Sindrom Cornelia de Lange

To je redka prirojena patologija, za katero je značilno, da se otrok rodi z takoj opaznimi večkratnimi odstopanji od norme. Posledično dojenček kaže tudi znake duševne zaostalosti.

Sindrom je prvi opisal kot samostojno bolezen nemški zdravnik W. Brachman v začetku 20. stoletja. Nekoliko kasneje je nizozemska pediatrinja Cornelia de Lange (de Lange) zdravila dva majhna pacienta, ki sta trpela za to boleznijo, in jo na podlagi opazovanj podrobno opisala. To patologijo lahko imenujemo tudi Brachman-de Langejev sindrom ali degenerativni nanizem (pritlikavost) tipa "amsterdam", saj so v prestolnici Nizozemske živeli trije otroci s to diagnozo.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Epidemiologija sindroma Cornelia de Lange: je redka, novorojenčki s takšno patologijo se pojavijo v približno enem primeru od 10-30 tisoč rojstev, drugi viri navajajo še nižje stopnje - en primer od 100 tisoč. Trenutno je v različnih državah znanih več kot 400 primerov te bolezni, med njimi je približno enako število fantov in deklet.

[ 3 ], [ 4 ]

Vzroki Sindrom Cornelia de Lange

Etiologija in patogeneza tega sindroma še nista ugotovljeni in sta v fazi raziskovanja. Obstajajo domneve, da je bolezen dedna in jo lahko povzročijo različne genetske nepravilnosti, čeprav gen, odgovoren za intrauterine razvojne motnje, in vrsta njegovega prenosa še nista določena (postavljena je bila hipoteza o mutacijah v genu BIPBL (HSA 5p13.1), ki kodira delangin).

Mutacije v genih, ki kodirajo dva druga proteina, vključena v kohezijo sestrskih kromatid, SMC1A in SMC3, so bile opisane pri 5 % oziroma 1 % bolnikov s sindromom Cornelia de Lange.

Analiza vzorcev te bolezni kaže, da dedovanje mutantnega gena v tem primeru ni značilno po primitivnem prenosu. Verjetno bo sčasoma izboljšane citogenetske raziskave omogočile odkrivanje patologije na kromosomski ravni.

Večina preučevanih primerov sindroma Cornelia de Lange je samotnih in običajno ni bilo sprememb v kromosomskem naboru bolnikov, čeprav so bile občasno odkrite anomalije - najpogostejša je bila fragmentarna trisomija dolgega kraka kromosoma 3 in kromosoma 1, kromosom 9 pa je imel obliko obroča.

Znani so tudi primeri, ko se bolezen pojavlja pri članih iste družine, katerih analiza kaže na avtosomno recesivni način prenosa gena, ki izzove to patologijo.

Vendar pa pri manifestacijah sindroma pri članih iste družine ni popolne ali delne nerazvitosti okončin, kot v posameznih primerih. Na podlagi tega je bila postavljena hipoteza o razlikah v vzrokih za družinske in posamezne primere sindroma Cornelia de Lange.

Vpliv očetove starosti na pogostost rojstva otroka s to boleznijo je več kot kontroverzen, zato še vedno ni jasno, ali lahko ta sindrom povzročijo enojne avtosomno dominantne transformacije genotipa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Dejavniki tveganja

Med dejavniki tveganja je družinska anamneza tega sindroma, saj je v tem primeru (če je predpostavka o recesivnem načinu prenosa genov pravilna) verjetnost, da bo imel naslednji otrok patologijo, 25 %. Verjetnost, da se situacija ponovi v posameznih epizodah, če pri starših ni kromosomskih mutacij, je teoretično 2 %.

Domneva se, da do kromosomskih transformacij pride zaradi hudih okužb in zastrupitev, ki jih bodoča mati pretrpi v prvih treh mesecih nosečnosti, stranskih učinkov kemoterapevtskih zdravil in nekaterih fizioterapevtskih postopkov. Genske mutacije lahko spodbujajo endokrine bolezni matere, sevanje, visoka starost otrokovega očeta ali starost matere nad 35 let, pa tudi kadar sta mati in oče v krvnem sorodstvu.

[ 8 ]

Simptomi Sindrom Cornelia de Lange

Zanj so značilne številne razvojne napake, ki so običajno opazne, čeprav jih včasih odkrijemo le z diagnostičnimi postopki.

Glavni simptomi sindroma Cornelia de Lange so:

• "nenavaden obraz" - gosti lasje na glavi za novorojenčka, povezane obrvi in dolge ukrivljene trepalnice, deformirana ušesa in majhen nos z nosnicami, odprtimi spredaj, prostor od zgornje ustnice do konice nosu je nenormalno velik, tanek rdeč rob zgornje ustnice, kotički ustnic so spuščeni;
• mikrocefalija možganov;
• brahicefalija – zmanjšanje višine lobanje s hkratnim povečanjem njene horizontalne velikosti;
• patologije ustne votline in nazofarinksa - atrezija hoan, obokano nebo z razpoko, okvare v procesu izraščanja mlečnih zob.
• vidne disfunkcije – strabizem, nepravilnosti oblike leče, roženice, očesa, kratkovidnost, atrofija vidnega živca;
• skrajšane okončine, ektrodaktilija, oligodaktilija in druge anomalije okončin;
• marmorirano usnje;
• anomalije bradavic in genitalij;
• hiperdlakavo telo;
• epizodna konvulzivna pripravljenost, hipotonija, hipertonija mišic;
• pritlikavost;
• duševna zaostalost različnih stopenj – od manjših odstopanj od norme (redko) do oligofrenije in imbecilnosti v večini primerov.

Prvi znaki bolezni so pri novorojenčkih vizualno opazni. Poleg zunanjih značilnosti je omembe vredna nizka porodna teža otroka – znaša 2/3 teže zdravega otroka, rojenega v podobni fazi nosečnosti. Novorojenčki imajo težave s hranjenjem in dihanjem. Že od zgodnjega otroštva trpijo zaradi pogostih infekcijskih in vnetnih bolezni dihal zaradi specifične strukture nazofarinksa.

Obdukcije umrlih bolnikov razkrivajo različne okvare možganov (nerazvitost spodnjega frontalnega girusa, povečanje prekatov, displazijo in hipoplazijo girusov), histologija pogosto kaže izrazito prečno progastost nevronov v zunanji zrnati plasti možganske skorje in motnjo v topografiji cerebelarnih nevronov.

V več kot polovici vseh primerov amsterdamski nanizem spremljajo napake v strukturi srca (aortopulmonalno okno, nezaprt septum, ki ločuje tako atrije kot ventrikle, pogosto v kombinaciji z žilnimi motnjami, tetralogija Fallot), napake v strukturi prebavil (predvsem motnje rotacije črevesja), genitourinarnega sistema (cistične tvorbe ledvic, enojne in večkratne, včasih podkvaste ledvice in hidronefrotične spremembe, kriptorhidizem, dvoroga maternica).

Ta bolezen, za katero so značilne številne razvojne napake, je v bistvu še nerazkrita genetska anomalija, ki se začne med nastajanjem zarodka. Proces, ki ga sproži patogeni dejavnik, se nadaljuje in poslabša kasneje, po rojstvu otroka. Faze bolezni gredo z roko v roki z biokemičnimi patologijami v možganskih nevronih skozi vse faze zorenja telesa. Takšne lezije spremlja duševna zaostalost, številne vedenjske in zunanje deviacije, ki so prisotne pri pacientki, pa še ne kažejo na konec procesa v intrauterinem obdobju.

[ 9 ]

Obrazci

Sodobna psihiatrija razvršča naslednje vrste tega sindroma:

• Klasična (prva), ko so vsi simptomi jasno izraženi: specifičen videz, več razvojnih napak, opazna duševna zaostalost.
• Izbrisani tip (drugi), pri katerem so prisotne enake napake obraza in telesa, vendar ni anomalij notranjih organov, ki so nezdružljive z življenjem, motorične, duševne in intelektualne okvare pa so šibko izražene.

Po opažanjih staršev otroci s to boleznijo v nobeni starosti ne prosijo za stranišče, so nagnjeni k razdražljivosti in nenehno počnejo nesmiselna dejanja, ki niso značilna za zdrave otroke: trgajo ali jedo papir, lomijo vse, kar jim pade v oči, in se gibljejo v krogu. To jim prinaša mir.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Zapleti in posledice

Posledice in zapleti de Langejevega sindroma so neugodni, ljudje so zelo odvisni od drugih, ne morejo živeti samostojno brez stalne pomoči, v klasičnih primerih je smrt zaradi neke patologije razvoja notranjih organov možna že v povojih.

[ 13 ]

Diagnostika Sindrom Cornelia de Lange

Na trenutni stopnji razvoja diagnostike je nemogoče odkriti prisotnost te patologije pri zarodku. Dejavnik tveganja za razvoj sindroma je odsotnost plazemskega proteina A (PAPP-A) v serumu nosečnice, ki se med nosečnostjo običajno proizvaja v velikih količinah. Vendar pa je nemogoče natančno diagnosticirati prisotnost bolezni pri zarodku samo na podlagi rezultatov tega testa, saj pri 5 % normalnih nosečnosti opazimo lažno pozitiven rezultat, kromosomske nepravilnosti pri plodu pa odkrijemo le v 2–3 % primerov znižanih ravni tega proteina.

Amsterdamski pritlikavi razvoj pri novorojenčkih se določi z značilnimi zunanjimi znaki.

Večkratne okvare in anomalije, ki so nezdružljive z življenjem, je treba pravočasno diagnosticirati, da se lahko izvede kirurški poseg, potreben za rešitev življenja.

Instrumentalna diagnostika se izvaja z magnetno resonanco, ultrazvokom in rentgenskim pregledom, rinoskopijo in po potrebi drugimi sodobnimi diagnostičnimi metodami.

Pacient opravi tako standardne klinične kot citogenetske teste.

Diagnostika se izvaja v dveh fazah: klinični pregled stanja novorojenčka, ki ustreza sodobnim metodam, in diferencialna diagnostika specifične genetske patologije. Temelji na diferenciaciji takšnih lezij z najtipičnijšimi simptomatskimi manifestacijami pri tem sindromu.

Diagnoza de Langejevega sindroma je včasih kontroverzna, saj obstajajo otroci z duševno zaostalostjo in majhnim številom okvar – znakov te bolezni. Ker ni nespornega biološkega načina za potrditev diagnoze, je nemogoče z gotovostjo ugotoviti, ali so te epizode povezane s tem sindromom.

[ 14 ]

Zdravljenje Sindrom Cornelia de Lange

Za to stanje ni specifičnih metod zdravljenja. Dojenčki se operirajo, kadar je to potrebno za odpravo razvojnih napak, ki so nezdružljive z življenjem.

V preostalem delu življenja se predpisujejo postopki zdravljenja - fizioterapija, psihoterapija, masaža, nošenje očal itd. glede na simptome. Zdravljenje z zdravili - nootropiki, anabolici, vitamini, antikonvulzivi in pomirjevala.

Preprečevanje

Težko je preprečiti sindrom, katerega vzroki niso natančno določeni.

Vendar pa lahko glede na znane vire genskih mutacij kot preventivne ukrepe priporočimo naslednje:

• preprečevanje spočetja otrok od matere in očeta, ki sta krvna sorodnika;
• biti skrbno preučen v primeru možnosti poznega materinstva in očetovstva;
• Nosečnice se morajo izogibati virusnim okužbam, zlasti v prvem trimesečju, in če se okužijo, naj uporabljajo zdravljenje z zdravili le po navodilih zdravnika.

Ženske in moški z družinsko anamnezo sindroma Cornelia de Lange bi morali vsekakor obiskati medicinsko-genetsko posvetovanje. Med nosečnostjo je treba ženske vsekakor testirati na prisotnost plazemskega proteina A.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Napoved

Pričakovana življenjska doba ljudi s to boleznijo je odvisna od številnih dejavnikov, glavni pa so resnost okvar vitalnih organov, njihova zgodnja diagnoza in kakovost kirurških posegov za njihovo odpravo.

V primeru razvojnih anomalij, ki niso združljive z življenjem, otrok umre v prvem tednu življenja. Če so te neznatne ali se pravočasno kirurško odpravijo, lahko bolnik s sindromom Cornelie de Lange živi precej dolgo. Prognozo otežuje pomanjkanje odpornosti telesa bolnikov s tem sindromom na običajne okužbe, ki niso nevarne za navadne ljudi, kot so virusne okužbe, ki prav tako povzročajo zgodnjo smrt takšnih bolnikov.

Povprečna pričakovana življenjska doba je približno 12-13 let; po nekaterih virih so bolniki z latentno obliko bolezni ali uspešnimi operacijami za odpravo razvojnih napak včasih živeli do petega ali šestega desetletja.

[ 18 ]