Sindrom sistemske vnetne reakcije in sepse

Vnetje je tipična obrambna reakcija na lokalno škodo. Razvoj pogledov na naravo vnetij v veliki meri odraža razvoj temeljnih splošnih bioloških konceptov odziva telesa na učinke škodljivih dejavnikov. Posploševanje novih podatkov, ki je omogočilo doseči kakovostno novo raven razumevanja vnetja kot splošnih bolezenskih procesov, povezanih s patogenezo številnih kritičnih razmerah, vključno s sepso, hude opekline in mehanske poškodbe, destruktivno pankreatitisa in drugih.

Glavna vsebina modernih idej o vnetju

Vnetje ima adaptivno prilagojevalno naravo zaradi reakcije obrambnih mehanizmov telesa na lokalno škodo. Klasični znaki lokalnega vnetja - hiperemija, lokalna zvišana telesna temperatura, edem, bolečina - so povezani z:

• morfno-funkcionalna preureditev endotelijocitov postcapilarnih venul,
• koagulacija krvi v postcapillarnih venulah,
• adhezije in transendotelne migracije levkocitov,
• aktiviranje komplementa,
• kininogenezom,
• širjenje arteriolov,
• degranulacija mastocitov.

Posebno mesto med vnetnih mediatorjev je citokinov omrežje, ki nadzoruje procese izvajanja imunskih in vnetnih reaktivnosti glavnih proizvajalcev citokinov - T-celic in aktiviranih makrofagov in tudi v različnem obsegu, drugih vrst levkocitov, endotelijskih celic postcapillary venules, trombocitov in različne vrste stromalnih celicah . Citokini delujejo predvsem na vnetja in reaktivnih limfatičnih organov, ki opravljajo zaradi številnih zaščitnih funkcij.

Mediatorjev v majhnih količinah lahko aktivirajo makrofage in trombocitov spodbuditi emisijo endotelnih adhezijskih molekul in proizvodnjo rastnega hormona. Razvoj akutno fazo reakcije krmili vnetnih mediatorjev interlevkina IL-1, IL-6, IL-8, TNF, in njihovi endogeni antagonistov, kot so IL-4, IL-10, IL-13, topni receptorji za TNF, imenovanih protivnetnih mediatorji . V normalnih pogojih, ki jih vzdržujemo razmerje med stanjem pro- in proti-vnetnih mediatorjev so predpogoj za celjenje ran, uničevanje patogenih mikroorganizmov, vzdrževanju homeostaze. Sistemske prilagoditve pri akutnem vnetju vključujejo:

• stresorsko reaktivnost nevroendokrinskega sistema,
• zvišana telesna temperatura,
• sproščanje nevtrofilcev v krvni kanal iz depoja žilnega in kostnega mozga,
• povečanje levkocitopoeze v kostnem mozgu,
• hiperprodukcija proteinov akutne faze v jetrih,
• razvoj splošnih oblik imunskega odziva.

Normalna koncentracija ključnih vnetnih citokinov v krvi običajno ne presega 5-10 pg / ml. V označene lokalno vnetje ali odpovedjo mehanizmi omejevanja svojo smer, nekatere citokine - tumorje nekrotizirajoči faktor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - more uiti v sistemski obtok, zagotavlja dlinnodistantnye izpostavljenost omejitve primarnega ostrenja. V teh primerih je njihova vsebnost v krvi več deset ali celo več sto krat večja od običajnih vrednosti. Ko neuspeh regulatornih sistemov za vzdrževanje homeostazo škodljivimi vplivi citokinov in drugih mediatorjev začeli prevladovati, ki vodi do motenj funkcije prepustnost in kapilarnega endotelija, začetek sindroma ICE, tvorbo oddaljenih žepi sistemskega vnetja in razvoj disfunkcijo organov. Sekundarni humoralna dejavniki sistemska vnetja vključujejo skoraj vse znane endogene bioaktivne encime snovi, hormonov, izdelkov in regulatorji presnovi (več kot 200 biološko aktivnih snovi).

Skupni učinki mediatorjev so sindrom sistemske vnetne reakcije (CBP).

V svojem razvoju, tri glavne faze

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokinov kot odziv na okužbo

Posebno mesto med mediatorji vnetja je mreža citokinov, ki nadzira procese uresničevanja imunske in vnetne reaktivnosti. Večji proizvajalci citokinov - T-celic in aktiviranih makrofagih, kot tudi različne stopnje drugih vrst levkocitov, endotelijske celice postcapillary venules (PCI), trombocitov in različnih vrst stromalnih celic. Citokini so prednost na mestu vnetja in reaktivne limfatičnih organov delujejo, na koncu, več zaščitnih funkcij, ki sodelujejo v procesu celjenja ran in zaščito telesnih celic pred patogenimi mikroorganizmi.

2. Korak. V sistemsko cirkulacijo speljemo majhno količino citokinov

Majhne količine mediatorjev, ki omogoča aktiviranje makrofagov, trombocitov, sproščanje endotelnih adhezijskih molekul, za izdelavo rastnega hormona. Razvoj akutno fazo reakcije krmili vnetnih mediatorjev (interlevkini IL-1, IL-6, IL-8, tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF), itd) in njihovih endogenih antagonistov, kot so IL-4, IL-10, IL-13, topni receptorji TNF et al., prejeli ime anti-vnetnih mediatorjev. Z vzdrževanjem ravnotežja in nadzorovano razmerje med pro- in proti-vnetnih mediatorjev v normalnih pogojih, so predpogoj za celjenje ran, uničevanje patogenih mikroorganizmov, vzdrževanju homeostaze. Sistemska adaptivne spremembe akutnega vnetja lahko pripišemo stresa reaktivnost sistema nevroendokrinega, vročina, izstopa nevtrofilcev iz obtoka in kostni mozeg vaskularna depo izboljšanje leukopoiesis v kostnem mozgu, hyperproduction beljakovin akutne faze v jetrih, razvoju generaliziranih oblik imunskega odziva.

Faza 3. Posploševanje vnetne reakcije

V izrazito vnetje ali okvare sistema določene vrste TNF-citokina, IL-1, IL-6, IL-10, preoblikuje rasti rast ß faktor, IFN-y (virusnimi infekcijami) lahko prodrejo v sistemski obtok, nabirajo tam v količini zadostuje za realizacijo njihovih dlinnodistantnyh učinkov. V primeru izpada regulatornih sistemov za ohranitev homeostaze škodljivimi vplivi citokinov in drugih mediatorjev začeli prevladovati, ki vodi do motenj funkcije prepustnost in kapilarnega endotelija, začetek sindroma ICE, tvorbo oddaljenih žepi sistemskega vnetja in razvoj mono in več organov disfunkcije. Kot škoda sistem dejavniki očitno lahko deluje homeostaze nobenih kršitev, ki bi lahko zaznavne jih imunski sistem kot škodljive ali potencialno škodljive.

Na tej stopnji sindroma CBP s stališča interakcije med pro- in protivnetnimi mediatorji je možno pogojno sproščanje dveh obdobij.

Prvič, začetna - obdobje gipervospaleniya označen s izmet ultravisokega koncentracijo vnetnih citokinov, dušikovega oksida, ki jo spremljajo razvoj šoka in zgodnjega nastanek sindroma multiple disfunkcijo organov (Mods). Vendar pa trenutno obstaja kompenzacijski izbor protivnetnih citokinov, njihova stopnja izločanja v krvi in tkivih koncentracijo postopoma povečuje s hkratno redukcijo vsebnosti vnetnih mediatorjev. Razvoj kompenzacijskih protivnetno odziv, skupaj z zmanjšanjem funkcionalno aktivnost imunokompetentnih celic - obdobje "imunski paralizo" Nekateri pacienti na podlagi genskega določanje ali spremenjen dejavniki zunanjega reaktivnost zabeleži medij takoj tvori stabilen proti vnetni odziv.

Glavne razlike sistemskega vnetja od "klasične" so izražene v razvoju sistemske reakcije na primarno spremembo. Proinflamatorni mehanizmi v tem primeru izgubijo svojo zaščitno funkcijo lokalizacije škodnih faktorjev in sami postanejo glavna gonilna sila patološkega procesa.

Akumulacija proinflamatornih mediatorjev v krvi in klinične spremembe v razvoju se štejejo kot SSRS. Formalizacija idej o naravi vnetja v obliki SIRS je bil do neke mere pojem sindrom naključnega sepsa je začel, ko poskuša natančneje določiti skupino bolnikov s sepso v kliničnih raziskavah. Naslednji korak je določitev - delajo na problem določanja sepsa soglasje konferenca 1991 American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, odbija od temeljnih raziskav na področju vnetja, oblikoval koncept Spoštovani, poudaril, da ga ne specifičnost.

Patogeneza sepse

Figurativna opredelitev patogenezo sepse formulirano v Davydovsky v 30-ih letih XX stoletja "Nalezljive bolezni - to je neke vrste odsev dvostranskih dejavnosti, to nima nič opraviti z banalno zastrupitve, niti napad" agresorja ", se zatečejo k strupene snovi.

Vzroke okužbe je treba iskati v fiziologiji telesa in ne v fiziologiji mikrobe. "

V XXI stoletja (2001), se ta opredelitev odraža v Piro konceptu (PYRO), ki predpostavlja 4 patogenezo sepse. Nagnjenost (nagnjenost), ki obsega različne genetske faktorje (genskega polimorfizma receptorja, podobnega Toll polimorfizem gene, ki kodirajo IL-1, TNF, CD14, itd), prisotnost spremljajočih bolezni, imunosupresije, starosti faktor, okužba (okužba), patogenost dejavnikov lokalizacije kurišča Reakcijsko (Odgovor) za okužbo - SVR in sindroma disfunkcijo organov (Organski disfunkcije).

Koncept PIRO

Faktor	Značilnosti
Predispozicija (predisponirana na	Starost, genetski dejavniki, sočasne bolezni, imunosupresivno zdravljenje itd.
Okužba	Lokalizacija osredotočenosti okužbe je povzročitelj okužbe
Odgovor	Klinične manifestacije nalezljivega procesa (kot so telesna temperatura, stopnja srčne frekvence levkocitoze, koncentracija prokalcitonina C-reaktivnega proteina)
Organska disfunkcija (organska disfunkcija)	Za oceno stopnje disfunkcije organa uporabite lestvico S0FA

Eksperimentalne študije o patofizioloških mehanizmov sepse ob koncu XX stoletja pripeljala do zaključka, da je multipla nepravilno delovanje organov v sepso - so posledica zgodnjega in prekomerno proizvodnjo pro-vnetnih citokinov ( "presežek Spoštovani") kot odziv na okužbo, vendar anti-citokinov napake terapija del tega pojma pod vprašaj.

"Novo" patofiziološki koncept ( "kaos teorija", J Marshall, 2000) kažejo, kolektor interakciji pro- in protivnetne mehanizme "Podlaga sistemskega vnetnega odziva ne samo, in ne toliko učinka pro- in proti-vnetnih mediatorjev in nihajni interakcije multisistema sindrom sistemskega vnetnega odziva pri sepsi - ni enakomerno odgovor, vendar simfonijo kaosa "in" determinanta resnosti sepse -. Neravnovesja imunitete in depresije endogenih mehanizmov proti obrambe "

Aktiviranje sistemskega vnetja v sepso se začne z aktivacijo makrofagov. Mediator med makrofaga in mikroorganizma (infekta) služijo kot tako imenovane Tollu podobni receptorji (TLR), vsaka od podtipov, ki sodeluje z dejavniki patogenosti določenih skupin patogenih (tip TLR 2 vzamodeystviya s peptidoglikana, lipoteichoic kisline, celica gliv steno in t d, TLR Tip 4 - z lipopolisaharidom gram-negativne bakterije).

Najbolj obširno proučevali patogenezo gram-negativna sepsa. Lipopolisaharid (LPS) Gram-negativne bakterije stene celic, če začne v sistemsko cirkulacijo veže veže lipopolisaharid protein (LPS-SB), ki prenaša LPS receptorja CD14 na makrofage, povečanje makrofagov odziv na LPS 1000-krat. Receptorski kompleks CD14 protein s TLR4 in MD2 s pomočjo številnih mediatorjev povzroči aktivacijo jedrske faktorja sinteze kapa B (NFKb), ki povečuje transkripcijo genov, ki so odgovorni za sintezo vnetnih citokinov - TNF in IL-1.

V tem primeru, ko je velika količina LPS v krvi, "pro-vnetnih" posredniki med LPS in protivnetna makrofagov igrajo vlogo pri modulacijo imunskega odziva ( "teorija kaosa"). Tako LPS veže Sa presežne LPS v krvnem obtoku, kar zmanjšuje prenos informacij makrofagov in topni CD14 receptorja, pa se povečuje prenos povezana z LPS monocitov lipoproteini, zmanjša vnetni odziv.

Načini modulacije sistemskega vnetja pri sepsi so številni in praktično niso preučevani, vendar pa vsaka od "vnetnih" povezav v določenih situacijah postane "nevretenčna" povezava v tem "kaosu".

Nespecifični zaščitni faktor proti - aktivacije komplementnega sistema, v tem primeru poleg klasične in alternativne poti aktivacije komplementa v zadnjih letih vrniti lektin pot, v kateri manno- zosvyazyvayushy lektin (MBL), ki je povezana z mikrobnih celic v kombinaciji s serinskih proteaz (MBL / MASP), neposredno razdelitev NW, nespecifično aktivira komplement.

Povečanjem koncentracije TNF krvni obtok in IL-1 postane izhodišče, sproži kaskado osnovne patogenezo aktivacije sepse inducibilne NO-sintaze s povečano sintezo dušikovega oksida (II), aktiviranje koagulacijske kaskade in inhibicijo fibrinolizo škode kolagen pljuč matriksu, povečanje endotelijske prepustnost in t .

Povečanje koncentracije v krvi za IL-1, TNF aktivira inducibilne NO-sintaze, ki ima za posledico povečano sintezo dušikovega oksida (ii) je odgovoren za razvoj disfunkcijo organov pri sepsi zaradi teh učinkov poveča sproščanje prostih radikalov, povečano permeabilnost in shunt, spremembo encimske aktivnosti inhibicija mitohondrijske funkcije, povečano apoptozo, zatiranje oprijema levkocitov, adhezije in agregacije trombocitov.

TNF in IL-1, kot tudi prisotnost v viru kemoatraktanti povzroča migracijo levkocitov na vnetne poudarek, sinteza adhezijskih molekul (integrinov, selektini), izločanje proteaz in prostih radikalov, levkotrienov, bioaktivni lipidi, eikozanoidov. To vodi do endotelijske poškodbe, vnetje, hiperkoagulabilnostjo, in ti učinki, na drugi strani pa povečanje migracijo levkocitov in njihovo adhezijo in degranulacijo, zapiranje začarani krog.

Za motnje krvnega limfocitov kalčkov s SIRS označen limfopenijo "peredifferentsirovka" pro-vnetne T helper 1 do T pomagalke proti 2, povečano apoptozo.

Motnje hemostaze sistema v sepso teče tudi povečanje koncentracije TNF v krvi, IL-1,6, poškodbe endotelija kapilar s povečanjem tkivni faktor IL-6 in aktivirati tkivnega faktorja koagulacije zunanje mezanizm z aktivacijo faktorja VII, TNF zavira naravnih antikoagulantov (protein C, antitrombin III, itd) in fibrinoliza daje [(npr zaradi aktivacije aktivatorja plazminogena inhibitorja-1 (PAI-1)].

Tako je v patogenezo sepse izločajo Tipka enota 3 mikrocirkulacijo motnje vnetnega odziva na okužbo (nevtrofilcev oprijema na endotelij kapilar, kapilarna "uhajanja", endotelijske poškodbe), aktivacijo koagulacije in inhibicijo fibrinolizo kaskade.

Sistemski vnetni odziv in disfunkcija organa

Lokalno vnetje, sepsa, huda sepsa in ponev so povezave ene verige med reakcijo telesa na vnetje zaradi bakterijske, virusne ali glivične okužbe. Huda sepso in septični šok sta bistveni del SVER telesa za okužbo in se razvijajo zaradi napredovanja sistemskega vnetja z okvarami funkcij organov in njihovih sistemov.

Na splošno je z vidika sodobnega znanja patogeneza organske disfunkcije 10 zaporednih korakov.

Aktiviranje sistemskega vnetja

SIRS tvorjen na ozadju bakterijske, virusne ali glivične okužbe, šok v nobeni narave pojav ishemije \ reperfuzije, masivne poškodbe tkiva, bakterijske translokacije v črevesju.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktiviranje začetnih dejavnikov

Kot sistemski aktivacijski dejavniki, koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, sistemi za aktiviranje kontaktov (produkcija bradikinina) in aktiviranje komplementa.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Spremembe v sistemu mikrocirkulacije

Vazodilatacija in povečana vaskularna prepustnost. Z lokalnim vnetjem je cilj teh sprememb omogočiti penetracijo fagocitov na mesto poškodbe. V primeru aktivacije CB opazimo zmanjšanje sistemskega vaskularnega tona in poškodbe vaskularnega endotelija na razdalji od primarnega ostrine.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Izdelki kemokinov in kemoattraktantov

Glavni učinki kemokinov in kemoattraktantov:

• marginalizacija nevtrofilcev,
• sproščanje pro-vnetnih citokinov (TNF-a, IL-1, IL-6) iz monocitov, limfocitov in nekaterih drugih celičnih populacij,
• aktiviranje protivnetnega odziva (možno)

Marginacija ("lepljenje") nevtrofilcev do endotelija

Ko lokalno vnetje chemoattractant gradient usmerja nevtrofilci škodo na sredini ognjišča, medtem ko je razvoj CB difuzno aktivirajo nevtrofilce infiltrirati perivaskularni prostore v različnih organih in tkivih.

Sistemska aktivacija monocitov / makrofagov.

Poškodbe mikrovaskulature

V teku CB poteka aktivacija prostih radikalnih oksidacijskih procesov in poškodba endotelija z lokalno aktivacijo trombocitov na mestu poškodbe.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Slabo perfuzijo tkiva

Zaradi endotelijskih poškodb, pojava mikrotrmoze in zmanjšanje perfuzije na nekaterih področjih mikrocirkulacije se lahko pretok krvi popolnoma ustavi.

Fokalna nekroza

Popolna ustavitev krvnega pretoka v nekaterih delih mikrocirkulatorne postelje je vzrok za nastanek lokalne nekroze. Organi planknichnyi kotlina so še posebej ranljivi.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Ponovna aktivacija dejavnikov, ki sproži vnetje

Tkivna nekroza, ki jo povzroča CB, po drugi strani spodbuja njegovo ponovno aktivacijo. Proces postane avtokatalitičen, podpira se tudi v pogojih radikalne sanacije okužbenega fokusa ali ustavitve krvavitve ali odprave drugega primarnega škodljivega faktorja.

Septični šok je rezultat prekomerno razširitvijo žil, povečano vaskularno permeabilnost in miokardno disfunkcijo zaradi inhibicije aktivnosti beta- in alfa-adrenergični infarkta (omejitev inotropnim in kronotropičen odzivi) št depresivno delovanje na kardiomiocite, povečanje koncentracije endogenih kateholaminov, vendar zmanjša njihovo učinkovitost zaradi oksidacije superoksidazoy zniža gostoto beta-adrenergične receptorje, kršitve prevoz Ca2 + desenzitizacija miofibrile na Ca2 +, progresivna Sirois, septični šok pripelje do hipoperfuziji organov in tkiv, mods in smrti.

Neuravnoteženost kaskade mediatorja med sepso povzroči poškodbo endotelija in znatne motnje v hemodinamiki:

• povečan srčni izhod,
• zmanjšanje OPSS,
• prerazporeditev pretoka organov,
• zmanjšati kontrakcijo miokarda.

Septični šok se pojavi kot posledica prevelike vazodilatacije, povečane vaskularne prepustnosti in izrazite hipotenzije, napreduje, vodi do hipoperfuzije organov in tkiv, PON in smrti.

Za dosedanjo neskladnost organskih sistemov ni splošno sprejetih meril. Za rutinsko klinično prakso so najbolj sprejemljiva merila A. Baue et al. In SOFA.

Merila za disfunkcijo organov pri sepsi (2000)

Sistem, organ	Klinični in laboratorijski kazalci
Kardiovaskularni sistem	Klinična in laboratorijska merila Sistolni BP <90 mmHg ali povprečna BP <70 mmHg za 1 uro ali več kljub zmanjšanju hipovolemije
Urinarni sistem	Urinski izpust <0 5 ml / kg / h 1 uro s primerno volemsko dopolnitvijo ali povečanjem ravni kreatinina za polovico od normalne vrednosti
Dihalni sistem	RD / TO, <250, ali prisotnost dvostranskih infiltratov na radiografiji ali potreba po prezračevanju
Jetra	Povečanje vsebnosti bilirubina nad 20 μmol / l 2 dni ali povečanje aktivnosti transaminaz je dvakrat ali več kot običajno
Convoluting sistem	Število trombocitov <100 000 mm3 ali njihovo zmanjšanje za 50% najvišje vrednosti v 3 dneh
Presnovne motnje	PH <7,3, pomanjkanje baze> 5 0 mEq / L , vsebnost laktata v plazmi je 1,5 krat višja od običajne
CNS	Manj kot 15 na lestvici Glasgow

Lestvica SOFA (Ocenjevanje organskih neželenih učinkov organa) omogoča kvantitativno določanje resnosti motenj organskih sistemov. Vrednost nič na SOFA skali kaže na odsotnost disfunkcije organov. Danes ima informacijska pomembnost lestvice SOFA z najmanjšimi sestavnimi parametri najvplastnejša znanstvena potrditev, ki jo omogoča v večini domačih zdravstvenih ustanov.

Faktorji tveganja za motnje delovanja organskih sistemov:

• starost,
• huda sočasna patologija,
• kronični alkoholizem,
• indeks resnosti splošnega stanja APACHE-II je nad 15 točk,
• genetsko nagnjenost k hitri generalizaciji sistemskega vnetja.

Organ, ki je na samem začetku verige patoloških lezij v sepsi, je navadno svetel. Pri hudi sepsi v ozadju peritonitisa se v 40-60% primerov pojavlja OPL, njegova najresnejša oblika - ARDS - pa je diagnosticirana v 25-42% primerov. Funkcionalna okvara drugih organov / sistemov v 83,7% primerov se ustvari v ozadju PLN. V zvezi s tem je najbolj ranljiva organe - ledvice ledvične disfunkcije (HPD) služi kot sestavina OPA pri 94,8% bolnikov s hudo abdominalno sepse Če oligurija zlahka odstrani za 1-3 dni, ledvična zlorabo funkcija azotovydelitelnoy traja dlje čas.

Sindrom akutne jetrne disfunkcije je zabeležen pri tretjini bolnikov z abdominalno sepso, manj pa z drugimi kliničnimi oblikami sepse. Znaki odpovedi jeter se skoraj vedno razvijajo v ozadju že obstoječe funkcionalne pomanjkljivosti drugih organov, najpogosteje pa se pridružijo naslednjim kombinacijam večviškega sindroma OPL + OPD ali šoka + OPL + OPD.

Kršitev zavesti - sindrom encefalopatije - se pojavi v povprečju do drugega dne razvoja sepse in je pogostejša pri starejših in starejših bolnikih v pogojih obstoječega sindroma PON. Pomembno vlogo pri razvoju encefalopatije predvaja resnost delovanjem organov in homeostatski motenj, kumulativnih učinkov hipotenzije in hipoksemijo. Za razliko od zdravila ARDS trajanje nastalih motenj zavesti ne presega 5-6 dni.

V najpogostejši obliki, zaporedje razvoja NON izgleda kot: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopatija - »Akutna jetrna disfunkcija sindrom.

Glavna značilnost motnje delovanja organov v trebuhu sepse, za razliko od drugih spletnih strani v glavni poudarek - resnost sindroma več organov in vključuje večje število sistemov v svojih dejavnikov struktura tveganja za septični šok:

• starost,
• huda sočasna patologija kardiovaskularnega sistema,
• kronična jetrna bolezen,
• indeks ARASNE-I je 17 točk,
• bakteremija, ki jo povzroča gram-negativni mikroorganizem.

Ognjevzdržni septični šok in progresivni PON sta glavni vzrok smrti bolnikov z sepso v akutnem obdobju bolezni. Povečanje števila organov, vključenih v proces MES, povečuje tveganje smrtonosnega izida bolezni, medtem ko razvoj organske disfunkcije prevladuje nadzorovalni proces. Razvoj organske disfunkcije, ki dopolnjuje prvotno obstoječe, povečuje tveganje smrti za 15-20%. Povprečna stopnja umrljivosti pri sepsi z insuficienco v obeh sistemih je 30-40%.

Bakteriemija in sepse

Bakteremija - prisotnost bakterijskega povzročitelja v sistemskem obtoku je eden od možnih, a ne nujnih manifestacij sepse. V prisotnosti zgoraj navedenih meril za sepso odsotnost bakteremije ne sme vplivati na diagnozo. Tudi pri najbolj skrbnem spoštovanju tehnik vzorčenja krvi in uporabi sodobnih tehnologij za odkrivanje mikroorganizmov pri najhujših bolnikih pogostnost odkrivanja bakteremije navadno ne presega 45%. Odmerek mikroorganizmov v krvnem obtoku v odsotnosti klinične in laboratorijske potrditve sindroma sistemskega vnetja je treba obravnavati kot prehodno bakteremijo.

Klinični pomen registracije bakteriemije je lahko:

• potrditev diagnoze in določitve etiologije nalezljivega procesa,
• dokazi o mehanizmu razvoja sepse (npr. Okužba s katetrom),
• ocena resnosti poteka patološkega procesa (v nekaterih primerih, na primer pri odkrivanju K pneumoniae, P aeruginosa),
• utemeljitev izbire sheme antibakterijskih zdravil,
• vrednotenje učinkovitosti zdravljenja.

[44], [45]

Kliiko-laboratorijska merila sistemskega vnetja

Klinični in laboratorijski znaki SSRM so nespecifični, za njegove manifestacije so značilni precej preprosti diagnostični parametri:

• hiper- ali hipotermija telesa,
• tahipno,
• tahikardija,
• sprememba števila levkocitov v krvi.

Diagnoza SSRS sindroma temelji na registraciji vsaj dveh od štirih kliničnih in laboratorijskih parametrov, navedenih v tabeli.

Merila za diagnozo sepse in septičnega šoka

Patološki proces	Klinične in laboratorijske lastnosti
SSSR - sistemska reakcija telesa na učinke različnih močnih dražilcev (okužba s travmami itd.)	Značilna dveh ali več izmed naslednjih telesne temperature> 38 ° C ali <36 's srčnim utripom> 90 / min hitrosti dihanja> 20 / min ali Hiperventilacija (Paco 2 <32 mm Hg), krvni levkociti> 12x10 9 / ml ali <4x10 9 / ml ali nezrele oblike> 10%
Sepsis - SSRS za invazijo mikroorganizmov	Prisotnost žarišča okužbe in 2 ali več znakov sindroma sistemske vnetne reakcije
Huda sepsa	Sepeza, v kombinaciji z organsko disfunkcijo hipotenzije z motnjami perfuzije tkiva. Manifestacija slednjega še posebej - povečana koncentracija laktata, oligurija akutna okvara zavesti
Septični šok	Huda sepsa z znaki tkivne in organske hipoperfuzije, arterijske hipotenzije, ki je ni mogoče odpraviti s pomočjo infuzijske terapije
Sindrom večkratne disfunkcije organa / insuficience (NSP)	Disfunkcija za 2 ali več sistemov
Ognjevarni septični šok	Arterijska hipotenzija še vedno obstaja, kljub ustrezni infuziji inotropne in vazopresorne podpore

Kljub pomanjkanju kriterijev SSRS (nizka specifičnost) njihova občutljivost doseže 100%. Zato je glavna praktična občutek SIRS diagnozo sindroma je, da posamezne skupine bolnikov, ki povzročajo zaskrbljenost med zdravniki, ki zahteva premislek taktike zdravljenja in ustrezno diagnostiko iskanja, ki so potrebni za pravočasno in ustrezno terapijo.

Iz splošnih bioloških položajev je sepso ena od kliničnih oblik SSRM, kjer mikroorganizem deluje kot dejavnik, ki sproži škodo. Tako je sepso patološki proces, ki temelji na odzivu telesa v obliki splošnega (sistemskega) vnetja do okužbe druge vrste (bakterijski, virusni, glivični).

Rezultat klinični razlagi tega vidika patogenezo sepse je bila razvrstitev in diagnostični kriteriji, ki jih je soglasja konferenci American College of prsih zdravnikov in Društva strokovnjakov kritične Medicine (ASSR / BSSM) Predlagane.

Nizka specifičnost meril SSRS je pripeljala do razvoja pristopov k diferencialni diagnostiki sindroma infekcijske in neinfektivne geneze. Do sedaj je najboljši diagnostični test za ta namen določiti vsebnost prokalcitonina v krvi z neposrednim merjenjem ali polkvantitativnim hitrim testom. Koncentracija prokalcitonina v krvi se poveča z bakterijsko ali glivično naravo sepse

Diagnoza sepse

Trenutno je mogoče diagnosticirati sekundarno imunsko pomanjkljivost in njegovo stopnjo ter dinamično oceno stanja imunskega sistema. Vendar ni končnih meril.

[46], [47], [48]

Zahteve za kazalnike, uporabljene za diagnozo

• biti na voljo v praksi,
• objektivno odražajo stanje različnih povezav imunitete,
• se dinamično odzivajo na spremembe v kliničnem stanju pacienta med zdravljenjem.

Laboratorijski testi, priporočeni za odkrivanje imunske pomanjkljivosti pri bolnikih v kritičnem stanju:

• določitev absolutnega števila limfocitov, HLA-DR monocitov in apoptotičnih limfocitov,
• vsebnost imunoglobulinov M, C, A v krvi,
• fagocitna aktivnost nevtrofilcev.

Merila za diagnozo imunske pomanjkljivosti ^

• je absolutno število limfocitov v periferni krvi manjše od 1,4x10 ⁹ / l,
• število HLA-DR pozitivnih monocitov je manj kot 20%, apoptotični limfociti - več kot 10%,
• zmanjšanje vsebnosti krvi več kot 1,5-krat norme (0.7- 2,1 g / l) in - pod normalno (9-15 g / l) je fagocitne indeks nevtrofilcev v zgodnjih fazah fagocitozo (FI 5 min - pod 10%).

Štetje absolutnega števila limfocitov s splošnim testom krvi je na voljo v vsaki kliniki in je zelo informativno. Zmanjšanje limfocitov pod 1,0 × ^{10 9} / l kaže na imunsko pomanjkljivost. Opredelitev HLA-DR pozitivnih monocitov in apoptotičnih limfocitov (CD 95) je tudi informativna, vendar je metoda manj dostopna, ker se izvaja s pretočno citometrijo. Opredelitev vsebnosti imunoglobulinov (z uporabo testnih sistemov) in fagocitne aktivnosti nevtrofilcev (lateks test, mikroskopija) je precej preprosta. Tako lahko sekundarno imunsko pomanjkljivost v sestavi ponovimo na podlagi treh meril od petih razpoložljivih. Znatno zmanjšanje limfocitov (manj 1,0h10 ⁹ / l) in imunoglobulini (IgM 1,5-krat nižja kot normalno nižja kot normalno in IgG) z visoko verjetnostjo omenjeni sekundarni imunski pomanjkljivosti.

Določitev koncentracije citokinov v serumu v klinični praksi ni razširjena, saj noben od znanih mediatorjev ni mogoče šteti za univerzalen. Številne študije kažejo, da se sproščanje pro-vnetnih mediatorjev razlikuje. Vsebnost TNF-a, IL-1, 6, 8 v krvi pri zdravih darovalcih v povprečju znaša od 0 do 100 pg / ml. Šteje se, da smrtonosna koncentracija znaša 3000-4000 pg / ml. Vsebnost TNF-a je povezana z zgodnjimi dogodki (šokom), IL-8 - s kasnejšimi kliničnimi manifestacijami (ICE, hudo hipoksijo, smrtjo). Visoka koncentracija IL-6 je značilna za hiter razvoj septičnega šoka in je povezana z umrljivostjo. Bolniki s septičnim šokom se ne štejejo za homogeno skupino za vsebnost citokinov. Obstajajo poročila o obstoju povezave med stabilno visoko koncentracijo TNF, IL-1, interferonom-a in smrtnostjo. Morda ne obstajajo korelacije med visokimi koncentracijami citokinov in šokom. Z gram-negativnih in glivičnih okužb se koncentracija granulocitnih kolonij v krvi povečuje. Visoke koncentracije so ugotovljene pri bolnikih z nevtropenijo in so povezani s stopnjo zvišanja temperature.

Vsebina akutne faze proteinov (prokalcitonina in C-reaktivnega proteina) povezan s stopnjo vnetnega odziva in se uporablja za nadzor med zdravljenjem. Koncentracija C-reaktivnega proteina (50 mg / l) z občutljivostjo 98,5% in specifičnost 45%, kar pomeni razvoja sepse. Vsebnost prokalcitonina od 1,5 ng / ml ali več omogoča identifikacijo sepso, z občutljivostjo 100% in specifičnost 72% pri bolnikih z rakom na požiralniku in 1-3 dni po povečanju esophagectomy točko v koncentraciji C-reaktivnega proteina (10-20 krat, pred operacijo - <10 mg / l) in procalkitonin (mediana 2,7 ng / ml pred operacijo - <0,5 ng / ml). Noben izmed pacientov, ki niso diagnozo sepse, in povečanje C-reaktivnega proteina in prokalcitonina preučiti odziv telesa za kirurške travme. Kljub velikemu diagnostičnemu potencialu se procalcitonin pri bolnikih s SSER ne uporablja kot marker sepse. Ta test se uporablja za izključitev diagnoze "sepse" in spremlja učinkovitost zdravljenja.

Prvič diagnostični označevalec vnetja lahko postane sprožilec receptorja, izraženo na mieloidne celice (tri-1). Topen TRI-1 v BAL tekočini bolnikov z bakterijsko ali glivično pljučnice v prezračevani presega 5 pg / ml (občutljivost - 98%, specifičnost - 90%) in koncentracijo prokalcitonina in C-reaktivnega proteina pri bolnikih s pljučnico ali brez ne razlikujejo .

Imunoterapija za sepso

Kriti pogoj, huda okužba in PON sta neločljivo povezana. Podatki o patofizioloških mehanizmih nam omogočajo govoriti o priporočljivosti vključitve v kompleksna terapija zdravil, ki modulirajo in popravljajo sistemski vnetni odziv.

Posttravmatske motnje imunosti vključujejo hiperaktivacijo vnetnih procesov in globoko depresijo funkcij, ki jih posredujejo celice. Imunomodulacija obnavlja depresiven imunski odziv, hkrati pa ne krepi hiper-vnetja. Strategija imunomodulacije je preprečiti razvoj MI s pomočjo blokade ali slabitve manifestacij SSRI. Imunomodulacijo je treba opraviti čim prej po travmi. Njegov cilj je zaščititi limfocite, makrofage, granulocite, endotelne celice od hiperaktivacije in funkcionalne izčrpanosti. Imunološke motnje travme in sepse ne morejo povzročiti sprememba koncentracije posameznega citokina. Dejavnost citokinov je lahko sinergistična ali antagonistična in učinki se večkrat križajo.

S pomočjo imunoterapije rešimo dva problema:

1. Odstranjevanje patogenov in njihovih strupenih proizvodov. To zmanjšuje vlogo infekcijskega sredstva pri vzdrževanju sistemskega vnetnega odziva.
2. Zmanjšanje manifestacije sistemske vnetne reakcije, ki jo povzročajo travma in huda okužba, za preprečevanje hemodinamičnih motenj in delovanje organov, razvoj PON.

Glavna merila imunomodulatorne terapije (po BaM E, 1996)

• preprečevanje prekomerne stimulacije makrofag z nevtralizacijo krožečih ekso- in endotoksinov z visokimi odmerki polivalentnih imunoglobulinov in topnih receptorjev za dopolnitev,
• globalni kratkotrajni (<72 h) zatiranje vnetne aktivnosti makrofagov in nevtrofilcev - granulocitni kolonije stimulirajoči faktor, pentoksifilin, IL-13,
• obnovitev celične imunosti za preprečevanje posttraumatske funkcionalne paralize - indometacin, interferon-y.

Področja uporabe imunokorrekcije:

• humoralna, celična, nespecifična imunost,
• mreža citokinov,
• koagulacijski sistem.

Ko humoralni prednostna imunost upoštevati povišane ravni imunoglobulina M in C (v procesu opsonization in usmrtitev patogenov, in nevtralizira aktivacijo fagocitoze komplementa) in stimulacije B limfocitov.

Za celično imunost je treba ponovno vzpostaviti normalno razmerje med T-pomocniki in T-supresorji (za katere je značilna prevlada supresorjev) in aktivirati celice NK.

Nespecifična imunost je prva ovira za okužbo. Njena fagocitne aktivnosti okrevanje naloga makrofagov in nevtrofilcev, makrofagi zmanjša hiperprodukcijo vnetnih citokinov (TNF in IL-1), nevtralizacija membranorazrushayuschih aktivirane komponente komplementa (S5-9).

Značilnosti, značilne za citokine

• majhna vloga v normalnem homeostazu,
• proizvedeni kot odziv na eksogene dražljaje,
• sintetizirajo številne vrste celic (limfociti, nevtrofili, makrofagi, endoteliociti itd.)
• poškoduje imunoregulatorno in presnovno funkcijo telesa,
• Preprečevanje čezmernega sproščanja citokinov je potrebno, vendar ne več.

Hyperproduction vnetnih citokinov, kot sta TNF in IL-1, vodi do povečanja vaskularne permeabilnosti, hiperaktivacija tvorba limfocitov hypercatabolism IL-8 spodbuja granulocitov migracijo s žil v intersticijski. Povečanje koncentracije protivnetnih citokinov (IL-4, 10, topni TNF receptor, antagonist IL-1 receptor), ki vodi do razvoja anergije v zvezi z okužbo ali ti imunskega paralize. Obnovitev optimalno ravnovesje med pro- in protivnetnimi citokinov, kot tudi za preprečevanje vztrajnost visokih koncentracij TNF in IL-6 citokinov omrežja na področju popravka je zelo težko.

V koagulacijskem sistemu je treba trombo tvorbo zavreti in aktivirati fibrinolizo. Hkrati se zmanjšajo procesi apoptoze v endotelijskih celicah.

O mehanizmu delovanja je zdravljenje lahko imunosuperbativno (zamenjava imunske pomanjkljivosti) ali imunokorekturiranje (modulacija enot imunosti - stimulacija ali zatiranje).

Kritično stanje pacienta vodi v nastanek akutne oblike imunske pomanjkljivosti (izraziti premiki v imunskem sistemu se hitro zamenjajo). Primeri, ki se preučujejo v ruski literaturi, se nanašajo na kronične imunske pomanjkljivosti (premiki v imunskem sistemu niso tako pomembni in ne vplivajo na splošno stanje bolnika, ki ga ni mogoče imenovati kritično). Vendar pa se vsa imunokorekcijska zdravila, ki se uporabljajo, ne štejejo za učinkovite in študije se pravilno izvajajo.

Merila za zdravila, ki se uporabljajo za imunokorekcijo

• dokazana učinkovitost,
• varnost,
• namensko delovanje (navzočnost cilja),
• hitrost delovanja,
• odvisno od odmerka,
• jasne kontrolne parametre.

Imenovanje zdravila pacientu v resnih pogojih, ki jemljejo močna zdravila, mora imeti utemeljene dokaze in dokaze o njegovi učinkovitosti. Glavna zahteva je odsotnost neželenih učinkov. Imunocorrecting drog ne more takoj ukrepati na vseh povezavah imunitete. Njena učinkovitost se doseže z usmerjenim delovanjem na specifičen cilj v patogenezi. Hitrost delovanja in učinek, odvisen od odmerka, so univerzalne zahteve za zdravila, ki se uporabljajo pri intenzivni negi. Učinek zdravljenja je potreben v nekaj dneh in ne po 2-3 tednih po koncu bolezni. Indikator učinkovitosti terapije poleg splošne klinične ocene resnosti stanja (APACHE, SOFA itd.) Veljajo za spremembe v patogenetični povezavi, na katero je usmerjen glavni učinek imunokorekcije. Te spremembe so diagnosticirane s pomočjo razpoložljivih laboratorijskih raziskovalnih metod.

V tabeli so predstavljene možne smeri korekcije glavnih patofizioloških vidikov sistemskega vnetja v kritičnih stanj in sepsi.

Možne smeri korekcije glavnih patofizioloških vidikov sistemskega vnetja v kritičnih razmerah in sepse

Cilj	Agent	Mehanizem delovanja
Endotoksin	Monoklonska protitelesa proti endotoksinu	Opis
Kompleksni LPS-LPS-vezavni protein	Protitelesa proti L PS	Zmanjšana aktivacija makrofagov, ki jih povzroča LPS
TNF	Monoklonska protitelesa proti TNF topnemu receptorju za TNF	Vezava in inaktivacija TNF
IL-1	Antagonist receptorja za IL-1	Konkurenca s receptorjem na IL-1
Citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokinov
Faktor aktivacije trombocitov	Antagonist aktivacijskega faktorja trombocitov, inhibitor fosfolipaze A2, faktor aktivacije trombocitov acetilhidrolazo	Konkurenca s receptorjem za PAP zmanjšuje vsebnost PAA in levkotrienov
Tromboxan	Ketokonazol	Zaviranje sinteze tromboksana
NO	Zaviralec sinteze NO	Zaviranje sinteze NO
Prosti radikali	Acetilcistein, natrijev selenit vitamini C in E katalaza, superoxid dismutaza	Inaktivacija in zmanjšanje sproščanja prostih radikalov
Metaboliti arahidonske kisline	Indomethacin, receptor levkotrienskega antagonista ibuprofena	Zaviranje ciklo- in lipoksigenazne poti, blokada prostaglandinskih receptorjev
Koagulacijski sistem	Antitrombin III, aktivirana beljakovina C	Antikoagulacija, zmanjšanje aktivacije trombocitov, zmanjšanje pro-vnetnih citokinov, učinek na nevtrofilce
Citokinska mreža humoralne imuno-	Interferon-y, granulocitni kolonij-stimulacijski faktor, imunoglobulin	Obnavljanje pomanjkanja protiteles pri okrevanju nevtrofilnega delovanja, zmanjšanje koncentracije pro-vnetnih citokinov

Trenutno potekajo klinična preskušanja uporabe imunoterapije pri hudih okužbah in kritičnih pogojih. Upoštevani dokazano učinkovitost obogatenega pripravke imunoglobulinov (Pentaglobin drog) in aktiviranega proteina C [drotrekogin-alfa aktiviran (Zigris)]. Njihovo delovanje je zaradi zamenjave imunske pomanjkljivosti v humoralno imunost (Pentaglobin) in koagulacijskega sistema [drotrekogin-alfa aktiviran (Zigris)] - zračna imunoterapevtsko učinek. Ta zdravila imajo tudi imunomodulatorni učinek na mrežo citokinov, nespecifično in celično imunost. Klinične študije so pokazale učinkovitost obogatenega imunoglobulina (5 ml / kg, 28 ml / h, tri dni zapored) z nevtropenijo, imunološke anergije, neonatalna sepsa, pri preprečevanju kritično bolnih polinevropatije. Aktivna beljakovina C [24 μg / (kghh), kot kontinuirana infuzija, 96 ur] je učinkovita pri hudi sepsi.

Interferon-y obnavlja ekspresijo makrofagov HLA-DR in TNF. Uporaba aktiviranih komplementnih protiteles (C5a) zmanjša pojavnost bakteremije, preprečuje apoptozo in poveča preživetje. Uporaba protiteles proti dejavniku, ki zavira migracijo makrofagov, ščiti podgane pred peritonitisom. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator sintetiziran s CGO sintetazo iz L-arginina. Njena hiperprodukcija povzroča hipotenzijo in depresijo miokarda v septičnem šoku, uporaba zaviralcev (KT-metil-L-arginin) pa obnavlja krvni tlak. V procesu aktivacije in degranulacije nevtrofilcev se tvori veliko število prostih radikalov, ki povzročajo poškodbe tkiva pri sistemskem vnetju. Raziskujejo možnosti endogenih antioksidantov (katalaze in superoxide dismutaze) za nevtralizacijo prostih radikalov pri sepsi.

V tabeli so povzeti rezultati multicentričnih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih randomiziranih preskušanjih, da bi raziskali učinkovitost imunokorekcijskega zdravljenja za sepso in PON.

Rezultati multicentričnih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih randomiziranih preskušanj za preučevanje učinkovitosti imunokorekcijskega zdravljenja za sepso in PON

Zdravilo	Rezultat raziskav	Avtor, datum
Granulocitarni kolonijestimulacijski faktor (filgrastim)	Ne zmanjša 28-dnevne smrtnosti	Rott R.K, 2003
Protitelesa proti endotoksinu (E 5)	Ne zmanjšajte smrtnosti pri bolnikih brez šoka	Bone R.S., 1995
Protitelesa proti skupnemu endotoksinu enterobakterij	Ne zmanjšajte smrtnosti	Albertson T.E., 2003
Pentoksifilin	Zmanjšanje smrtnosti - 100 novorojenčkov	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoidi	Uporaba "majhnih odmerkov" Stabilizacija hemodinamike	Appaper D, 2002, Keh D 2003
Il-1 receptorski antagonist	Ne zmanjšuje smrtnosti	Opal SM 1997
Protitelesa proti TNF	Ne zmanjšajte 28-dnevne smrtnosti	Abraham E. 1997, 1998
Antagonistični receptor PAF	Ne zmanjšuje smrtnosti	Dhamaut JF 1998
COX inhibitorji	Ne zmanjšajte smrtnosti	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Ne zmanjšuje smrtnosti	Warren BL 2001
Ketokonazol	Ne zmanjšuje smrtnosti	ARDS omrežje, 2000
Imunoglobulini (G + M)	Znatno zmanjšati smrtnost	Alejandria MM 2002
Aktivirani protein C	Zmanjša smrtnost	Bernard GR, 2004
Interferon-y protitelesa proti C5a protitelesa proti inhibitorjem FUM N0 antioksidanti	Učinkovito pri poskusnih živalskih modelih	Hotchkiss RS 2003

Pri proučevanju patogeneze kritičnih stanj in razumevanju vloge imunskega sistema v teh procesih bomo pripravili kriterije za diagnosticiranje imunske pomanjkljivosti v sestavi zdravila PON in razvili učinkovita zdravila za njegovo odpravo.