstajajo poročila o moteni kemotaksiji nevtrofilcev in monocitov.