Sinteza, izločanje in metabolizem ščitničnih hormonov

Predhodna sestavina T ₄ in T ₃ je aminokislina L-tirozin. Dodajanje joda fenolnemu obroču tirozina zagotavlja nastanek mono- ali diiodotirozinov. Če se na tirozin pritrdi drugi fenolni obroč s pomočjo eterne vezi, se tvorijo tironin. Vsakemu od obeh ali naenkrat na oba fenolna obroča tironina se lahko v meta položaju glede na aminokislinski ostanek dodata en ali dva atoma joda. T4predstavlyaet z 3,5,3 ', 5'-tetraiodothyronine in T ₃ - .. 3,5,3'-trijodotironin, kar pomeni, da vsebuje manj kot eno joda v "zunanjem" (brezpredmetna amino skupinami) obroča. Pri odstranjevanju atom joda iz "notranjih" obročnem T ₄ pretvorimo v 3,3'.5'-trijodotironina ali vzvratno (nazaj) T ₃ (PT ₃ ). Diiodothyronine lahko obstajajo v treh oblikah (3 ', 5'-T ₂ 3,5 T- ₂ ali T-3,3' ₂ ). Kadar se tetraiodo in trijodotirocetne kisline razcepi iz skupin T ₄ ali T ₃ amino skupin. Velika fleksibilnost prostorsko strukturo molekule ščitničnih hormonov, in z vrtenjem obeh tironina obroča je definirano glede na alanin strani, igra pomembno vlogo pri interakciji teh hormonov z vezavo na plazemske proteine in celičnimi receptorji.

Glavni naravni vir joda je morski izdelki. Najmanjša dnevne potrebe joda (glede na jodida) humani - približno 80 ug, v nekaterih območjih, kjer profilaktično primerno sol, lahko jodid poraba znašala 500 mg / dan. Jodida snovi določimo ne le s številko, ki je napajan iz gastrointestinalnega trakta, kot tudi za "puščanja" ščitnice (običajno okoli 100 mg / dan), in obodne dejodiranju od iodothyronines.

Ščitnica ima sposobnost koncentriranja jodida iz krvne plazme. Druga tkiva imajo podobno sposobnost, na primer, želodčno sluznico in žleze slinavke. Postopek prenosa jodida v foliklov epitelijskega energozavisim, nasičen in vmesnike s inverzna membranskega transporta natrija, natrijevega-kalij-adenozin triphosphatase (ATPaze). Jodid sistem za odmikanje niso povsem specifičen in določa dostavo celic na številnih drugih anionov (perklorat in tiocianata pertehnetata), ki so kompetitivni inhibitorji procesa akumulacije jodida ga ščitnice.

Kot smo že opozorili, je poleg joda tudi sestavni del ščitničnih hormonov tironin, ki se tvori v notranjosti proteinske molekule - tiroglobulina. Njegova sinteza se pojavi v celicah ščitnice. Thyreoglobulin predstavlja 75% vseh vsebovanih in 50% sintetizira v danem času beljakovine v ščitnici.

Jodid, ki vstopi v celico, se oksidira in kovalentno pritrdi na ostanke tirozina v molekuli tiroglobulina. Oksidacijo in jodiranje tirozilnih ostankov katalizira peroksidaza v celici. Čeprav aktivna oblika joda, jodiran protein, ni natančno znana, vendar pred takim jodiranjem (t.j., postopek dodajanja joda) pride do nastanka vodikovega peroksida. Po vsej verjetnosti ga proizvaja NADH-citokrom B- ali NADPH-citokrom C-reduktaza. Ostanki tirozila in monoiodo-tiro v molekuli tiroglobulina so izpostavljeni jodiranju. Na ta proces vpliva narava številnih lociranih aminokislin, kot tudi terciarna konformacija tiroglobulina. Peroksidaza je membranski vezan encimski kompleks, katerega protetična skupina oblikuje heme. Hematinska skupina je nujno potrebna za manifestacijo encimske aktivnosti.

Jodiranje aminokislin pred njihovo kondenzacijo, t.j., nastanek tironinskih struktur. Ta reakcija zahteva prisotnost kisika in se lahko izvede preko vmesne tvorbe aktivnega metabolita iodotyrosines, na primer piruvične kisline, ki je vezano na yodtirozilnomu ostanek sestavljen iz tiroglobulina. Ne glede na to, kateri kondenzacijski mehanizem obstaja, ta reakcija katalizira tudi peroksidaza ščitnice.

Molekulska masa zrelega tiroglobulina je 660 000 daltonov (sedimentacijski koeficient je 19). Očitno ima edinstveno terciarno strukturo, ki kondenzira kondenzacijo jodotirilnih ostankov. Dejansko vsebnost tirozina v tem proteinu se malo razlikuje od vsebnosti drugih proteinov, v katerih koli od njih pa lahko pride do jodiranja tirozilnih ostankov. Vendar se kondenzacijska reakcija izvaja z dovolj visoko učinkovitostjo, verjetno le v tiroglobulinu.

Vsebnost jodnih kislin v naravnem tiroglobulinu je odvisna od razpoložljivosti joda. Običajno tiroglobulin vsebuje 0,5% joda, ki jo sestavljajo 6 ostankov monoiodotyrosine (MIT), 4 - diiodotyrosine (dit), 2 - T ₄ in 0,2 - Ts beljakovinske molekule. Povratni T ₃ in diiodotironini so prisotni v zelo majhnih količinah. Vendar pa v smislu pomanjkanja joda kršijo ta razmerja: povečan razmerje MIT / DIT in T ₃ / T ₄, ki se štejejo kot aktivno gormogeneza pripomočkom ščitnice do pomanjkanja joda, kot je T ₃ ima višjo presnovno aktivnost kot T ₄.

Pregled tiroglobulina Postopek sinteze v folikularnih celic ščitnice, usmerjenih v eno smer, iz apikalno do bazalne membrane in nadalje - v koloidni prostoru. Oblikovanje prostih ščitničnih hormonov in njihov vstop v krv predpostavlja obstoj inverznega procesa. Slednje sestavljajo številne stopnje. Sprva se tiroglobulin, vsebovan v koloidu, zajame s postopki mikrovilov apical membrane, ki tvorijo mehurčke pinocitoze. Preselijo se v citoplazmo folikularne celice, kjer se imenujejo koloidne kapljice. Po drugi strani pa se spojijo z mikrosomi, tvorijo fagolizozome in v svoji sestavi migrirajo v bazalno celično membrano. V tem procesu poteka proteoliza tiroglobulina, v katerem _{se tvorita} T ₄ in T ₃. Slednji razpadajo iz folikularnih celic v kri. V celici sam je tudi delna dejodiranju T ₄, da se tvori T ₃. Nekateri jodotyrozini, jod in majhna količina tiroglobulina vstopajo tudi v krvni obtok. Slednja okoliščina je bistvenega pomena za razumevanje patogeneze avtoimunskih bolezni ščitnice, za katero je značilna prisotnost protiteles proti tiroglobulinu v krvi. V nasprotju s prejšnjimi koncepti, v skladu s katerim se tvorba takih avtoprotiteles, povezanih z poškodovanja tiroglobulina tkiva in ščitnice dvignil kri, zdaj izkazalo, da prispe tja in tiroglobulin v normalno.

V procesu znotrajcelične proteolize tiroglobulina v citoplazmi folikularnih celic prodiranju le iodtironiny, vendar vsebuje protein v večjih količinah iodotyrosines. Za razliko od T ₄ in T ₃ pa jih hitro deiodinira encim, prisoten v mikrosomalni frakciji, s tvorbo jodida. Večji del slednjega je v ščitnici izpostavljen ponovni uporabi, nekateri pa še vedno zapustijo celico v krvi. Dejodiranju iodotyrosines zagotavlja 2-3 krat več jodid za novo sintezo ščitničnih hormonov kot prevoz tega aniona iz krvne plazme v žleze ščitnice, zato ima pomembno vlogo pri ohranjanju sinteze yodt-ironinov.

Štiridična žleza čez dan proizvaja približno 80-100 μg T ₄. Razpolovna doba te spojine v krvi je 6-7 dni. Vsak dan, telo razgradi približno 10% izločenega T ₄. Stopnja degradacije, kot je T ₃, je odvisna od njihove vezave na beljakovine in tkiva v serumu. V normalnih razmerah več kot 99,95% prisoten v krvi T ₄ in Ts 99,5% vezan na plazemske proteine. Slednji delujejo kot varovalo ravni prostih ščitničnih hormonov in hkrati služijo kot prostor za njihovo shranjevanje. Na porazdelitev T ₄ in T ₃ med različnimi vezavnimi proteini vpliva pH in ionski sestavek plazme. V plazmi, približno 80% T ₄ skompleksirovano z globulini (TBG), 15% - pri vezavi tiroksina prealbumin (LSPA) ter ostale - z serumski albumin. TSH veže 90% T ₃ in TSPA veže 5% tega hormona. Na splošno velja, da je metabolno aktivna le nepomembna frakcija ščitničnih hormonov, ki ni vezana na beljakovine in je sposobna difuzije skozi celično membrano. V absolutnih številkah je količina prostega T ₄ v serumu približno 2 ng%, T ₃ pa 0,2 ng%. Vendar pa je bilo pred kratkim pridobljenih več podatkov o možni metabolni aktivnosti in tistemu delu ščitničnih hormonov, ki je povezan z TPAA. Ni izključeno, da je TSPA nepogrešljiv posrednik pri prenosu hormonskega signala iz krvi v celice.

TSG ima molekulsko maso 63.000 daltonov in je glikoprotein sintetiziran v jetrih. Njegova afiniteta za T _{4 je} približno 10-krat večja kot pri T ₃. Ogljikove hidrate komponento TSG predstavlja sialna kislina in igra bistveno vlogo pri kompleksiranju hormonov. Jetrno proizvodnjo TSH stimulirajo estrogeni in jo inhibirajo androgeni in veliki odmerki glukokortikoidov. Poleg tega so pri proizvodnji tega proteina prirojene anomalije, ki lahko vplivajo na skupno koncentracijo ščitničnih hormonov v krvnem serumu.

Molekulska masa TPAA je 55.000 daltonov. Trenutno je vzpostavljena popolna primarna struktura tega proteina. Njena prostorska konfiguracija določa obstoj molekule kanala, ki poteka skozi središče, v katerem sta nameščena dva identična vezavna mesta. Kompleksacija T ₄ z enim od njih močno zmanjša afiniteto drugega na hormon. Tako kot TSG ima TSPA veliko večjo afiniteto za T ₄ kot za T ₃. Zanimivo je, da lahko drugi deli TSPA vežejo majhen (21 000) beljakovin, posebej interakcijo z vitaminom A. Pripomoček tega proteina stabilizira kompleks TSPA s T ₄. Pomembno je opozoriti, da hude bolezni brez ščitnice, pa tudi post, spremlja hiter in znaten padec serumske ravni TBA.

Serumski albumin ima najmanjšo afiniteto za ščitnične hormone, naštetih v beljakovini. Ker je normalno z albuminom povezano z največ 5% celotne količine ščitničnih hormonov, prisotnih v serumu, sprememba v njegovi stopnji ima le zelo malo vpliva na koncentracijo slednjega.

Kot smo že omenili, je spojina s hormoni z serumskih proteinov preprečuje le biološke učinke T ₃ in T ₄, ampak tudi močno upočasni hitrost razgradnje. Do 80% T4 _se presnovi z monodiodinacijo. V primeru odvajanja atoma joda na 5'-položaju se tvori T3, ki ima veliko večjo biološko aktivnost; ko se jod razcepi na položaju 5, _nastane pT3 , katere biološka aktivnost je izjemno nepomembna. Monodeiodinacija T ₄ v enem ali drugem položaju ni naključen proces, vendar jo urejajo številni dejavniki. Vendar pa se v običajni primerih ponovitev v obeh položajih ponavadi nadaljuje po enaki stopnji. Majhne količine T ₄ opraviti deaminacijo in dekarboksilacijo, da se tvori tetrayodtirouksusnoy kislino, kot tudi žveplovo kislino in konjugiran z glukuronsko kislino (v jetrih) konjugatov s poznejšo izločanja v žolč.

Monodeiodinacija T ₄ zunaj ščitnice služi kot glavni vir T ₃ v telesu. Ta proces zagotavlja skoraj 80% 20-30 μg T _{3, ki} nastane na dan. Tako je delež izločanja T ₃ s strani ščitnice ne več kot 20% svoje dnevne potrebe. Vnetireoidnoe Ts tvorba T ₄ katalizirane T ₄ 5'-deiodinase. Encim je lokaliziran v celičnih mikrosomih in zahteva kot cofactor zmanjšane sulfhidrilne skupine. Menijo, da se glavna preobrazba T ₄ v T3 pojavi v tkivih jeter in ledvic. T _{3 je} šibkejši od T ₄, je vezan na serumske beljakovine, zato se podvrže hitrejšemu razkrajanju. Obdobje njegovega razpolovnega časa v krvi je približno 30 ur, pretežno v 3,3'-T ₂ in 3,5-T ₂; nastajajo majhne količine trijodotyroocetne in trijodotiropropionske kisline, kot tudi konjugati z žveplovimi in glukuronskimi kislinami. Vse te spojine praktično nimajo biološke aktivnosti. Različne diiodotironine se potem pretvorijo v monoiodothyronine in na koncu osvobodijo tironin, ki se nahaja v urinu.

Koncentracija različnih jodotironinov v serumu zdravih ljudi je, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya kislina - 100-150, Pt ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, triiodothyroacetic kislina - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, T-3, - 2,5.