Sindrom sistemskega vnetnega odziva in sepsa

Vnetje je tipična zaščitna reakcija na lokalno poškodbo. Razvoj pogledov na naravo vnetja v veliki meri odraža razvoj temeljnih splošnobioloških konceptov o odzivu telesa na učinke škodljivih dejavnikov. Posplošitev novih podatkov nam je omogočila doseganje kakovostno nove ravni razumevanja vnetja kot splošnega patološkega procesa, ki je osnova patogeneze številnih kritičnih stanj, vključno s sepso, hudimi opeklinami in mehanskimi travmami, destruktivnim pankreatitisom itd.

Glavna vsebina sodobnih konceptov vnetja

Vnetje ima prilagodljivo naravo, ki jo povzroča reakcija obrambnih mehanizmov telesa na lokalno poškodbo. Klasični znaki lokalnega vnetja - hiperemija, lokalno povišanje temperature, oteklina, bolečina - so povezani z:

• morfo-funkcionalno prestrukturiranje endotelijskih celic postkapilarnih venul,
• koagulacija krvi v postkapilarnih venulah,
• adhezija in transendotelijska migracija levkocitov,
• aktivacija komplementa,
• kininogeneza,
• razširitev arteriol,
• degranulacija mastocitov.

Posebno mesto med vnetnimi mediatorji zaseda citokinska mreža, ki nadzoruje procese izvajanja imunske in vnetne reaktivnosti. Glavni proizvajalci citokinov so celice T in aktivirani makrofagi, pa tudi v različni meri druge vrste levkocitov, endoteliociti postkapilarnih venul, trombociti in različne vrste stromalnih celic. Citokini delujejo predvsem v žarišču vnetja in v reagirajočih limfoidnih organih, kar na koncu opravlja številne zaščitne funkcije.

Mediatorji v majhnih količinah lahko aktivirajo makrofage in trombocite, kar spodbuja sproščanje adhezijskih molekul iz endotelija in proizvodnjo rastnega hormona. Razvijajočo se reakcijo akutne faze nadzorujejo provnetni mediatorji interlevkini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, pa tudi njihovi endogeni antagonisti, kot so IL-4, IL-10, IL-13, topni receptorji za TNF, imenovani protivnetni mediatorji. V normalnih pogojih vzdrževanje ravnovesja med pro- in protivnetnimi mediatorji ustvarja predpogoje za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze. Sistemske prilagoditvene spremembe pri akutnem vnetju vključujejo:

• stresna reaktivnost nevroendokrinega sistema,
• vročina,
• sproščanje nevtrofilcev v krvni obtok iz žilnih in kostno-mozgalnih depojev,
• povečana levkopoeza v kostnem mozgu,
• hiperprodukcija beljakovin akutne faze v jetrih,
• razvoj generaliziranih oblik imunskega odziva.

Normalna koncentracija ključnih provnetnih citokinov v krvi običajno ne presega 5-10 pg/ml. V primeru hudega lokalnega vnetja ali odpovedi mehanizmov, ki omejujejo njegov potek, lahko nekateri citokini - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, γ-INF - vstopijo v sistemski krvni obtok in imajo učinke na dolge razdalje onkraj primarnega žarišča. V teh primerih lahko njihova vsebnost v krvi preseže normalne vrednosti za več deset in celo več stokrat. Ko regulatorni sistemi ne morejo vzdrževati homeostaze, začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi v oslabljeno prepustnost in delovanje kapilarnega endotelija, nastanek DIC sindroma, nastanek oddaljenih žarišč sistemskega vnetja in razvoj disfunkcije organov. Sekundarni humoralni dejavniki sistemskega vnetja vključujejo praktično vse znane endogene biološko aktivne snovi: encime, hormone, presnovne produkte in regulatorje (skupaj več kot 200 biološko aktivnih snovi).

Kombinirani učinki mediatorjev tvorijo sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS).

V njegovem razvoju so se začele razlikovati tri glavne faze.

1. faza. Lokalna proizvodnja citokinov kot odziv na okužbo

Posebno mesto med vnetnimi mediatorji zaseda citokinska mreža, ki nadzoruje procese izvajanja imunske in vnetne reaktivnosti. Glavni proizvajalci citokinov so celice T in aktivirani makrofagi, pa tudi v različni meri druge vrste levkocitov, endoteliociti postkapilarnih venul (PCV), trombociti in različne vrste stromalnih celic. Citokini delujejo predvsem v žarišču vnetja in na območju reagirajočih limfoidnih organov ter na koncu opravljajo številne zaščitne funkcije, sodelujejo v procesih celjenja ran in zaščite telesnih celic pred patogenimi mikroorganizmi.

2. faza: Sproščanje majhnih količin citokinov v sistemski krvni obtok

Majhne količine mediatorjev so sposobne aktivirati makrofage, trombocite, sproščati adhezijske molekule iz endotelija in proizvajati rastni hormon. Razvijajočo se reakcijo akutne faze nadzorujejo provnetni mediatorji (interlevkini IL-1, IL-6, IL-8, faktor tumorske nekroze (TNF) itd.) in njihovi endogeni antagonisti, kot so IL-4, IL-10, IL-13, topni receptorji za TNF itd., ki jih imenujemo protivnetni mediatorji. Z vzdrževanjem ravnovesja in nadzorovanih razmerij med pro- in protivnetnimi mediatorji v normalnih pogojih se ustvarijo predpogoji za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze. Sistemske prilagoditvene spremembe med akutnim vnetjem vključujejo stresno reaktivnost nevroendokrinega sistema, vročino, sproščanje nevtrofilcev v krvni obtok iz žilnih in kostno-mozgalnih depojev, povečano levkopoezo v kostnem mozgu, hiperprodukcijo beljakovin akutne faze v jetrih in razvoj generaliziranih oblik imunskega odziva.

3. faza. Posplošitev vnetne reakcije

V primeru hudega vnetja ali njegove sistemske odpovedi lahko nekatere vrste citokinov TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajoči rastni faktor ß, IFN-y (pri virusnih okužbah) prodrejo v sistemski krvni obtok in se tam kopičijo v količinah, ki zadostujejo za uresničitev njihovih učinkov na dolge razdalje. V primeru nezmožnosti regulatornih sistemov za vzdrževanje homeostaze začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi v oslabljeno prepustnost in delovanje kapilarnega endotelija, nastanek DIC sindroma, nastanek oddaljenih žarišč sistemskega vnetja ter razvoj mono- in poliorganske disfunkcije. Vsaka motnja homeostaze, ki jo imunski sistem lahko zazna kot škodljivo ali potencialno škodljivo, lahko očitno deluje tudi kot dejavnik sistemske poškodbe.

V tej fazi sindroma SVR je z vidika interakcije pro- in protivnetnih mediatorjev mogoče pogojno ločiti dve obdobji.

Prvo, začetno obdobje je obdobje hiperinflamacije, za katero je značilno sproščanje izjemno visokih koncentracij provnetnih citokinov, dušikovega oksida, kar spremlja razvoj šoka in zgodnji nastanek sindroma odpovedi več organov (MOFS). Vendar pa že na tej točki pride do kompenzacijskega sproščanja protivnetnih citokinov, hitrost njihovega izločanja, koncentracija v krvi in tkivih se postopoma povečuje z vzporednim zmanjšanjem vsebnosti vnetnih mediatorjev. Razvije se kompenzacijski protivnetni odziv, ki ga spremlja zmanjšanje funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih celic – obdobje "imunske paralize". Pri nekaterih bolnikih se zaradi genetske določenosti ali reaktivnosti, ki jo spreminjajo okoljski dejavniki, takoj zabeleži nastanek stabilne protivnetne reakcije.

Temeljne razlike med sistemskim vnetjem in "klasičnim" vnetjem se izražajo v razvoju sistemske reakcije na primarno spremembo. V tem primeru provnetni mehanizmi izgubijo svojo zaščitno funkcijo lokaliziranja dejavnikov poškodb in sami postanejo glavna gonilna sila patološkega procesa.

Kopičenje provnetnih mediatorjev v krvi in klinične spremembe, ki se s tem razvijejo, se štejejo za SIRS. Formalizacija idej o naravi vnetja v obliki SIRS je bila do neke mere naključna; koncept sepsičnega sindroma je bil uveden v poskusu natančnejše opredelitve skupine bolnikov s sepso med kliničnimi preskušanji. Naslednji korak je bil odločilen - pri delu na nalogi opredelitve sepse je bila na konsenzni konferenci Ameriškega združenja zdravnikov za prsni koš/Družbe za kritično medicino leta 1991, ki je temeljila na temeljnih raziskavah na področju vnetja, oblikovana ideja SIRS in poudarjena njena nespecifičnost.

Patogeneza sepse

Figurativno definicijo patogeneze sepse je v tridesetih letih prejšnjega stoletja oblikoval IV Davydovski: »Nalezljiva bolezen je svojevrsten odraz dvostranske dejavnosti; nima nič skupnega niti z banalno zastrupitvijo niti z napadom »agresorja« z uporabo strupenih snovi.«

Vzroke okužbe je treba iskati v fiziologiji organizma in ne v fiziologiji mikroba."

V 21. stoletju (2001) se je ta definicija odražala v konceptu PIRO, ki nakazuje 4 povezave v patogenezi sepse. Predispozicija, vključno z različnimi genetskimi dejavniki (genetski polimorfizem Toll-like receptorjev, polimorfizem kodiranja genov IL-1, TNF, CD14 itd.), prisotnost sočasnih bolezni, imunosupresija, starostni dejavnik, okužba, dejavniki patogenosti, lokalizacija lezije, odziv telesa na okužbo - sindrom SVR in disfunkcija organov.

Koncept PIRO

Faktor	Značilnost
Predispozicija	Starost, genetski dejavniki, sočasne bolezni, imunosupresivno zdravljenje itd.
Okužba (infekcija)	Lokalizacija vira okužbe s patogenom
Odgovor	Klinične manifestacije infekcijskega procesa (kot so telesna temperatura, srčni utrip, stopnja levkocitoze, koncentracija prokalcitonina, C-reaktivni protein)
Disfunkcija organov	Lestvica S0FA se uporablja za oceno stopnje disfunkcije organov.

Eksperimentalne študije patofizioloških mehanizmov razvoja sepse konec 20. stoletja so privedle do zaključka, da je disfunkcija več organov pri sepsi posledica zgodnje in prekomerne proizvodnje provnetnih citokinov ("presežek SIRS") kot odziv na okužbo, vendar so neuspehi anticitokinske terapije ta koncept postavili pod vprašaj.

»Novi« patofiziološki koncept (»teorija kaosa«, J. Marshall, 2000) predlaga različne medsebojno delujoče pro- in protivnetne mehanizme. »Osnova sistemskega vnetnega odziva ni le in ne toliko delovanje pro- in protivnetnih mediatorjev, temveč oscilacijske interakcije med več sistemi, sindrom sistemskega vnetnega odziva pri sepsi ni monotona reakcija, temveč simfonija kaosa«, »določilo resnosti sepse pa je neravnovesje v imunosti in depresija vseh endogenih mehanizmov protiinfekcijske obrambe«.

Aktivacija sistemskega vnetja pri sepsi se začne z aktivacijo makrofagov. Mediator med makrofagom in mikroorganizmom (infektorjem) so tako imenovani Toll-podobni receptorji (TLR), katerih vsak od podtipov interagira s patogenostnimi dejavniki določene skupine patogenov (npr. TLR tipa 2 interagira s peptidglikanom, lipoteihojsko kislino, celično steno gliv itd., TLR tipa 4 - z lipopolisaharidom gramnegativnih bakterij).

Patogeneza gramnegativne sepse je najbolj raziskana. Ko lipopolisaharid (LPS) celične stene gramnegativnih bakterij vstopi v sistemski krvni obtok, se veže na protein, ki veže lipopolisaharid (LPS-BP), ki prenese LPS na receptorje CD14 makrofagov, kar 1000-krat poveča odziv makrofagov na LPS. Receptor CD14 v kompleksu s TLR4 in proteinom MD2 prek številnih posrednikov povzroči aktivacijo sinteze jedrskega faktorja kappa B (NFKB), kar poveča transkripcijo genov, odgovornih za sintezo provnetnih citokinov - TNF in IL-1.

Hkrati pa imajo pri veliki količini lipopolisaharida v krvnem obtoku "provnetni" mediatorji med LPS in makrofagi protivnetno vlogo, ki modulira imunski odziv ("teorija kaosa"). Tako LPS-SB veže presežek LPS v krvnem obtoku in zmanjša prenos informacij do makrofagov, topni receptor CD14 pa okrepi prenos LPS, vezanega na monocite, na lipoproteine, kar zmanjša vnetni odziv.

Poti modulacije sistemskega vnetja pri sepsi so raznolike in praktično neraziskane, vendar vsaka od "pro-vnetnih" povezav v določenih situacijah postane "protivnetna" povezava v tem "kaosu".

Nespecifičen dejavnik protiinfekcijske zaščite je aktivacija sistema komplementa, poleg klasičnih in alternativnih poti aktivacije komplementa pa je bila v zadnjih letih identificirana tudi lektinska pot, pri kateri se lektin, ki veže manozo (MBL), veže na mikrobno celico v kompleksu s serinskimi proteazami (MBL/MASP), pri čemer neposredno cepi C3 in nespecifično aktivira sistem komplementa.

Povečanje koncentracije TNF in IL-1 v krvnem obtoku postane sprožilec, ki sproži kaskado glavnih členov v patogenezi sepse: aktivacijo inducibilne NO sintaze s povečanjem sinteze dušikovega oksida (II), aktivacijo koagulacijske kaskade in zaviranje fibrinolize, poškodbo kolagenskega matriksa pljuč, povečano prepustnost endotelija itd.

Povečana koncentracija IL-1 v krvi, TNF, aktivira inducibilno NO sintazo, kar vodi do povečane sinteze dušikovega oksida (II). Odgovorna je za razvoj disfunkcije organov pri sepsi zaradi naslednjih učinkov: povečano sproščanje prostih radikalov, povečana prepustnost in shunt, spremembe v encimski aktivnosti, zaviranje mitohondrijske funkcije, povečana apoptoza, zaviranje adhezije levkocitov, adhezije in agregacije trombocitov.

TNF in IL-1 ter prisotnost kemoatraktantov v žarišču vodijo do migracije levkocitov v žarišče vnetja, njihove sinteze adhezijskih faktorjev (integrinov, selektinov), izločanja proteaz, prostih radikalov, levkotrienov, endotelinov, eikozanoidov. To vodi do poškodbe endotelija, vnetja, hiperkoagulacije, ti učinki pa posledično povečajo migracijo levkocitov, njihovo adhezijo in degranulacijo, s čimer se začarani krog zapre.

Limfopenija, »rediferenciacija« provnetnih T-pomožnih celic 1 v protivnetne T-pomožne celice 2 in povečana apoptoza so značilne za motnje limfocitne linije krvi pri SIRS.

Motnje hemostatskega sistema pri sepsi sprožijo tudi povečana koncentracija TNF, IL-1.6 v krvi, poškodba kapilarnega endotelija s povečanjem tkivnega faktorja IL-6 in tkivni faktor aktivira zunanji mehanizem koagulacije z aktivacijo faktorja VII, TNF zavira naravne antikoagulante (protein C, antitrombin III itd.) in moti fibrinolizo [(na primer zaradi aktivacije zaviralca aktivatorja plazminogena-1 (PAI-1)].

Tako v patogenezi sepse ločimo 3 ključne povezave motenj mikrocirkulacije: vnetni odziv na okužbo (adhezija nevtrofilcev na kapilarni endotelij, kapilarno "puščanje", poškodba endotelija), aktivacija koagulacijske kaskade in zaviranje fibrinolize.

Sistemski vnetni odziv in disfunkcija organov

Lokalno vnetje, sepsa, huda sepsa in septični šok so členi iste verige v odzivu telesa na vnetje zaradi bakterijske, virusne ali glivične okužbe. Huda sepsa in septični šok predstavljata pomemben del telesnega odziva na okužbo s SIRS in se razvijeta kot posledica napredovanja sistemskega vnetja z disfunkcijo organov in njihovih sistemov.

Na splošno patogeneza disfunkcije organov z vidika sodobnega znanja vključuje 10 zaporednih korakov.

Aktivacija sistemskega vnetja

SIRS se oblikuje na ozadju bakterijske, virusne ali glivične invazije, šoka katere koli narave, pojava ishemije-reperfuzije, obsežne poškodbe tkiva, translokacije bakterij iz črevesja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktivacija začetnih dejavnikov

Sistemski aktivacijski faktorji vključujejo koagulacijske beljakovine, trombocite, mastocite, kontaktne aktivacijske sisteme (proizvodnja bradikinina) in aktivacijo komplementa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14], [ 15], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Spremembe v sistemu mikrocirkulacije

Vazodilatacija in povečana prepustnost žil. Pri lokalnem vnetju je namen teh sprememb olajšati prodiranje fagocitov na mesto poškodbe. V primeru aktivacije SV opazimo zmanjšanje sistemskega žilnega tonusa in poškodbo žilnega endotelija na oddaljenosti od primarnega žarišča.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Proizvodnja kemokinov in kemoatraktantov

Glavni učinki kemokinov in kemoatraktantov:

• marginacija nevtrofilcev,
• sproščanje provnetnih citokinov (TNF-α, IL-1, IL-6) iz monocitov, limfocitov in nekaterih drugih celičnih populacij,
• aktivacija protivnetnega odziva (morda)

Marginacija ("adhezija") nevtrofilcev na endotelij

Pri lokalnem vnetju kemoatraktantni gradient usmeri nevtrofilce v središče lezije, medtem ko pri razvoju SV aktivirani nevtrofilci difuzno infiltrirajo perivaskularne prostore v različnih organih in tkivih.

Sistemska aktivacija monocitov/makrofagov.

Poškodba mikrocirkulacijskega loka

Začetek SV spremlja aktivacija procesov oksidacije prostih radikalov in poškodba endotelija z lokalno aktivacijo trombocitov na mestu poškodbe.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Motnje tkivne perfuzije

Zaradi poškodbe endotelija, pojava mikrotromboze in zmanjšane perfuzije na nekaterih področjih mikrocirkulacije se lahko pretok krvi popolnoma ustavi.

Fokalna nekroza

Popolna prekinitev pretoka krvi na določenih območjih mikrocirkulacije je vzrok za lokalno nekrozo. Organi splanhničnega bazena so še posebej ranljivi.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktivacija dejavnikov, ki sprožijo vnetje

Nekroza tkiva, ki nastane kot posledica SV, posledično spodbuja njegovo reaktivacijo. Proces postane avtokatalitičen in se samoodrži, tudi v pogojih radikalne sanacije infekcijskega žarišča, zaustavitve krvavitve ali odprave drugega primarnega škodljivega dejavnika.

Septični šok nastane kot posledica prekomerne vazodilatacije, povečane prepustnosti žil in miokardne disfunkcije zaradi zaviranja aktivnosti miokardnih beta- in alfa-adrenergičnih receptorjev (omejitev inotropnega in kronotropnega odziva), depresivnega učinka NO na kardiomiocite, povečane koncentracije endogenih kateholaminov, vendar zmanjšane učinkovitosti zaradi oksidacije s superoksidazo, zmanjšane gostote beta-adrenergičnih receptorjev, motenega transporta Ca2+, zmanjšane občutljivosti miofibril na Ca2+, napredovanje septične šoka vodi v hipoperfuzijo organov in tkiv, multiplo sklerozo in smrt.

Neravnovesje mediatorne kaskade pri sepsi vodi do poškodbe endotelija in pomembnih hemodinamskih motenj:

• povečati srčni izpust,
• zmanjšanje celotnega perifernega žilnega upora,
• prerazporeditev krvnega obtoka v organih,
• zmanjšanje kontraktilnosti miokarda.

Septični šok je posledica prekomerne vazodilatacije, povečane žilne prepustnosti in hude hipotenzije, ki napreduje v hipoperfuzijo organov in tkiv, multiplo sklerozo in smrt.

Trenutno ni enotnih, splošno sprejetih meril za disfunkcijo organskih sistemov. Najbolj sprejemljiva merila za vsakodnevno klinično prakso so merila A. Baueja in sodelavcev ter SOFA.

Merila za disfunkcijo organov pri sepsi (2000)

Sistem, organ	Klinični in laboratorijski parametri
Kardiovaskularni sistem	Klinična in laboratorijska merila Sistolični krvni tlak <90 mm Hg ali povprečni krvni tlak <70 mm Hg 1 uro ali več kljub korekciji hipovolemije
Sečilni sistem	Izločanje urina <0,5 ml/kg/h v 1 uri z zadostnim nadomeščanjem volumna urina ali pa se raven kreatinina poveča za dvakratnik normalne vrednosti
Dihalni sistem	RD/TO, <250 ali prisotnost bilateralnih infiltratov na rentgenskem posnetku ali potreba po mehanski ventilaciji
Jetra	Zvišanje ravni bilirubina nad 20 μmol/l za 2 dni ali povečanje aktivnosti transaminaz za dvakrat ali več od norme
Koagulacijski sistem	Število trombocitov < 100.000 mm3 ali zmanjšanje za 50 % od najvišje vrednosti v 3 dneh
Presnovna disfunkcija	PH <7,3, primanjkljaj baz >50 mEq/L, vsebnost laktata v plazmi 1,5-krat višja od normalne
CNS	Manj kot 15 točk na Glasgowski lestvici

Lestvica SOFA (ocena odpovedi organov zaradi sepse) omogoča kvantitativno določitev resnosti motenj organskih sistemov. Ničelna vrednost na lestvici SOFA kaže na odsotnost disfunkcije organov. Danes ima informacijski pomen lestvice SOFA z minimalnim številom komponentnih parametrov najbolj popolno znanstveno potrditev, kar omogoča njeno uporabo v večini domačih zdravstvenih ustanov.

Dejavniki tveganja za razvoj disfunkcije organskih sistemov:

• starost,
• huda sočasna patologija,
• kronični alkoholizem,
• indeks resnosti splošnega stanja APACHE-II nad 15 točkami,
• genetska nagnjenost k hitri generalizaciji sistemskega vnetja.

Organ, ki je na samem začetku verige patoloških poškodb pri sepsi, so običajno pljuča. Pri hudi sepsi na ozadju peritonitisa se ALI pojavi v povprečju v 40–60 % primerov, njena najhujša oblika – ARDS – pa se diagnosticira v 25–42 % primerov. Funkcionalna odpoved drugih organov/sistemov se v 83,7 % primerov pojavi na ozadju ALI. V zvezi s tem so najbolj ranljivi organ ledvice; ledvična disfunkcija (RD) deluje kot komponenta MOF pri 94,8 % bolnikov s hudo abdominalno sepso. Če se oligurija precej enostavno odpravi v 1–3 dneh, potem kršitev funkcije izločanja dušika v ledvicah traja dlje časa.

Sindrom akutne jetrne disfunkcije je registriran pri tretjini bolnikov z abdominalno sepso, manj pogosto - pri drugih kliničnih oblikah sepse. Znaki odpovedi jeter se skoraj vedno razvijejo na ozadju že obstoječe funkcionalne odpovedi drugih organov, najpogosteje pa se združujejo v naslednje kombinacije multiorganskega sindroma APL + APD ali šok + APL + APD.

Motnje zavesti – sindrom encefalopatije – se v povprečju pojavijo do drugega dne razvoja sepse in so pogostejše pri starejših in ostarelih bolnikih v pogojih obstoječega sindroma MODS. Pri razvoju encefalopatije pomembno vlogo igrajo resnost funkcionalnih organskih in homeostatskih motenj ter kumulativni učinki arterijske hipotenzije in hipoksemije. Za razliko od ARDS trajanje nastalih motenj zavesti ne presega 5–6 dni.

V najpogostejši obliki je zaporedje razvoja PON naslednje: ALI ± ŠOK -» SPD -» Encefalopatija -» Sindrom akutne jetrne disfunkcije.

Glavna značilnost disfunkcije organov pri abdominalni sepsi je v nasprotju z drugimi lokalizacijami primarnega žarišča resnost multiorganskega sindroma in vključenost večjega števila sistemov v njegovo strukturo. Dejavniki tveganja za septični šok:

• starost,
• huda sočasna patologija kardiovaskularnega sistema,
• kronične bolezni jeter,
• indeks ARASNE-I > 17 točk,
• bakteriemija, ki jo povzroča gramnegativni mikroorganizem.

Refraktorni septični šok in progresivna MOD sta glavna vzroka smrti pri bolnikih s sepso v akutnem obdobju bolezni. Povečanje števila organov, vključenih v proces MOD, poveča tveganje za smrtni izid bolezni, pri čemer ima infekcijski proces vodilno vlogo pri razvoju disfunkcije organov. Razvoj disfunkcije organov, poleg že obstoječe, poveča tveganje za smrt za 15–20 %. Povprečna stopnja umrljivosti pri sepsi z odpovedjo dveh sistemov je 30–40 %.

Bakteriemija in sepsa

Bakteriemija je prisotnost bakterijskega povzročitelja okužbe v sistemskem krvnem obtoku, ena od možnih, a ne obvezna manifestacija sepse. Ob prisotnosti zgoraj navedenih meril za sepso odsotnost bakteriemije ne bi smela vplivati na diagnozo. Tudi ob najbolj natančnem upoštevanju tehnike odvzema krvi in uporabi sodobnih tehnologij za odkrivanje mikroorganizmov pogostost registracije bakteriemije pri najtežjih bolnikih praviloma ne presega 45 %. Odkrivanje mikroorganizmov v krvnem obtoku brez klinične in laboratorijske potrditve sindroma sistemskega vnetja pri bolniku je treba obravnavati kot prehodno bakteriemijo.

Klinični pomen odkrivanja bakteriemije lahko vključuje:

• potrditev diagnoze in določitev etiologije infekcijskega procesa,
• dokazi o mehanizmu razvoja sepse (npr. okužba, povezana s katetrom),
• ocena resnosti patološkega procesa (v nekaterih primerih, na primer pri odkrivanju K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• utemeljitev izbire režima antibakterijskega zdravljenja,
• ocenjevanje učinkovitosti zdravljenja.

[ 44 ], [ 45 ]

Klinični in laboratorijski kriteriji sistemskega vnetja

Klinični in laboratorijski znaki SIRS so nespecifični, njegove manifestacije so značilne po dokaj preprostih diagnostičnih parametrih:

• hiper- ali hipotermija telesa,
• tahipneja,
• tahikardija,
• sprememba števila levkocitov v krvi.

Diagnoza sindroma SIRS temelji na registraciji vsaj dveh od štirih kliničnih in laboratorijskih parametrov, navedenih v tabeli.

Diagnostična merila za sepso in septični šok

Patološki proces	Klinične in laboratorijske značilnosti
SIRS je sistemska reakcija telesa na učinke različnih močnih dražljajev (okužba, travma, operacija itd.)	Značilna sta dva ali več od naslednjih znakov: telesna temperatura >38 °C ali <36 °C; srčni utrip >90/min; frekvenca dihanja >20/min ali hiperventilacija (PaCO2 <32 mm Hg); levkociti v krvi >12x109 / ml ali < 4x109 /ml ali nezrele oblike >10 %
Sepsa - SIRS za mikrobno invazijo	Prisotnost žarišč okužbe in 2 ali več znakov sindroma sistemskega vnetnega odziva
Huda sepsa	Sepsa v kombinaciji z disfunkcijo organov, hipotenzijo in motnjami tkivne perfuzije. Slednje se kažejo kot povečana koncentracija laktata, oligurija in akutna motnja zavesti.
Septični šok	Huda sepsa z znaki hipoperfuzije tkiv in organov, arterijska hipotenzija, ki je ni mogoče odpraviti z infuzijsko terapijo
Sindrom večorganske disfunkcije/odpovedi (MODS)	Disfunkcija dveh ali več sistemov
Refraktorni septični šok	Arterijska hipotenzija vztraja kljub zadostni infuziji; uporaba inotropne in vazopresorske podpore

Kljub nepopolnosti meril SIRS (nizka specifičnost) njihova občutljivost doseže 100 %. Zato je glavni praktični pomen diagnosticiranja sindroma SIRS identifikacija skupine bolnikov, ki vzbujajo zaskrbljenost pri zdravniku, kar zahteva ponovni razmislek o taktiki zdravljenja in ustrezno diagnostično iskanje, potrebno za pravočasno in ustrezno terapijo.

S splošnobiološkega vidika je sepsa ena od kliničnih oblik SIRS, kjer mikroorganizem deluje kot dejavnik, ki sproži poškodbo. Sepsa je torej patološki proces, ki temelji na telesni reakciji v obliki generaliziranega (sistemskega) vnetja na okužbo različnega izvora (bakterijsko, virusno, glivično).

Rezultat klinične interpretacije tega pogleda na patogenezo sepse so bila klasifikacijska in diagnostična merila, ki jih je predlagala konsenzna konferenca Ameriškega združenja zdravnikov za torakalno medicino in Društva specialistov za intenzivno nego (ACCP/SCCS).

Nizka specifičnost meril SIRS je privedla do razvoja pristopov k diferencialni diagnostiki infekcijske in neinfekcijske geneze sindroma. Do danes je najboljši diagnostični test za ta namen določanje vsebnosti prokalcitonina v krvi z neposredno meritvijo ali s polkvantitativnim hitrim testom. Koncentracija prokalcitonina v krvi se poveča pri bakterijski ali glivični sepsi.

Diagnoza sepse

Trenutno je mogoče diagnosticirati sekundarno imunsko pomanjkljivost in njeno stopnjo ter dinamično oceniti stanje imunskega sistema. Vendar pa ni dokončnih meril.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Zahteve za indikatorje, ki se uporabljajo za diagnostiko

• biti dostopen v praksi,
• objektivno odražajo stanje različnih členov imunskega sistema,
• dinamično odzivati na spremembe v bolnikovem kliničnem stanju med zdravljenjem.

Laboratorijski testi, priporočeni za odkrivanje imunske pomanjkljivosti pri kritično bolnih bolnikih:

• določitev absolutnega števila limfocitov, monocitov HLA-DR in apoptotičnih limfocitov,
• vsebnost imunoglobulinov M, C, A v krvi,
• fagocitna aktivnost nevtrofilcev.

Merila za diagnozo imunske pomanjkljivosti

• absolutno število limfocitov v periferni krvi manjše od 1,4 x 10 ⁹ /l,
• število HLA-DR-pozitivnih monocitov je manjše od 20 %, apoptotičnih limfocitov - več kot 10 %,
• zmanjšanje vsebnosti krvi za več kot 1,5-krat od norme (0,7-2,1 g/l) in pod normo (9-15 g/l), fagocitni indeks nevtrofilcev v zgodnjih fazah fagocitoze (PI 5 min - pod 10%).

Izračun absolutnega števila limfocitov v popolni krvni sliki je na voljo v vsaki ambulanti in je zelo informativen. Zmanjšanje limfocitov pod 1,0x10 ⁹ /l kaže na imunsko pomanjkljivost. Določanje HLA-DR-pozitivnih monocitov in apoptotičnih limfocitov (CD 95) je prav tako informativno, vendar je metoda manj dostopna, saj se izvaja s pretočno citofluorometrijo. Določanje vsebnosti imunoglobulinov v krvi (z uporabo testnih sistemov) in fagocitne aktivnosti nevtrofilcev (lateks test, mikroskopija) veljata za precej preprosta. Tako lahko sekundarno imunsko pomanjkljivost v sestavi PON diagnosticiramo na podlagi treh od petih razpoložljivih meril. Znatno zmanjšanje limfocitov (manj kot 1,0x10 ⁹ /l) in imunoglobulinov (IgM 1,5-krat pod normalno vrednostjo in IgG pod normalno vrednostjo) najverjetneje kaže na sekundarno imunsko pomanjkljivost.

Določanje koncentracije citokinov v krvnem serumu se v klinični praksi ne uporablja pogosto, saj nobenega od znanih mediatorjev ni mogoče šteti za univerzalnega. Številne študije kažejo, da je sproščanje provnetnih mediatorjev diferencirano. Vsebnost TNF-a, IL-1, 6, 8 v krvi zdravih darovalcev v povprečju znaša od 0 do 100 pg/ml. Koncentracija 3000–4000 pg/ml velja za smrtno. Vsebnost TNF-a je povezana z zgodnjimi dogodki (šok), IL-8 pa s poznejšimi kliničnimi manifestacijami (DIC, huda hipoksija, smrt). Visoka koncentracija IL-6 je značilna za fulminantni razvoj septičnega šoka in je povezana z umrljivostjo. Bolniki s septičnim šokom glede na vsebnost citokinov ne veljajo za homogeno skupino. Obstajajo poročila o povezavi med dosledno visokimi koncentracijami TNF, IL-1, interferona-a in umrljivostjo. Med visoko vsebnostjo citokinov in šokom morda ni povezave. Pri gramnegativnih in glivičnih okužbah se vsebnost faktorja, ki stimulira kolonije granulocitov, v krvi poveča. Visoke koncentracije so prisotne pri bolnikih z nevtropenijo in so povezane s stopnjo zvišanja temperature.

Vsebnost proteinov akutne faze (prokalcitonina in C-reaktivnega proteina) je povezana s stopnjo vnetnega odziva in služi za spremljanje med zdravljenjem. Koncentracija C-reaktivnega proteina (več kot 50 mg/l) z občutljivostjo 98,5 % in specifičnostjo 45 % kaže na razvoj sepse. Vsebnost prokalcitonina 1,5 ng/ml in več omogoča identifikacijo sepse z občutljivostjo 100 % in specifičnostjo 72 %. Pri bolnikih z malignim tumorjem požiralnika se 1–3 dni po ezofagektomiji opazi povečanje koncentracije C-reaktivnega proteina (10–20-krat, pred operacijo – <10 mg/l) in prokalcitonina (mediana 2,7 ng/ml, pred operacijo – <0,5 ng/ml). Sepsa ni bila diagnosticirana pri nobenem bolniku, povečanje vsebnosti C-reaktivnega proteina in prokalcitonina pa velja za odziv telesa na kirurško travmo. Kljub velikemu diagnostičnemu potencialu se prokalcitonin ne uporablja kot označevalec sepse pri bolnikih s SIRS. Ta test se uporablja za izključitev diagnoze sepse in spremljanje učinkovitosti zdravljenja.

Nov diagnostični označevalec vnetja je lahko sprožilni receptor, izražen na mieloidnih celicah (TREM-1). Vsebnost topnega TREM-1 v tekočini BAL pri bolnikih z bakterijsko ali glivično pljučnico na mehanski ventilaciji presega 5 pg/ml (občutljivost - 98 %, specifičnost - 90 %), koncentracije prokalcitonina in C-reaktivnega proteina pa se pri bolnikih s pljučnico in brez nje ne razlikujejo.

Imunoterapija za sepso

Kritično stanje, huda okužba in PON so neločljivo povezani. Podatki o patofizioloških mehanizmih nam omogočajo, da govorimo o smiselnosti vključitve zdravil, ki modulirajo in popravljajo sistemski vnetni odziv, v kompleksno terapijo.

Posttravmatske imunske motnje vključujejo hiperaktivacijo vnetnih procesov in globoko depresijo celično posredovanih imunskih funkcij. Imunomodulacija obnovi potlačen imunski odziv, ne da bi povečala hiperinflamatorno reakcijo. Strategija imunomodulacije je preprečiti razvoj PON z blokiranjem ali oslabitvijo manifestacij SIRS. Imunomodulacijo je treba izvesti čim prej po poškodbi. Njen cilj je zaščititi limfocite, makrofage, granulocite in endotelijske celice pred hiperaktivacijo in funkcionalno izčrpanostjo. Imunološke motnje pri travmi in sepsi ne morejo biti posledica spremembe koncentracije enega samega citokina. Delovanje citokinov je lahko sinergistično ali antagonistično, učinki pa se večkrat križajo.

Imunoterapija rešuje dva problema:

1. Odstranitev povzročiteljev okužb in njihovih strupenih produktov. To zmanjša vlogo povzročitelja okužbe pri vzdrževanju sistemskega vnetnega odziva.
2. Zmanjšanje manifestacije sistemskega vnetnega odziva, ki ga povzročajo travma in huda okužba, za preprečevanje hemodinamske in organske disfunkcije ter razvoja multiple skleroze.

Glavna merila imunomodulatorne terapije (po BaME, 1996)

• preprečevanje prekomerne stimulacije makrofagov z nevtralizacijo ekso- in endotoksinov v krvnem obtoku z visokimi odmerki polivalentnih imunoglobulinov in topnih receptorjev komplementa,
• globalna kratkotrajna (<72 ur) supresija vnetne aktivnosti makrofagov in nevtrofilcev - faktor, ki stimulira kolonije granulocitov, pentoksifilin, IL-13,
• obnovitev celične imunosti za preprečevanje posttravmatske funkcionalne paralize - indometacin, interferon-γ.

Področja uporabe imunokorekcije:

• humoralna, celična, nespecifična imunost,
• citokinsko mrežo,
• koagulacijski sistem.

Pri humoralni imunosti velja prednostna naloga povečanje vsebnosti imunoglobulinov razreda M in C (v procesih opsonizacije in uničevanja povzročiteljev okužb, aktivacije fagocitoze in nevtralizacije komplementa), pa tudi stimulacija B-limfocitov.

Za celično imunost je treba obnoviti normalno razmerje med T-pomagačimi in T-supresorji (za katere je značilna prevlada supresorjev) in aktivirati NK celice.

Nespecifična imunost je prva ovira, ki stoji na poti okužbe. Njene naloge so obnoviti fagocitno aktivnost nevtrofilcev in makrofagov, zmanjšati hiperprodukcijo provnetnih citokinov (TNF in IL-1) s strani makrofagov in nevtralizirati aktivirane komponente komplementa (C5-9), ki uničujejo membrano.

Značilnosti citokinov

• manjša vloga pri normalni homeostazi,
• nastane kot odziv na eksogene dražljaje,
• sintetizirajo jih številne vrste celic (limfociti, nevtrofilci, makrofagi, endotelijske celice itd.),
• poškodujejo imunoregulacijske in presnovne funkcije telesa,
• Zaviranje prekomernega sproščanja citokinov je nujno, vendar nič več.

Hiperprodukcija provnetnih citokinov, kot sta TNF in IL-1, vodi do povečane vaskularne prepustnosti, hiperaktivacije limfocitov in nastanka hiperkatabolizma. IL-8 spodbuja migracijo granulocitov iz žilnega dna v intersticijski prostor. Povečane koncentracije protivnetnih citokinov (IL-4, IL-10, topni receptor TNF, antagonist receptorja IL-1) vodijo do razvoja anergije na okužbo oziroma tako imenovane imunske paralize. Zelo težko je obnoviti optimalno ravnovesje med pro- in protivnetnimi citokini, pa tudi preprečiti vztrajanje visokih koncentracij TNF in IL-6 na območju korekcije citokinske mreže.

V koagulacijskem sistemu je potrebno doseči zaviranje nastajanja trombov in aktivirati fibrinolizo. Vzporedno se zmanjšajo procesi apoptoze v endotelijskih celicah.

Glede na mehanizem delovanja je zdravljenje lahko imunonadomestno (nadomeščanje imunske pomanjkljivosti) ali imunokorektivno (modulacija imunskih povezav - stimulacija ali supresija).

Kritično stanje bolnika vodi v razvoj akutne oblike imunske pomanjkljivosti (izrazite spremembe v imunskem sistemu se hitro izmenjujejo). Preučevani primeri, ki jih najdemo v domači literaturi, so razvrščeni kot kronične imunske pomanjkljivosti (spremembe v imunskem sistemu niso tako pomembne in ne vplivajo na splošno stanje bolnika, ki ga ni mogoče imenovati kritičnega). Vendar pa vsa imunokorektivna zdravila, uporabljena v tem primeru, niso učinkovita in študije niso pravilno izvedene.

Merila za zdravila, ki se uporabljajo za imunokorekcijo

• dokazana učinkovitost,
• varnost,
• namensko delovanje (prisotnost cilja),
• hitrost delovanja,
• učinek, odvisen od odmerka,
• jasni kontrolni parametri.

Predpisovanje zdravila bolniku v resnem stanju, ki prejema močna zdravila, mora imeti utemeljene indikacije in dokaze o njegovi učinkovitosti. Glavna zahteva je odsotnost stranskih učinkov. Imunokorekcijsko zdravilo ne more delovati na vse člene imunskega sistema hkrati. Njegova učinkovitost se doseže zaradi ciljno usmerjenega delovanja na določeno tarčo v patogenezi. Hitrost delovanja in odvisnost učinka od odmerka sta univerzalni zahtevi za zdravila, ki se uporabljajo na intenzivni negi. Učinek zdravljenja je potreben v nekaj dneh in ne 2-3 tednih po njegovem zaključku. Kazalnik učinkovitosti terapije, poleg splošne klinične ocene resnosti stanja (lestvice APACHE, SOFA itd.), velja za kazalnik učinkovitosti terapije tudi spremembe v patogenetski povezavi, kar je glavni učinek imunokorekcije. Te spremembe se diagnosticirajo z uporabo razpoložljivih laboratorijskih raziskovalnih metod.

Možne smeri za korekcijo glavnih patofizioloških vidikov sistemskega vnetja v kritičnih stanjih in sepsi so predstavljene v tabeli.

Možne smeri za korekcijo glavnih patofizioloških vidikov sistemskega vnetja v kritičnih stanjih in sepsi

Cilj	Agent	Mehanizem delovanja
Endotoksin	Monoklonska protitelesa proti endotoksinu	Opsonizacija
LPS-LPS-vezavni proteinski kompleks	Protitelesa proti LPS	Zmanjšanje aktivacije makrofagov, ki jo povzroča LPS
TNF	Monoklonska protitelesa proti topnemu receptorju TNF proti TNF	Vezava in inaktivacija TNF
IL-1	Antagonist receptorja IL-1	Tekmovanje z receptorjem IL-1
Citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokinov
Faktor aktivacije trombocitov	Antagonist faktorja aktivacije trombocitov, zaviralec fosfolipaze A2, acetilhidrolaza faktorja aktivacije trombocitov	Konkurenca z receptorjem za PAF, zmanjšanje vsebnosti PAF in levkotrienov
Tromboksan	Ketokonazol	Zaviranje sinteze tromboksana
NE	Zaviralec sinteze NO	Inhibicija sinteze NO
Prosti radikali	Acetilcistein, natrijev selenit, vitamina C in E, katalaza, superoksid dismutaza	Inaktivacija in zmanjšanje emisij prostih radikalov
Presnovki arahidonske kisline	Indometacin, ibuprofen, antagonist levkotrienskih receptorjev	Zaviranje ciklo- in lipoksigenaznih poti, blokada prostaglandinskih receptorjev
Koagulacijski sistem	Antitrombin III, aktivirani protein C	Antikoagulacija, zmanjšanje aktivacije trombocitov, zmanjšanje provnetnih citokinov, učinek na nevtrofilce
Humoralna imunost citokinske mreže	Interferon-γ, faktor stimulacije kolonij granulocitov, imunoglobulin	Obnova pomanjkanja protiteles, obnova aktivnosti nevtrofilcev, zmanjšanje koncentracije provnetnih citokinov

Trenutno potekajo klinična preskušanja o uporabi imunoterapije pri hudih okužbah in kritičnih stanjih. Učinkovitost obogatenega imunoglobulina (pentaglobin) in aktiviranega proteina C [drotrekogin-alfa aktiviran (zigris)] velja za dokazano. Njihovo delovanje je povezano z nadomeščanjem imunske pomanjkljivosti v humoralni imunosti (pentaglobin) in koagulacijskem sistemu [drotrekogin-alfa aktiviran (zigris)] - neposreden imunoterapevtski učinek. Ta zdravila imajo tudi imunomodulatorni učinek na citokinsko mrežo, nespecifično in celično imunost. Klinične študije so dokazale učinkovitost obogatenega imunoglobulina (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 dni zapored) pri nevtropeniji, imunološki anergiji, neonatalni sepsi, pri preprečevanju polinevropatije kritičnih stanj. Aktivirani protein C [24 mcg/(kg h), kot neprekinjena infuzija, 96 ur] je učinkovit pri hudi sepsi.

Interferon-γ obnovi izražanje HLA-DR s strani makrofagov in produkcijo TNF. Uporaba protiteles proti aktiviranemu komplementu (C5a) zmanjša pojavnost bakteriemije, prepreči apoptozo in poveča preživetje. Uporaba protiteles proti faktorju, ki zavira migracijo makrofagov, ščiti podgane pred peritonitisom. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator, ki ga sintetizira KGO sintetaza iz L-arginina. Njegova hiperprodukcija povzroča hipotenzijo in depresijo miokarda pri septičnem šoku, uporaba inhibitorjev (KT-metil-L-arginin) pa obnovi krvni tlak. Med aktivacijo in degranulacijo nevtrofilcev nastane veliko število prostih radikalov, ki povzročajo poškodbe tkiva pri sistemskem vnetju. Preučujejo se možnosti endogenih antioksidantov (katalaze in superoksid dismutaze) za nevtralizacijo prostih radikalov pri sepsi.

Tabela povzema rezultate multicentričnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, randomiziranih študij o učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepso in MOF.

Rezultati multicentričnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, randomiziranih študij o učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepso in MOF

Priprava	Rezultat raziskave	Avtor, datum
Faktor stimulacije kolonij granulocitov (filgrastim)	Ne zmanjša 28-dnevne umrljivosti	Rott RK, 2003
Protitelesa proti endotoksinu (E5)	Ne zmanjšajo umrljivosti pri bolnikih brez šoka	Kost RC, 1995
Protitelesa proti celotnemu endotoksin enterobakterij	Ne zmanjšujte umrljivosti	Albertson TE, 2003
Pentoksifilin	Zmanjšanje umrljivosti - 100 novorojenčkov	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoidi	Uporaba "majhnih odmerkov" Stabilizacija hemodinamike	Appape D., 2002, Keh D., 2003
Antagonist receptorja IL-1	Ne zmanjša smrtnosti	Opal SM 1997
Protitelesa proti TNF	Ne zmanjša 28-dnevne umrljivosti	Abraham E. 1997, 1998
Antagonist receptorja PAF	Ne zmanjša smrtnosti	Dhamaut JF 1998
Zaviralci COX	Ne zmanjšujte umrljivosti	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Ne zmanjša smrtnosti	Warren BL 2001
Ketokonazol	Ne zmanjša smrtnosti	Omrežje ARDS, 2000
Imunoglobulini (G+M)	Znatno zmanjšati umrljivost	Alejandria MM 2002
Aktivirani protein C	Zmanjša smrtnost	Bernard GR, 2004
Interferon-γ Protitelesa proti C5a Protitelesa proti FUM Inhibitorji N0 Antioksidanti	Učinkovito pri živalskih modelih	Hotchkiss RS 2003

S preučevanjem patogeneze kritičnih stanj in razumevanjem vloge imunskega sistema v teh procesih bodo razviti kriteriji za diagnosticiranje imunske pomanjkljivosti v kontekstu PON in predlagana učinkovita zdravila za njeno odpravo.