Sinteza, izločanje in presnova ščitničnih hormonov

Predhodnik T4 _in T3 _je aminokislina L-tirozin. Dodatek joda na fenolni obroč tirozina povzroči nastanek mono- ali dijodotirozinov. Če se tirozinu preko etrske vezi doda drugi fenolni obroč, nastane tironin. Na vsakega od dveh ali obeh fenolnih obročev tironina se lahko v meta položaju glede na aminokislinski ostanek veže en ali dva atoma joda. T4 je 3,5,3',5'-tetrajodotironin, T3 pa _je 3,5,3'-trijodotironin, tj. vsebuje en atom joda manj v "zunanjem" (brez aminokislinske skupine) obroču. Ko se atom joda odstrani iz "notranjega" obroča, se T4 _pretvori v 3,3',5'-trijodotironin ali v obratni T3 ₍ pT3 ₎. Dijodotironin lahko obstaja v treh oblikah (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _ali 3,3'-T2 ₎. Ko se amino skupina odcepi od T4 _ali T3 _, nastaneta tetrajodo- oziroma trijodotiroocetna kislina. Pomembna fleksibilnost prostorske strukture molekule ščitničnega hormona, ki jo določa vrtenje obeh tironinskih obročev glede na alaninski del, igra pomembno vlogo pri interakciji teh hormonov z vezavnimi beljakovinami krvne plazme in celičnimi receptorji.

Glavni naravni vir joda so morski sadeži. Minimalna dnevna potreba po jodu (v smislu jodida) za ljudi je približno 80 mcg, vendar lahko na nekaterih območjih, kjer se jodirana sol uporablja v preventivne namene, poraba jodida doseže 500 mcg/dan. Vsebnost jodida ni odvisna le od količine, ki prihaja iz prebavil, temveč tudi od "puščanja" iz ščitnice (običajno približno 100 mcg/dan), pa tudi od periferne dejodinacije jodotironinov.

Ščitnica ima sposobnost koncentriranja jodida iz krvne plazme. Podobno sposobnost imajo tudi druga tkiva, kot sta želodčna sluznica in žleze slinavke. Proces prenosa jodida v folikularni epitelij je energijsko odvisen, nasičen in poteka skupaj z obratnim transportom natrija z membransko natrij-kalij-adenozin trifosfatazo (ATPaze). Sistem transporta jodida ni strogo specifičen in povzroča vnos številnih drugih anionov (perklorat, pertehnetat in tiocianat) v celico, ki so kompetitivni zaviralci procesa kopičenja jodida v ščitnici.

Kot smo že omenili, je poleg joda sestavni del ščitničnih hormonov tudi tironin, ki nastaja v globinah beljakovinske molekule - tiroglobulina. Njegova sinteza poteka v tirocitih. Tiroglobulin predstavlja 75 % vseh beljakovin, ki jih vsebuje, in 50 % beljakovin, ki se v danem trenutku sintetizirajo v ščitnici.

Jodid, ki vstopi v celico, se oksidira in kovalentno veže na tirozinske ostanke v molekuli tiroglobulina. Oksidacijo in jodiranje tirozilnih ostankov katalizira peroksidaza, prisotna v celici. Čeprav aktivna oblika joda, ki jodira beljakovino, ni natančno znana, mora pred takim jodiranjem (tj. procesom organifikacije joda) nastati vodikov peroksid. Najverjetneje ga proizvaja NADH-citokrom B ali NADP-H-citokrom C reduktaza. Tako tirozilni kot monojodotirozilni ostanki v molekuli tiroglobulina so podvrženi jodiranju. Na ta proces vplivata narava sosednjih aminokislin in terciarna konformacija tiroglobulina. Peroksidaza je membransko vezan encimski kompleks, katerega protetično skupino tvori hem. Hematinska skupina je nujno potrebna za delovanje encima.

Jodiranje aminokislin predhodi njihovi kondenzaciji, tj. nastanku tironinskih struktur. Slednja reakcija zahteva prisotnost kisika in lahko poteka z vmesno tvorbo aktivnega presnovka jodotirozina, kot je piruvična kislina, ki se nato veže na jodotirozilni ostanek v tiroglobulinu. Ne glede na natančen mehanizem kondenzacije tudi to reakcijo katalizira tiroidna peroksidaza.

Molekulska masa zrelega tiroglobulina je 660.000 daltonov (sedimentacijski koeficient - 19). Očitno ima edinstveno terciarno strukturo, ki olajša kondenzacijo jodotirozilnih ostankov. Dejansko se vsebnost tirozina v tej beljakovini malo razlikuje od vsebnosti drugih beljakovin in jodiranje tirozilnih ostankov lahko poteka v kateri koli od njih. Vendar pa kondenzacijska reakcija poteka z dovolj visoko učinkovitostjo, verjetno, le v tiroglobulinu.

Vsebnost jodovih aminokislin v naravnem tiroglobulinu je odvisna od razpoložljivosti joda. Običajno tiroglobulin vsebuje 0,5 % joda v obliki 6 ostankov monojodotirozina (MIT), 4 dijodotirozina (DIT), 2 ostanka T4 _in 0,2 ostanka T3 na molekulo beljakovine. Reverzni T3 _in dijodotironini so prisotni v zelo majhnih količinah. Vendar pa se v pogojih pomanjkanja joda ta razmerja porušijo: razmerji MIT/DIT in T3 _/ T4 _se povečata, kar velja za aktivno prilagoditev hormonogeneze v ščitnici na pomanjkanje joda, saj ima _T3 večjo presnovno aktivnost v primerjavi s _T4.

Celoten proces sinteze tiroglobulina v folikularni celici ščitnice poteka v eno smer: od bazalne membrane do apikalne membrane in nato v koloidni prostor. Nastanek prostih ščitničnih hormonov in njihov vstop v kri predpostavlja obstoj obratnega procesa. Slednji je sestavljen iz več stopenj. Sprva tiroglobulin, ki ga vsebuje koloid, zajamejo odrastki mikrovil apikalne membrane in tvorijo pinocitozne vezikle. Premaknejo se v citoplazmo folikularne celice, kjer se imenujejo koloidne kapljice. Nato se združijo z mikrosomi in tvorijo fagolizosome, ter kot del njih migrirajo v bazalnocelično membrano. Med tem procesom pride do proteolize tiroglobulina, pri kateri nastajata T4 in T3 _. Slednja _difundirata iz folikularne celice v kri. V sami celici pride tudi do delne dejodinacije T4 _z nastankom T3 _. V kri vstopijo tudi nekateri jodotirozini, jod in majhna količina tiroglobulina. Slednja okoliščina je zelo pomembna za razumevanje patogeneze avtoimunskih bolezni ščitnice, za katere je značilna prisotnost protiteles proti tiroglobulinu v krvi. V nasprotju s prejšnjimi predstavami, po katerih je bil nastanek takšnih avtoprotiteles povezan s poškodbo tkiva ščitnice in vstopom tiroglobulina v kri, je zdaj dokazano, da tiroglobulin tja vstopa normalno.

Med znotrajcelično proteolizo tiroglobulina ne le jodotironini, temveč tudi jodotirozini, ki jih beljakovina vsebuje v velikih količinah, prodrejo v citoplazmo folikularne celice. Vendar pa se za razliko od T4 _in T3 encim _, prisoten v mikrosomski frakciji, hitro dejodira, pri čemer nastane jodid. Večina slednjega se ponovno uporabi v ščitnici, nekaj pa ga še vedno zapusti celico v kri. Dejodinacija jodotirozinov zagotavlja 2-3-krat več jodida za novo sintezo ščitničnih hormonov kot transport tega aniona iz krvne plazme v ščitnico in zato igra pomembno vlogo pri ohranjanju sinteze jodotironinov.

_{Ščitnica proizvede približno 80–100 μg T4} na dan. Razpolovna doba te spojine v krvi je 6–7 dni. V telesu se dnevno razgradi približno 10 % izločenega T4 _. Hitrost njegove razgradnje, tako kot pri T3 _, je odvisna od njihove vezave na serumske in tkivne beljakovine. V normalnih pogojih je več kot 99,95 % T4 in več kot 99,5 % T3, prisotnega v krvi, _vezanega na plazemske beljakovine. Slednje delujejo kot pufer za raven prostih ščitničnih hormonov in hkrati služijo kot prostor za njihovo shranjevanje. Na porazdelitev T4 _in T3 _med različnimi vezavnimi beljakovinami vplivata pH in ionska sestava plazme. V plazmi je približno 80 % T4 _vezanega na globulin, ki veže tiroksin (TBG), 15 % na prealbumin, ki veže tiroksin (TBPA), preostanek pa na serumski albumin. TSH veže 90 % T3 _, TSPA pa 5 % tega hormona. Na splošno velja, da je le tisti majhen delež ščitničnih hormonov, ki ni vezan na beljakovine in je sposoben difundirati skozi celično membrano, presnovno aktiven. V absolutnih številkah je količina prostega T4 _v serumu približno 2 ng%, T3 _pa 0,2 ng%. Vendar pa je bilo v zadnjem času pridobljenih več podatkov o morebitni presnovni aktivnosti tistega dela ščitničnih hormonov, ki je povezan s TSPA. Možno je, da je TSPA nujen mediator pri prenosu hormonskega signala iz krvi v celice.

TSH ima molekulsko maso 63.000 daltonov in je glikoprotein, ki se sintetizira v jetrih. Njegova afiniteta za T4 _je približno 10-krat večja kot za T3 _. Ogljikohidratna komponenta TSH je sialična kislina in igra pomembno vlogo pri tvorbi hormonskih kompleksov. Proizvajanje TSH v jetrih spodbujajo estrogeni, androgeni in visoki odmerki glukokortikoidov pa ga zavirajo. Poleg tega obstajajo prirojene anomalije pri proizvodnji tega proteina, ki lahko vplivajo na skupno koncentracijo ščitničnih hormonov v krvnem serumu.

Molekulska masa TSPA je 55.000 daltonov. Celotna primarna struktura te beljakovine je zdaj ugotovljena. Njena prostorska konfiguracija določa obstoj kanala, ki poteka skozi središče molekule, v katerem se nahajata dve identični vezavni mesti. Kompleksacija T4 _z enim od njiju močno zmanjša afiniteto drugega do hormona. Tako kot TSH ima tudi TSPA veliko večjo afiniteto za T4 _kot za T3 _. Zanimivo je, da se druga mesta TSPA lahko vežejo na majhno beljakovino (21.000), ki specifično interagira z vitaminom A. Vezava te beljakovine stabilizira kompleks TSPA s T4 _. Pomembno je omeniti, da hude neščitnične bolezni, pa tudi stradanje, spremlja hiter in znaten padec ravni TSPA v serumu.

Serumski albumin ima od naštetih beljakovin najnižjo afiniteto za ščitnične hormone. Ker albumin običajno ne veže več kot 5 % celotne količine ščitničnih hormonov, prisotnih v serumu, imajo spremembe njegove ravni le zelo šibek vpliv na koncentracijo slednjih.

Kot smo že omenili, kombinacija hormonov s serumskimi beljakovinami ne le preprečuje biološke učinke T3 _in T4 _, temveč tudi znatno upočasni hitrost njune razgradnje. Do 80 % T4 _se presnovi z monodejodacijo. V primeru odcepitve atoma joda v položaju 5' nastane T3, ki ima veliko večjo biološko aktivnost; ko se jod odcepi v položaju 5, nastane pT3 _, katerega biološka aktivnost je izjemno majhna. Monodejodacija T4 _v enem ali drugem položaju ni naključen proces, temveč jo uravnava več dejavnikov. Vendar pa se dejodacija v obeh položajih običajno odvija z enako hitrostjo. Majhne količine T4 _{so podvržene} deaminaciji in dekarboksilaciji s tvorbo tetrajodotiroocetne kisline, pa tudi konjugaciji z žveplovo in glukuronsko kislino (v jetrih) s poznejšim izločanjem konjugatov z žolčem.

Monodejodacija T4 _zunaj ščitnice je glavni vir T3 _v telesu. Ta proces zagotavlja skoraj 80 % od 20–30 μg T3, _ki se tvorijo na dan. Tako izločanje T3 _s strani ščitnice predstavlja največ 20 % njene dnevne potrebe. Zunajščitnično tvorbo T3 iz T4 _katalizira T4-5' dejodinaza. Encim je lokaliziran v celičnih mikrosomih in kot kofaktor zahteva reducirane sulfhidrilne skupine. Domneva se, da se glavna pretvorba T4 _v T3 odvija v tkivih jeter in ledvic. T3 _se manj veže na serumske beljakovine kot T4 _, zato se hitreje razgrajuje. Njegov razpolovni čas v krvi je približno 30 ur. Pretvarja se predvsem v 3,3'-T2 _in 3,5- _T2; Nastanejo tudi majhne količine trijodotiroocetne in trijodotiropropionske kisline ter konjugati z žveplovo in glukuronsko kislino. Vse te spojine so praktično brez biološke aktivnosti. Različni dijodotironini se nato pretvorijo v monojodotironine in končno v prosti tironin, ki ga najdemo v urinu.

Koncentracija različnih jodotironinov v serumu zdrave osebe je, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodotiroocetne kisline - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodotirocetne kisline - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.