Sindrom hiperimunoglobulinemije E s ponavljajočimi se okužbami: simptomi, diagnoza, zdravljenje

Sindrom hiper-IgE (HIES) (0MIM 147060), prej imenovan Jobov sindrom, je značilen po ponavljajočih se okužbah, pretežno stafilokokne etiologije, grobih obraznih potezah, nepravilnostih skeleta in izrazito povišanih ravneh imunoglobulina E. Prva dva bolnika s tem sindromom sta leta 1966 opisala Davis in sodelavci. Od takrat je bilo opisanih več kot 50 primerov s podobno klinično sliko, vendar patogeneza bolezni še ni bila ugotovljena.

Patogeneza

Molekularno genetska narava HIES trenutno ni znana. Večina primerov HIES je sporadičnih, z avtosomno dominantnim dedovanjem, ugotovljenim v mnogih družinah, in avtosomno recesivnim dedovanjem v nekaterih družinah. Nedavne študije so pokazale, da je gen, odgovoren za avtosomno dominantno varianto HIES, lokaliziran na kromosomu 4 (v proksimalni regiji 4q), vendar ta trend ni opažen v družinah z recesivnim dedovanjem.

Številne študije, ki so preučevale imunološke okvare pri HIES, so odkrile nepravilnosti v kemotaksiji nevtrofilcev, zmanjšano proizvodnjo in odziv na citokine, kot sta IFNr in TGFb, ter oslabljen specifičen odziv na T-odvisne antigene, kot so kandida, davica in tetanusni toksoidi. Številni dokazi podpirajo okvaro v regulaciji T, zlasti tisto, ki povzroča prekomerno proizvodnjo IgE. Vendar pa visoke ravni IgE same po sebi ne pojasnijo povečane dovzetnosti za okužbe, saj imajo nekateri atopijski posamezniki podobno visoke ravni IgE, vendar ne trpijo zaradi hudih okužb, značilnih za HIES. Poleg tega ravni IgE niso v korelaciji z resnostjo kliničnih manifestacij pri bolnikih s HIES.

Simptomi

HIES je multisistemska motnja z različnimi stopnjami dismorfnih in imunoloških nepravilnosti.

Nalezljive manifestacije

Tipične infekcijske manifestacije HIES so abscesi kože, podkožnega tkiva, furunkuloza, pljučnica, otitis in sinusitis. Gnojne okužbe pri bolnikih s HIES so pogosto značilne po "hladnem" poteku: ni lokalne hiperemije, hipertermije in sindroma bolečine. Večina primerov pljučnice ima zapleten potek; v 77 % primerov se pnevmocele oblikujejo po pljučnici, kar lahko zmotno razlagamo kot policistično pljučno bolezen. Najpogostejši povzročitelj okužb je Staphylococcus aureus. Poleg tega so opažene okužbe, ki jih povzročata Haemophilus influenzae in Candida. Pnevmocele se lahko okužijo s Pseadomonas aeruginosa in Aspergillus fumigatus, kar otežuje njihovo zdravljenje.

Kronična kandidiaza sluznic in nohtov se pojavi v približno 83 % primerov. Redki infekcijski zaplet HIES je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis carinii, pa tudi visceralna in diseminirana pljučna kandidiaza, kandidozni endokarditis, kriptokokna okužba prebavil in kriptokokni meningitis, mikobakterijske okužbe (tuberkuloza, BCG).

Neinfekcijske manifestacije

Velika večina bolnikov s HIES ima različne skeletne nepravilnosti:

• značilne specifične obrazne poteze (hipertelorizem, širok nosni most, širok, privlekel nos, asimetrija obraznega skeleta, izrazito čelo, globoko postavljene oči, prognatizem, visoko nebo). Značilen obrazni fenotip se pri skoraj vseh bolnikih oblikuje do pubertete;
• skolioza;
• hipermobilnost sklepov;
• osteoporoza, ki povzroča nagnjenost k zlomom kosti po manjših poškodbah;
• motnje pri menjavi zob (pozno izraščanje mlečnih zob in znatna zamuda ali odsotnost samostojne menjave zob).

Kožne lezije, podobne zmernemu do hudemu atopijskemu dermatitisu, so prisotne pri mnogih bolnikih, pogosto že od rojstva. Vendar pa imajo bolniki s HIES atipične lokacije dermatitisa, kot sta hrbet ali lasišče. Respiratornih manifestacij alergije ne opazimo.

Ni zanesljivih podatkov o nagnjenosti bolnikov s HIES k avtoimunskim in tumorskim boleznim, opisani pa so primeri razvoja sistemskega eritematoznega lupusa, sistemskega vaskulitisa, limfoma, kronične eozinofilne levkemije in pljučnega adenokarcinoma.

Diagnostika

Ker niso bile ugotovljene nobene genetske okvare, diagnoza temelji na kombinaciji tipične klinične slike in laboratorijskih podatkov. Značilne so ravni IgE nad 2000 ie; opisani so bili bolniki z ravnmi IgE do 50.000. Skoraj vsi bolniki imajo eozinofilijo (pogosto od rojstva); praviloma število eozinofilcev presega 700 celic/μl. S starostjo se lahko serumske koncentracije IgE in število eozinofilcev v periferni krvi znatno zmanjšajo. Večina bolnikov ima oslabljeno tvorbo protiteles po cepljenju. Število limfocitov T in B je običajno normalno; pogosto opazimo zmanjšanje števila limfocitov CD3CD45R0+.

Zdravljenje

Patogenetska terapija za HIES ni bila razvita. Uporaba praktično katere koli profilaktične antistafilokokne antibakterijske terapije preprečuje nastanek pljučnice. Dolgotrajna parenteralna antibakterijska in protiglivična terapija se uporablja za zdravljenje infekcijskih zapletov, vključno z abscesi kože, podkožnega tkiva, bezgavk in jeter.

Kirurško zdravljenje abscesov se redko uporablja. Vendar pa je v primeru dolgotrajnih (več kot 6 mesecev) pnevmocel zaradi tveganja sekundarne okužbe ali stiskanja organov priporočljivo kirurško zdravljenje.

Dermatitis se zdravi z lokalnimi zdravili, v hujših primerih pa z nizkimi odmerki ciklosporina A.

Izkušnje s presaditvijo kostnega mozga pri bolnikih s HIES so omejene, vendar niso bile zelo spodbudne – pri vseh bolnikih se je bolezen ponovila.

Imunoterapevtska sredstva, kot sta intravenski imunoglobulin in IFNr, prav tako niso bila klinično učinkovita pri HIES.

Napoved

Z uporabo profilaktične antibakterijske terapije bolniki preživijo do odraslosti. Glavni cilj terapije je preprečevanje kronične okvare pljuč, ki je onesposobljujoče narave.