Standardi zdravljenja ishemične in hemoragične kapi

Leta 1995 so bili objavljeni rezultati študije aktivatorja tkivnega plazminogena, objavljenega na Nacionalnem inštitutu za nevrološke bolezni in možganski kap (NINDS). To je bil zgodovinski mejnik pri zdravljenju možganske kapi, saj je bil prvi nedvomen dokaz, da se možganska poškodba pri kapi lahko omeji na terapevtsko intervencijo. Zaradi tega je možganska kap v pravem pomenu besede postala nujno nevrološko stanje. Trenutno je tkivni aktivator plazminogena z nadaljnjo dolgoročno uporabo antimetrombotičnega sredstva edina metoda zdravljenja s kapjo, katere učinkovitost je dokazana. Vendar pa se številna zdravila z domnevnim nevroprotektivnim učinkom trenutno ukvarjajo s kliničnimi preskušanji faze II-III. Možno je, da bo kmalu, tako kot v primeru srčne ishemije, kombinacija reperfuzije s citoprotekcijo uporabljena za zdravljenje kapi.

V preteklosti se je na splošno domnevalo, da se ishemična poškodba možganov hitro razvije, saj nevrološka napaka v največji meri doseže kmalu po nastopu prvih simptomov. Menili so, da bi tudi, če bi se lahko shranilo možgansko tkivo v rizičnem območju, to ne bi vplivalo na končni izid, ker se funkcionalna okvara ne bi spremenila. Poleg tega ni bilo nobenih informacij o času, ki je potreben za nastanek nepopravljive škode v možganih, ker ni bilo nobene možnosti, da bi ovirali potek tega procesa. Analiza kliničnih podatkov je pokazala, da se poškodbe možganov hitro pojavijo in dosežejo največjo resnost ob pojavu simptomov.

Ta zaključek je bil do neke mere okrepljen s podatki, pridobljenimi v študiji možganske perfuzije v primeru srčnega zastoja. V tem primeru je enostavno ovrednotiti časovni okvir možganske ishemije. S prenehanjem delovanja srca se cerebralna perfuzija hitro spusti na nič, reperfuzija možganov pa jasno ustreza trenutku obnove arterijskega tlaka. Možgane lahko prenašajo prenehanje oskrbe s krvjo ne več kot 10 minut, po tem pa pride do nepopravljive škode na najbolj občutljivih področjih možganov. Manj občutljiva področja možganov so sposobna preživeti s svetovno ishemijo le za nekaj dodatnih minut. Tako se pojavi ogromna poškodba možganske skorje, če bolnik reanimira več kot 15 minut po zaustavitvi srca. Drugi organi niso veliko odpornejši na ishemijo kot možgani. Ledvice, jetra, srce so ponavadi občutno poškodovani zaradi srčnega zastoja, ki traja tako dolgo, kar zadostuje za nastanek velike poškodbe možganov. Takšen razvoj simptomov kapi je privedel do prepričanja, da poškodbe možganov hitro postanejo nepopravljive. To je do nedavnega pripeljalo do zaključka, da zdravljenje možganske kapi v akutni fazi verjetno ne bo vplivalo.

Ishemična penumbra

Na srečo se je zapora arterije, odgovornega za razvoj ishemične možganske kapi, ne ustavi dotok krvi v vseh predelih možganov sodeluje, saj je le na nekaterih področjih zmanjšanja perfuzijskem pade na raven opazili med srčnim zastojem. V tem osrednjem območju ishemije se verjetno razvija nepopravljiva poškodba v nekaj minutah in vsaj zaenkrat ni mogoče zdraviti. Vendar pa večina vpletenih možganskega tkiva izpostavljena ishemije vmesni stopnji, saj je večja od oddaljenosti od osrednjem območju, višjem perfuzijski - do regije normalne perfuzije, ki ga drugo plovilo. Obstaja nekaj praga perfuzije, nad katero lahko možgansko tkivo preživi na nedoločen čas; je mogoče začasno izključiti funkcijo, vendar se infarkt nikoli ne razvije. Mejni infarkta cerebralne arterije vrstica opredeljuje raven praga perfuzijo - ločuje tkivo, ki preživijo od naknadno opravijo nekrozo.

Zmanjšana perfuzija povzroči takojšnjo izgubo funkcije, kar pojasnjuje hiter pojav simptomov, ki hitro dosežejo največji razvoj. Čeprav se simptomi manifestirajo hitro, razvoj popolnega srčnega napada traja nekaj časa. Na eksperimentalnih modelih cerebralne ishemije je bilo dokazano, da je treba blago ishemijo vzdrževati 3-6 ur, da bi imeli srčni napad. Če infarkta ne nastane po 6 urah enostavnega zmanjšanja možganske perfuzije, se v prihodnosti ne bo razvila. Področje vmesnega zmanjšanja perfuzije, pri katerem se lahko infarkt razvije več ur, se imenuje ishemična "penumbra" (penumbra). To je glavni cilj za nujno terapevtsko terapijo. Resničnost ishemične penumbre kot območja možganov, ki jo je mogoče rešiti po razvoju simptomov kapi, je težko dokazati pri bolnikih, vendar pa njen obstoj izhaja iz rezultatov, pridobljenih na eksperimentalnih modelih ishemije. Do nedavnega ni bilo metod, ki bi omogočale preučevanje cerebralne perfuzije ali funkcionalnega statusa možganov pri osebi med ishemično epizodo. V današnjem času se proučujejo možnosti novih tehnik magnetne resonance - difuzijske tehtane in perfuzijske MRI - pri diferenciaciji reverzibilnih in ireverzibilnih ishemičnih lezij možganov.

Skupina kapi in koncept "brainstorm"

Glede na organizacijske težave, povezane z dostavo pacientov v bolnišnico in mobilizacijo zdravnikov za nujno diagnostično in zdravljenje, je treba v zdravstvenih ustanovah ustanoviti posebne skupine, specializirane za zdravljenje možganske kapi. Izraz "brainstorm" je predlagan kot alternativa izrazu "kapi", da bi poudarili, da je možganska ishemija trenutno odporna na srčni napad.

Ker postane nujna terapevtska oskrba standard varstva, je treba v bolnišnicah vzpostaviti sistem pravočasnega pregleda bolnikov z znaki možganske ishemije, enako kot pri srčne ishemije. Tako kot pri akutni srčni ishemiji je treba bolnike z akutno cerebralno ishemijo hospitalizirati le v tistih bolnišnicah, kjer je mogoče hitro pregledati in začeti zdravljenje.

Edina trenutna možnost posebnega nujnega zdravljenja za ishemični možganski kap je tAP, ki ga je treba dajati v prvih 3 urah po pojavu simptomov. Pred uvedbo tPA je treba opraviti CT skeniranje glave, da se izključi cerebralno krvavitev. Tako minimalne zahteve za sredstva, potrebna za zdravljenje kapi, vključujejo možnost hitrega nevrološkega pregleda, razpoložljivost računalniške tomografije in pip.

Terapevtske strategije za zdravljenje kapi

Načela nujnega zdravljenja pri možganski kapi so enaki kot pri zdravljenju srčne ishemije. Pri srčni ishemiji se za zmanjšanje poškodb srčne mišice uporablja več strategij, od katerih je najpomembnejša reperfuzija. Pretok krvi je treba čim prej obnoviti, da preprečite nadaljnjo poškodbo. V ta namen se v akutni fazi je običajno narejen tromboliza za obnavljanje perfuzija ki se nato večkrat dopolnjen strukturno arterijo zmanjšanja bodisi balonski angioplastiki ali koronarno by pass presaditev uporabo. Citoprotektivna terapija se uporablja tudi za povečanje stabilnosti srčne mišice na ishemijo, ki ji omogoča, da preživi dlje pri nizki ravni perfuzije. Torej, farmakološka intervencija zmanjšuje breme srca, tako da lahko ishemično tkivo preživi obdobje nizke perfuzije. Poleg tega so bolniki s srčno ishemijo predpisani zdravili za preprečevanje naslednjih ishemičnih epizod. V ta namen se uporabljajo antikoagulanti in antiagageni za preprečevanje nastajanja trombov.

Reperfuzija in trombolitična terapija

Glede na nezmožnost hitrega in zanesljivega merjenja perfuzije pri bolnikih s simptomi možganske ishemije je malo znanega o spontanem poteku ishemije. Obstoječi podatki kažejo, da se v primerih cerebralne ishemije pogosto pojavi spontana reperfuzija. Kljub temu se zdi, da se je taka reperfuzija pojavila, ko je bila izguba izginila, ko je bila možnost omejevanja količine poškodovanega tkiva.

Prva izkušnja trombolitično terapijo od srčne ishemije dobimo z intraarterijsko dajanje encimov, ki raztapljajo strdek ali aktivatorji, kot urokinaza, streptokinaza ali tPA. Po dokazani praktični vrednosti intraarterialne terapije je bila raziskana možnost intravenske lize tromba pod nadzorom koronarne angiografije.

Začetne študije trombolize pri možganski kapi so bile izvedene tudi z intraarterialnim injiciranjem trombolitikov. Rezultate je mogoče pogosto imenovati dramatično: po raztapljanju tromba in hitro odstranjevanju okluzije velikega plovila so mnogi bolniki opažali znatno okrevanje nevroloških funkcij. Kljub temu so študije pokazale, da je glavni zaplet trombolitske terapije krvavitev, kar je bilo še posebej pogosto, ko je trombus poskušal lizirati več ur po razvoju ishemije.

Študija tAP, ki jo je izvedel Nacionalni inštitut za zdravje (ZDA), je pokazala učinkovitost intravenske trombolize pri možganski kapi. Izboljšanje izida kapi po 3 mesecih je bilo opaženo glede na 4 točkovne lestvice. Študija tAP je bila dobro načrtovana in potrjena potrebo po zmanjšanju časa med razvojem simptomov in začetkom zdravljenja. Eden od namenov raziskave je potrditev kliničnega protokola, ki se lahko uporablja v kateri koli bolnišnici, kjer je bil hiter nevrološki pregled in CT Ker je namen izvajanja študija za oceno učinkovitosti tPA pri rutinskih kliničnih stanj, angiografijo ni bila izvedena. V zvezi s tem je bila predpostavka prisotnosti okluzije plovila in ocena učinkovitosti zdravljenja le na podlagi kliničnih podatkov. Raziskovalne naloge niso vključevale poskusov ugotoviti, ali zdravilo dejansko povzroča reperfuzijo.

Glavni zaplet trombolitske terapije je možgansko krvavitev. Incidenca intracerebralne krvavitve v študiji tAP je bila 6,4%. Ta indikator je bil precej nižji kot v evropski študiji streptokinaze (21%), ki ni potrdila terapevtskega učinka trombolize. Čeprav je uporaba tAP povzročila več primerov intracerebralnih krvavitev s smrtonosnim izidom, ni bilo bistvene razlike v stopnji smrtnosti v treh mesecih med zdravljenjem in kontrolno skupino.

Protokol za zdravljenje tkivnega aktivatorja plazminogena (tAP)

Merila vključenosti

• Summarizirana akutna ishemična možganska kap
• Možnost uvajanja tAP v 3 urah po pojavu prvih simptomov
• Odsotnost novih sprememb v CT (razen rahlo izraženih zgodnjih znakov ishemije)

Merila za izključitev

• Intracerebralno krvavitev ali sum na spontano subarahnoidno krvavitev
• Hitro izboljšanje, ki označuje TIA
• Minimalna resnost simptomov (ocena, ki jo je opravil nacionalni inštitut za zdravstveno stroko, ZDA - manj kot 5 točk)
• Motnje ali huda poškodba glave v zadnjih 3 mesecih
• Prisotnost v anamnezi intracerebralne krvavitve, ki lahko pri tem bolniku poveča tveganje za poznejše krvavitve
• Resni kirurški poseg v zadnjih 14 dneh
• Krvavitev iz prebavil ali urogenitalnega trakta v zadnjih 3 tednih
• Nekompenzirana punktura arterij v zadnjih 7 dneh
• Lumbalna punkcija v zadnjih 7 dneh
• Sistolični tlak> 185 mm Hg. Art. Ali diastolični tlak> 110 mm Hg. Art. Ali potreba po aktivnem antihipertenzivnem zdravljenju (na primer s pomočjo nitroprusida)
• Uporaba varfarina ali heparina v zadnjih 48 urah (uporaba aspirina ali tiklopidina je dovoljena)
• Koagulopatija (s povečanim delnim tromboplastinom in protrombinskim časom ali zmanjšanjem števila trombocitov - pod 100.000 v 1 μl)
• Možnost nosečnosti (plodne ženske morajo imeti negativen test nosečnosti)
• Sum suspenzije perikarditisa
• Znaki hude jetrne bolezni ali končne stopnje ledvične bolezni
• Epileptični napad na začetku kapi
• Coma v času prejema
• Simptomatska hipoglikemija

Priporočila za klinično uporabo pip so v skladu s protokolom študije. Odmerek zdravila mora biti 0,9 mg / kg in ne sme presegati 90 mg. Posebnega pomena je zahteva, da mora biti bolnik od nastopa simptomov (v času, ki mora imeti jasno določene) do dajanja zdravila ne več kot 3 ure. Bolniki z blagimi ali hitro regresivnimi simptomi niso indicirani. Kontraindikacije za uporabo pip so znaki intracerebralne krvavitve po CT. Klinični preskus ni vključeval bolnikov, katerih sistolični tlak presega 185 mm Hg. Art. Ali diastolični tlak presega 110 mm Hg. Art. V nekaterih primerih so bili uporabljeni lahki antihipertenzivi - tako da je krvni tlak izpolnjeval merila za vključitev. Čeprav je treba upoštevati to zahtevo po protokolu, je treba paziti, da se izogne čezmernemu znižanju krvnega tlaka.

Poskrbeti je treba za predpisovanje pip in pri bolnikih s hipokondenzivnimi žarki na začetku na začetku na CT. Čeprav so ti pacienti niso izključeni iz študije tPA, so rezultati pokazali, da so frekvenčnem gipodensivnyh spremembe pri bolnikih s simptomatsko intrakranialnih krvavitev dosegel 9% (štiri od teh bolnikov je bila uvedena TPA 2 - placebo), medtem ko je bila v celotni skupini ta indeks 4%. Ker spremembe v zgodnji pojav gipodensivnyh na CT lahko kaže na napako v časovni razporeditvi pojavu simptomov in število bolnikov je majhna, ta skupina bolnikov, verjetno bolje izogibati imenovanju tPA.

Na podlagi rezultatov testa TAP nekateri strokovnjaki nasprotujejo uporabi te droge in se zavzemajo za svoje mnenje o relativno visokem tveganju zapletov. Kljub temu, čeprav se upoštevajo te omejitve, je treba opozoriti, da je na splošno uporaba zdravila prinesla statistično značilno izboljšanje izida kapi. Zdi se verjetno, da se bo, ko se bodo izkušnje z uporabo zdravila kopičijo, njegova uporaba razširila. Trenutno se poskušajo optimirati protokol, da bi zmanjšali hemoragične zaplete in ugotovili, ali je kombinacija pip z drugimi zdravili učinkovita, predvsem z nevroprotektivnimi sredstvi.

Plazminogen aktivator tkiva in reperfuzija

Med preskusom stanje cerebralnih plovil ni bilo pregledano. Preizkus je bil razdeljen na dva dela. Prvo je zaključil s preučevanjem bolnika 24 ur po uvedbi tAP - v času, ko učinka zdravljenja še ni bilo mogoče dokazati s klinično lestvico. Terapevtski učinek je postal vidnejši v drugi fazi študije - 3 mesece po dajanju zdravila. Nekatere študije z uporabo intraarterialnega dajanja pip so vključevale prepoznavanje okluzenih arterij, kar je omogočilo povezavo v smeri arterije s kliničnimi manifestacijami. Ker je v nekaterih primerih je obnova krvnega toka spremlja dramatično regresijo simptomov, je mogoče domnevati, da je učinek tPA lahko povezana le z neposrednim delovanjem na zamašeno arterijo, vendar njegov vpliv na primarnih zavarovanja, ki so podvrženi sekundarno okluzije zaradi nizkega pretoka krvi. Po drugi strani pa ni nobenega dvoma, da tPA spodbuja reperfuzijo prizadetega območja možganov, saj je zamuda z namenom zdravila povezana z razvojem krvavitve, ki kažejo na reperfuzijo.

Druge strategije, ki spodbujajo reperfuzijo

V modelu popravljive srednjega cerebralne okluzije arterij pri podganah je pokazala, da blokira oprijema levkocitov zmanjša velikost ishemične lezije. Po ishemiji endotelne celice v prizadetem območju možganov povečajo izražanje molekule adhezije levkocitov ICAM-1. Ker je velikost ishemične prostoru zniža za poskusni model z monoklonskimi protitelesi za ICAM-1, uvedene med reperfuzijo, lahko sklepamo, da pri ishemiji, endotelijske reakcija upočasni okrevanje na reperfuzije. Tako je ob ukinitvi adhezije levkocitov lahko popolna obnova perfuzije popolnejša.

Drugi dejavnik, ki lahko med reperfuzijo zmanjša možganski krvni pretok, je tromboza majhnih patoloških posod. Možno je, da je raztapljanje teh trombov pomembna komponenta delovanja tAP. V teh primerih so lahko koristni tudi antitromboti, npr. Aspirin ali heparin.

Za izboljšanje perfuzije po ishemiji se lahko izvajajo druge strategije, katerih učinek je bil raziskan tako pri poskusnih živalih kot tudi pri bolnikih. Od teh je bila intenzivneje raziskana arterijska hipertenzija in hemodilucija. Možnosti indukcije arterijske hipertenzije so dobro preučene v primeru kraniocerebralne travme, pri kateri zvišanje intrakranialnega tlaka omejuje cerebralno perfuzijo. Arterijska hipertenzija se pogosto uporablja pri zdravljenju subarahnoidne krvavitve, pri kateri vazospazem možganskih posod zmanjšuje perfuzijo in lahko vodi do sekundarne ishemične poškodbe možganov.

Endotelij, ki ga sprošča dušikov oksid, igra tudi pomembno vlogo pri reperfuziji možganskega tkiva. Dušikov oksid se proizvaja v različnih tkivih, vključno z endotelijem, kjer služi kot znotrajcelični in medcelični mediator. Dušikov oksid, ki ima močan vazodilatacijski učinek, običajno vzdržuje arterijski pretok krvi, lahko pa je tudi posrednik ishemične nevronske poškodbe. Učinki na ravni dušikovega oksida v eksperimentalnih modelih cerebralne ishemije daje nekonsistentne rezultate, saj je rezultat odvisen od ravnotežja med njegovim učinkom na možganih perfuzijo in nevrotoksićnim delovanja.

V kliničnem okolju v akutni fazi možganske kapi ni vedno potrebno, da si prizadevajo za strogo kontrolo krvnega tlaka v majhnem obsegu, z izjemo že omenjenega položaja, v katerem bolniki upravlja tPA. Čeprav je dolgoročna hipertenzija dejavnik tveganja za možgansko kap, v akutni fazi kapi lahko pomaga izboljšati perfuzijo. Šele ko povečanje krvnega tlaka doseže nevarne meje, postane potrebno ustrezno ukrepanje. V akutni fazi kapjo antihipertenzivnih zdravil se pogosto prevrne, vendar je kontraindicirana pri bolnikih, ki jemljejo beta blokatorji, saj lahko prenehanje njihov sprejem povzroči miokardno ishemijo, zato želeno agentov, ki zmanjšujejo simptome arterijske okluzije. Farmakodinamični učinki takšnih zdravil bi morali vplivati na odzivnost krvnih žil v krvnih žilah, možganski krvni pretok in reološke lastnosti krvi.

Halidor (bcycliklan) bistveno poveča intravensko raven možganskega pretoka krvi v ishemičnem območju, ne da bi pri tem povzročil "krajo". V zvezi s tem si je treba omeniti podatke, po katerih lahko bacciclan sprostijo sklerotično spremenjene posode. Z ishemijo se poveča verjetnost zatiranja sposobnosti eritrocitov. Uporaba bencyclane patogeni povzroči dva učinka: dušenje osmotski plazmolize viskoznost in eritrocitov citosol in izloča nehomogeno porazdelitev membranskega proteina.

Pogostost ponovne okluzije stenotnih posod po katabolični deobliteraciji z metodo Dotter se lahko znatno zmanjša z uporabo bicikla. V dvojno slepi študiji Zeitler (1976) ugotovilo, da bencyclane 600 mg dnevno peroralno zmanjša pogostost ponovne tromboze pri obnavljanju prehodnosti v enaki meri kot ACK.

Posamezne sestavine viskoznosti celokupne krvi - agregacija in elastičnost trombocitov, koagulabilnost - se spreminjajo z določenim farmakološkim učinkom. Korelacijska analiza je pokazala linearno razmerje med koncentracijo biciklana in zmanjšanjem spontane agregacije trombocitov. Zdravilo zmanjšuje zajetje adenozina s trombociti, hkrati pa zavira sproščanje vsebnosti trombocitov s serotoninom. To se v prvi vrsti nanaša na beljakovine beta-tromboglobulina (P-TG). Glede na najnovejše podatke naj bi vsebina beta-TG morala biti povezana z AH. Z uporabo bicikličnih učinkovin je bila koncentracija beta-TG v krvni plazmi znatno zmanjšana.

Benziklan blokira kanale Ca, zmanjša intracelularno koncentracijo Ca2 ⁺, aktivira NO-sintetazo in poveča produkcijo NO. Hkrati ingibiruetfosfodiesterazu selektivno blokira serotoninske receptorje 5-HT v trombocitov in eritrocitov ter akumulacija cikličnega AMP, ki posredno vplivajo na zmanjšanje oprijema levkocitov, ki omogoča da se ponovno vzpostavi pretok krvi v microvessels.

Tako je uporaba Galidorja pri bolnikih z možgansko kapo razumljiva. Priporočeni odmerek zdravila mora biti najmanj 400 mg v dnevnem odmerku. Trajanje zdravila je odvisno od izražene vaskularne patologije in se giblje od 3 tednov do 3 mesecev, čemur sledijo ponavljajoči se tečaji v šestih mesecih.

Hkrati pa ne smemo pozabiti na dejstvo, da lahko uporaba bencyclane pri bolnikih s hudo srčno patologijo povzroči povečanje tahiaritmije, pa so pokazale, da pri 90% bolnikov neželene učinke in zaplete pri uporabi bencyclane.

Kontraindikacije za imenovanje zdravila so tahiaritmija, ledvična ali jetrna insuficienca, starost do 18 let.

Halidor je kompatibilen s pripravki iz drugih farmakoloških skupin, vendar je v kombinaciji s srčnimi glikozidi in diuretiki treba spremljati raven kalija v serumu zaradi možnega razvoja hipokalemije. V kombinaciji s temi zdravili in zdravili, ki znižujejo miokard, se odmerek zdravila Halidor zmanjša na 200 mg na dan.

Preprečevanje ponavljajočih se ishemičnih epizod

Študije dosledno kažejo na visoko tveganje, da se čez čas razširijo cona ishemije ali pojav ponavljajoče možganske kapi v drugem delu možganov. To ustreza pojmu, da je večina ishemičnih kapi po svoji naravi embolično, pri čemer je embolija srce ali aterotermne plake v velikih posodah. Zato se domneva, da lahko zgodnji začetek zdravljenja z antitrombotičnimi zdravili zmanjša tveganje za ponavljajoče se ishemične epizode. Kljub temu se učinkovitost tega pristopa ne more šteti za dokazano, saj je večina objavljenih študij ocenila pogostnost poznih relapsov pri bolnikih, ki so bili vključeni v te študije nekaj tednov ali mesecev po kapi. Trenutno poteka več kliničnih preskušanj, da bi ocenili učinkovitost zgodnjega zdravljenja z antitrombotičnimi zdravili, da bi preprečili širjenje ishemične cone in preprečili nadaljnje ishemične epizode.

Pri trombocitov in trombinu pride do nastanka in povečanja trombusa. Čeprav lahko prvi ali drugi od teh elementov v danem primeru igrajo pomembno vlogo, obe verjetno prispevata k zgodnjemu ponovnemu pojavu možganske kapi. Večina objavljenih študij je namenjena ocenjevanju učinkovitosti antiagregacijskih zdravil in temeljijo na dolgoročni uporabi aspirina ali tiklopidina, da bi preprečili ponovitev možganske kapi pri bolnikih brez jasno ugotovljene etiologije možganske kapi. Takšne študije morajo biti velike, saj je tveganje možganske kapi tudi v tej populaciji relativno majhno. V zadnjih letih je bilo opravljenih več preskusov, ki so ocenjevali učinkovitost zdravil v vmesnem obdobju po obtoku, kadar je tveganje za ponovitev kapi še posebej visoko.

Aspirin

Aspirin (acetilsalicilna kislina) nepreverljivo zavira ciklooksigenazo z acetiliranjem funkcionalno pomembnega serinskega ostanka encima. Ciklooksigenaza spodbuja pretvorbo arahidonske kisline v različne eikozanoide, vključno s prostaglandini in tromboksani. Čeprav ima aspirin drugačen učinek, je zaviranje ciklooksigenaze ključnega pomena za preprečevanje tromboze. Ker trombociti nimajo jedra, ne morejo sintetizirati novega encima, potem ko je razpoložljiva ciklooksigenaza inhibirana s strani aspirina. Tako je za ta namen je dovolj, da se zdravila enkrat na dan, čeprav je njegova razpolovna doba je manj kot 3 ure, vendar je trajanje delovanja ustreza trajanju trombocitov življenja.

Aspirin je zdravilo, ki se najpogosteje uporablja za zmanjšanje tveganja ponovitve možganske kapi. Izvedli so vsaj štiri glavna klinična preskušanja, ki so pokazali učinkovitost aspirina pri bolnikih, ki so bili podvrženi TIA ali kapi. Pomanjkljivost teh testov je, da na splošno ocena učinkovitosti zdravila vključuje ne samo ponavljajoče se gibe, temveč tudi druge dogodke, na primer smrtonosne rezultate. Tako je preventivni učinek aspirina na srčno ishemijo otežil razlago rezultatov nekaterih od teh študij za ponavljajoče se kap. Kljub temu se priporoča aspirin za vse bolnike, ki ne jemljejo drugih antiagregacijskih sredstev ali antikoagulantov.

Čeprav dokazi o sposobnosti aspirina za zmanjšanje tveganja ponavljajoče se možganske kapi niso dvomljivi, je treba pri analizi rezultatov teh študij razumeti posebnosti tega problema. Tako je tveganje ponavljajoče se kapi na splošno precej nizko - 5-10% na leto. Pri zdravljenju z aspirinom se ta indikator zmanjša za približno 25%. Včasih potrebo po velikem številu pacientov, potrebnih za izvajanje takšnih študij, napačno interpretira kot znak nizke učinkovitosti aspirina. Velike skupine bolnikov je treba raziskati, tudi če se izberejo posamezniki z visokim tveganjem za ponovitev možganske kapi, saj je v tem primeru verjetnost takšnih epizod precej majhna. Po drugi strani pa včasih obstaja napačen vtis, da antiagreganti popolnoma preprečijo možgansko kap. Vendar zdravila le zmanjšajo tveganje možganske kapi, medtem ko se tveganje ponovitve kapi zmanjša le za manj kot polovico. Zato bi morali biti ljudje, ki so jemali kap, obveščeni o nadaljnjem tveganju kapi in relativni učinkovitosti aspirina. Bolnike z velikim tveganjem ponovitve možganske kapi je treba obvestiti o sodobnih metodah zdravljenja, ki jih je mogoče uporabiti v primeru novega možganskega kapa. V zadnjih letih dokazali, da aspirin akutni fazi kap (v prvih 48 urah po pojavu simptomov) imenovala, zmanjšuje zgodnjo umrljivost in pogostosti ponavljajočih recidivov kapi, vendar očitno ni pomembno vplivala na stopnjo preostale napake.

Obstaja polemika glede optimalnega odmerka aspirina pri sekundarnem preprečevanju možganske kapi. Klinični podatki kažejo, da lahko v odmerku 75 mg / dan aspirin učinkovito zmanjša tveganje kapi in zmanjša verjetnost smrti zaradi miokardnega infarkta. Eksperimentalni laboratorijski podatki kažejo, da lahko nizke doze aspirina popolnoma zavirajo ciklooksigenazo. Ker so gastrointestinalni neželeni učinki odvisni od odmerka, se zdi, da je uporaba manjših odmerkov bolj priporočljiva. Vendar ostaja odprto vprašanje, ali imajo višji odmerki zdravila dodaten zaščitni učinek, ki prevlada nad tveganjem neželenih učinkov. V zadnjih letih so strokovnjaki prišli do skupnega mnenja, da so majhni odmerki aspirina učinkoviti pri zdravljenju bolezni srca in ožilja, vendar pa takega soglasja glede uporabe aspirina pri zdravljenju možganske kapi ni.

Nasprotujoča si mnenja glede odmerek aspirina, potrebne za zmanjšanje tveganja za možgansko kap, ker ni raziskave, ki bi omogočile nedvoumno odpraviti to težavo. Dokazano je, da lahko višje doze aspirina učinkovita pri nekaterih pacientih, ki so odporni proti nizkim odmerkom antitrombocitno učinkom aspirina. Možno je, da je inhibicija ciklooksigenaze aktivnosti - ni edini mehanizem delovanja aspirina v cerebrovaskularnih bolezni, saj acetylates in številnih drugih proteinov. Ker aspirina v majhnih odmerkih učinkovita za preprečevanje smrti zaradi ishemične srčne bolezni, in ni nobenega dokaza, da je mehanizem okluzijo možganskih žil razlikuje od srčne vaskularne okluzije, je verjetno, da bi morala biti nizke odmerke aspirina učinkovita pri bolnikih s kapjo.

Trenutna praksa dodeliti nizke odmerke acetilsalicilne kisline z (75 mg / dan), da se zmanjša tveganje za žilne bolezni v splošni populaciji in srednje odmerek (325 mg / d) - pri bolnikih s povečanim tveganjem, s pojavom znatnih stranskih učinkov, se lahko zmanjša odmerek . Visoki odmerki aspirina (1300 mg / dan) so prikazani samo, če se pojavijo možganske žilne epizode v ozadju standardne terapije.

Najpogostejši neželeni učinek aspirina so gastrointestinalne motnje, ki se pojavijo pri 2-10% bolnikov, ki uporabljajo standardne analgetične odmerke. Ta odstotek se znatno poveča (do 30-90%), kadar je aspirin predpisan ljudem, ki so že trpeli peptični ulkus ali gastritis. Gastrointestinalni neželeni učinki vključujejo zgago, slabost, epigastrično nelagodje. Ti učinki so odvisni od odmerka in so (vsaj delno) razloženi z lokalnim dražilnim učinkom zdravila na sluznico prebavil. Na splošno se večina bolnikov bolje prilagodi pripravam v lupini, ki se raztopi v črevesju, vključno s tistimi, ki so že imeli peptični ulkus ali gastritis. Poleg tega je za preprečevanje neželenih učinkov priporočljivo jemati aspirin med obroki ali skupaj z antacidi.

Aspirin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z dejavnimi motnjami v prebavilih (npr. Gastritisu ali razjedi), kot tudi na ulicah, ki so jih v preteklosti prizadele te bolezni. Za to kategorijo bolnikov je priporočljivo redno spremljanje, nizek odmerek aspirina in testiranje na latentno krvavitev v prebavilih. Pri predpisovanju aspirina pacientom, ki uživajo alkohol ali ki jemljejo kortikosteroide, je potrebna previdnost. Edina absolutna kontraindikacija pri imenovanju aspirina je redka preobčutljivost za salicilate.

Draženje želodca, ki ga povzroči podaljšan vnos aspirina, lahko povzroči latentno bolečino brez prebavne krvavitve. S precejšnjo izgubo krvi se lahko razvije anemija pomanjkanja železa.

Večina primerov toksičnih učinkov aspirina povzroča uporaba odmerkov, ki precej presegajo tiste, ki se uporabljajo za preprečevanje možganske kapi. Prvi simptomi akutne ali kronične zastrupitve so pogosto tinitus in izguba sluha. Te manifestacije se ponavadi pojavijo z zmanjšanjem odmerka aspirina. Kadar akutno preveliko odmerjanje aspirina nastopi metabolna acidoza, ki se kaže s zaspanostjo, zmedenostjo, slabostjo, hiperventilacijo. S prevelikim odmerjanjem aspirina je možen smrtonosni izid, povezan z večkratno disfunkcijo organa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tiklopidin

Zdravilo blokira agregacijo trombocitov, kar zavira poti adenozin difosfata. Kot pri aspirinu je učinek tiklopidina nepovraten.

Tiklopidin študija in aspirin v kapi (Tiklopidin Aspirin giba študija - TASS) primerjali učinkovitost aspirina in tiklopidinom pri preprečevanju periodičnega kapi. Rezultati študije so pokazali, da je tiklopidin v učinkovitosti boljši od aspirina. Preizkus je vključenih 3069 bolnikov - pogostosti ponavljajočih kapi smrten ali neusodnih 3 let po začetku zdravljenja 10% za tiklopidina in aspirin za - 13%, s čimer je bil varovalni učinek tiklopidin 21% večja. Prednost tiklopidina je ostala v celotnem petletnem študijskem obdobju.

Driska, ki jo pogosto spremljajo spazmi v trebuhu, je najpogostejši neželeni učinek tiklopidina. Ponavadi se zmanjša z začasnim zmanjšanjem odmerka zdravila. V kliničnem preskušanju so opažali tudi motnje, petehije, krvavitve v nosu, mikrometerurije, vendar je bila redka gastrointestinalna krvavitev. Tako kot aspirin je treba tiklopidin preklicati en teden pred načrtovanim kirurškim posegom.

Tiklopidin v majhnih odstotkih povzroča spremembe krvi, običajno v prvih treh mesecih zdravljenja. V tem primeru je najpogostejša nevtropenija (2,4%). Redko opazimo agranulocitozo, še bolj redke zaplete - aplastične anemije, pancitopenija, trombocitopenija, trombotična trombocitopenična purpura, imunski trombocitopenija. Vsakih 2 tednih v prvih 3 mesecih zdravljenja s tiklopidinom je treba opraviti klinični test krvi za štetje števila trombocitov in določiti formulo levkocitov. Tiklopidin je treba takoj umakniti, če se odkrijejo spremembe krvi, bodisi z okužbo ali krvavitvijo.

Poleg tega so pri jemanju tiklopidina možni kožni izpuščaji in srbenje, vendar se redko izražajo. V kliničnem preskušanju tiklopidina so bili pri 5% bolnikov odkriti izpuščaji. Ponavadi so se pojavili v prvih treh mesecih zdravljenja. V nekaterih primerih se lahko zdravilo tiklopidina ponovno po predpisanem zdravljenju, ki zadostuje za izginotje izpuščaja - ta neželeni učinek se ne ponovi.

Tako kot aspirin je treba tiklopidin uporabljati previdno pri bolnikih s peptičnimi ulkusi ali gastritisom v fazi poslabšanja. Toda, ker za razliko od aspirina tiklopidin nima dražilnega učinka na sluznico prebavil, je treba to kategorijo bolnikov prednostno uporabljati za aspirin. Tiklopidin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim krvavenjem. Varnosti kombinacije zdravil z aspirinom, varfarinom in trombolitiki niso preučevali.

Ker se tiklopidin presnavlja v jetrih, je potrebna previdnost pri jemanju bolnikov z okvaro jeter. Z odpovedjo jeter je kontraindicirana.

Klopidogrel

Zdravilo, ki je kemično blizu tiklopidinu, ima podoben mehanizem delovanja. Študija kaže svojo učinkovitost kot sredstvo za sekundarno preprečevanje ishemičnih epizod. Pri primerjavi rezultatov študij pri bolnikih s kap, miokardni infarkt in periferne vaskularne bolezni je bilo ugotovljeno, da je v skupini prejemanju, kapi, miokardnega infarkta ali smrti, povezanega z vaskularno boleznijo, so opazili pri 9,78% bolnikov, medtem ko je v skupini , ki je vzel aspirin, so podobne epizode nastale pri 10,64% bolnikov. Za razliko od tiklopidina klopidogrel ne povzroča sprememb krvi. Trenutno je FDA odobrila uporabo zdravila za sekundarno preprečevanje možganske kapi.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Kipar

V ESPS2 študija je pokazala, da je pokazal, dipiridamol v dozi 200 mg dvakrat na dan (v obliki tablet z zapoznelim sproščanjem) enako učinkovito kot aspirin (25 mg, 2-krat dnevno) pri bolnikih s TIA ali manjšo kap pri preprečevanju kap, miokardnega infarkta in smrtonosnega izida, povezanega z žilnimi lezijami. V primerjavi s placebom je relativno zmanjšanje tveganja za možgansko kap ali smrt 13% za aspirin in 15% za dipiridamol. Prav tako pokazali, da je kombinacija dipiridamol (v obliki s podaljšanim sproščanjem tablete) aspirina in bolj učinkovito zmanjša tveganje za kap ponovitve (37%) kot placebo in uporabo aspirina samega (22%). Odmerek, ki vsebuje 200 mg dipiridamola (s podaljšanim sproščanjem) in 25 mg aspirina, je sedaj odobrila FDA za uporabo kot sredstvo za sekundarno preprečevanje možganske kapi.

[17], [18],

Heparin

Je naravna družina molekul, najdenih v mastocitih. Zdravilo se običajno pridobi iz pljuč ali gastrointestinalnih tkiv goveda. Heparin je glikozaminoglikan. Njegova povprečna molekulska masa okoli 12 000. Ker heparin intravensko in s tem je značilna hitrega začetka ukrepanja za to, se uporablja v primerih, ko je to potrebno, da bi dobili hitro antikoagulantni učinek, na primer, da je nujno sekundarno preprečevanje možganske kapi. Zdravilo Heparin se uporablja pri bolnikih z največjim tveganjem za možgansko kap, pod nadzorom laboratorijskih kazalcev. Za dolgotrajno zdravljenje je treba uporabiti varfarin - antikoagulant, imenovan znotraj.

Medtem ko antiagreganti blokirajo agregacijo trombocitov in upočasnijo tvorbo in rast tromba, heparin in varfarin neposredno zavirajo strjevanje krvi. Če se uporablja v zadostnih odmerkih, lahko heparin popolnoma blokira proces koagulacije krvi.

Heparin deluje kot katalizator, ki pospešuje reakcijo, pri kateri antidrombin III nevtralizira trombin, encim, ki olajša pretvorbo fibrinogena v fibrin. Ker je fibrin glavni trombogeni plazemski protein, blokada njegovih izdelkov preprečuje nastajanje trombov. V manjših odmerkih heparin preprečuje pretvorbo faktorja X v protrombin in nato v trombin.

Čeprav ni neposredno kliničnih znakov, ki podpira učinkovitost heparina v akutni fazi kapi, je njegova uporaba podprta s podatki, ki označujejo terapevtsko učinkovitost varfarina od obeh nasprotnih droge inhibirajo koagulacijo, čeprav zaradi različnih mehanizmov. Ker je aktivnost antikoagulant varfarina počasi kaže v izrednih razmerah, ko je potrebno, da dobimo hiter učinek (npr na tveganje ponovnega embolične kapi v prvih nekaj dneh po cerebrovaskularni) uporabimo heparin. Heparin je antikoagulant za velike hitrosti, ki se uporablja, dokler se terapevtski učinek varfarina ne pojavi v celoti.

Ker heparin z nizko dozo prepreči le aktivacije trombina, so verjetno najbolj uporabna za preprečevanje tromboze in morebiti podobnih učinkovanjem antitrombotikih, opozorilne agregacije trombocitov (Internastional Hod preskus, 1996). Visoki odmerki heparina inaktivirajo trombin, zato so bolj uporabni v primerih, ko se je trombinska aktivacija že zgodila, cilj zdravljenja pa je preprečiti rast trombusa. Tako je od teoretičnega vidika, glavni namen heparina je preprečiti popolno okluzijo arterije ali delno zatrombirovannoy za preprečitev širjenja strdka iz ene arterije na drugo.

Ker morajo heparina posebej uporabne v primerih, kadar je krvni strdek, se na splošno uporablja pri bolnikih s cerebralno ishemijo postopen simptomov ali utripanja pri vključeni le del bazena prizadete arterije. Na primer, heparin indicirano pri simptomi cerebralne ishemije, pri kratkotrajni, se neprestano obnavlja in raste ( "TIA-crescendo") ali postale trajne, so nagnjeni k napredovanja bolezni (razvoj kap). Če se simptomi ishemije stabilizirajo in kap se šteje za popolnega, se heparin ne uporablja. Ker je v prvi vrsti težko predvideti, kako se bo v bodoče razvila ta ali ta žilna epizoda, je smiselno, da je heparin predpisan v najbolj akutni fazi ishemične kapi. Po pojavu simptomov se simptom pogosto razvije, možganska kap, ki se zdi, da je dokončana, lahko dejansko napreduje. Začetek zdravljenja za preprečevanje širjenja kapi po nenadni ekspanziji ishemične cone zaradi vključitve dodatnega dela vaskularnega bazena je lahko prepozen.

Uporaba heparina z nizko molekulsko težo znatno širi terapevtske možnosti. Preizkus nizke molekulske mase heparina pri bolnikih z globoko vensko trombozo spodnjih okončin je pokazal, da je v tem stanju bolj učinkovit in primeren kot standardni pripravek heparina.

V majhnem randomiziranem kliničnem preskušanju je bil pri bolnikih s kapjo predpisan nizkomolekularni heparin. Rezultati so pokazali možnost izboljšanja nevrološkega izida v 6 mesecih (v primerjavi s placebom) z nizkim tveganjem za hemoragične zaplete. Zdravljenje se je začelo v prvih 48 urah po pojavu simptomov in trajalo 10 dni, po katerem je bil predpisan aspirin (čeprav se praviloma imenovanje aspirina običajno ne odloži do 10-12 dni). Ker je zgodnje zdravljenje z aspirinom priznano kot učinkovito, je pomembno, da v tej situaciji primerjamo učinkovitost nizkomolekularnega heparina z aspirinom.

Neželeni učinki heparina so povezani samo s svojim antikoagulacijskim učinkom. Glavni stranski učinek je krvavitev, ki lahko močno odstopa od manjših podplutb za večjo krvavitev. Posebno zaskrbljujoča je sposobnost heparina, da vodi k razvoju intrakranialnih krvavitev in spodbuja hemoragično preobrazbo infarkta. To zahteva previdnost pri izvajanju antikoagulantne terapije pri bolnikih s kardiemboličnim kapi. Tveganje za hemoragično preobrazbo je največje v prvih 3 dneh po srčnem napadu. V zvezi s tem je priporočljivo odlašati z imenovanjem antikoagulantov pri bolnikih s kardiemboličnim kapi. Obstaja splošno sprejeta merila ogromen kap, vendar se domneva, da je vsako srčni napad, ki vključuje več kot tretjino možganske poloble, je treba vključiti v to kategorijo.

Posebno previdnost je potrebna pri dajanju heparina bolnikom z visokim tveganjem za hemoragične zaplete. Ta kategorija vključuje postoperativne bolnike, bolnike z boleznimi prebavil, na primer peptični ulkus, divertikulitis ali kolitis. Pomanjkanje zanesljivih podatkov o terapevtski učinkovitosti heparina pri bolnikih s kapjo otežuje oceno razmerja med tveganjem in koristjo heparina. Predlagamo, da se za zdravljenje heparina uporabijo sredstva proti navlaženju ali majhni odmerki varfarina, pri katerih obstaja znatno tveganje za krvavitev.

Heparin lahko povzroči tudi akutno reverzibilno trombocitopenijo, ki neposredno prizadene trombocite ali spodbuja proizvodnjo protiteles, ki spodbujajo agregacijo trombocitov, odvisnih od heparina. Ker lahko trombocitopenija biti enostavna, tudi po daljšem zdravljenju, zdravljenje s heparinom treba odpovedati le ob znatno incidenco številk trombocitov (pod 100.000 / mm ³ ). Čeprav so možne alergijske reakcije, jih redko opazujemo.

Varfarin

Številni koagulacijski faktorji v procesu aktivacije podvržemo karboksilacije - encimsko reakcijo, ki poteka s sodelovanjem vitamina K. Breaking presnovo vitamina K, varfarin zmanjša nastajanje teh faktorjev in s tem zavira trombozo.

Pomembno je opozoriti, da varfarin ne vpliva neposredno na proces koagulacije krvi in ne inaktivira že delujočih koagulacijskih faktorjev, zato je začetek njegovega delovanja odvisen od časa, v katerem se pojavi metabolizem aktiviranih faktorjev. Običajno je za doseganje največjega učinka varfarina potrebno nekaj dni rednega upravljanja. Ob povečanem odmerku v prvih nekaj dneh zdravljenja ne pospešuje nastanka učinka, lahko pa je težko doseči stabilen odmerek.

Možnost varfarina za zmanjšanje tveganja kardioembolične kapi je dobro dokazana. Njeno učinkovitost dokazujejo dolgoletne izkušnje pri bolnikih s srčnimi okvarami in umetnimi ventili, pri katerih je tveganje možganske kapi najvišje. Do nedavnega se atrijska fibrilacija, ki ni bila povezana z valvularno boleznijo srca, ni štela za indikacijo za imenovanje varfarina. Vendar pa je več nedavnih kliničnih preskušanj kažejo, da pri teh bolnikih varfarin zmanjša tveganje za možgansko kap za 68%, ne da bi povečali verjetnost večjih zapletov krvavitve. V dveh od teh študij je varfarin primerjal z aspirinom. V eni študiji je aspirin v odmerku 75 mg / dan ni postala bistveno pozitiven vpliv na drugi strani - aspirin v odmerku 325 mg / dan zmanjša tveganje za možgansko kap pri teh bolnikih, učinek pa sta najbolj pri bolnikih s hipertenzijo.

Dokazano je bilo, da je varfarin enako učinkovit kot aspirin in tveganje za hemoragične zaplete pri njegovi uporabi ni tako visoko, kot se običajno verjame. Tako je varfarin mogoče obravnavati kot izbrano zdravilo pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Izjema so mlajše osebe, ki nimajo drugih dejavnikov tveganja za možgansko kap (npr. Arterijsko hipertenzijo, sladkorno bolezen, kajenje, srčno bolezen). Tveganje za možgansko kap pri teh bolnikih z izolirano atrijsko fibrilacijo ni tako visoko, da bi upravičili uporabo varfarina.

Varfarin redko povzroča morebitne neželene učinke, ki niso povezani z njegovim antikoagulacijskim učinkom. Kot pri heparinu so glavni neželeni učinki varfarina krvavitve iz manjših podplutb za epidemije velikih krvavitev.

Varnost dolgoročnega jemanja varfarina je potrjena v številnih študijah o številnih indikacijah. Hemoragični zapleti so običajno povezani z zvišano raven antikoagulanta v plazmi, kar zahteva redno spremljanje bolnikovega stanja. Kljub temu se lahko pojavijo hemoragični zapleti celo s terapevtsko koncentracijo zdravila v krvi - ko pride do želodčne razjede ali poškodbe.

Varfarin lahko povzroči nastanek nekroze, vendar je ta zaplet redka. Večina teh primerov je opaziti pri ženskah in se pojavijo na začetku zdravljenja, čeprav ne vedno po prvi uporabi zdravila. Nekroza vključuje kožo in podkožno tkivo v tistih regijah, kjer je podkožna maščoba najbolj izrazita - v trebuhu, prsnem košu, zadnjici, stegnih.

Občasno se pri zdravljenju z varfarinom pojavijo alergijske reakcije in dermatitis. Opisano in številne motnje v prebavilih (navzea, bruhanje, driska).

Druga zdravila za možgansko kap

Kirurško zdravljenje kapi

Študija severnoameriški karotidne endaterektomiji pri bolnikih s simptomatsko karotidne stenoze kaže (Severnoameriški simptomatsko karotidne endarterectomy Trial - NASCET) dokazali učinkovitost karotidne endaterektomiji pri bolnikih z karotidna stenoza več kot 70% na prizadeti strani. Pomembno je omeniti, da študija ni razlikovati poškodb, povezanih s sodelovanjem velikih in majhnih plovil, kot tudi možganske kapi in TIA. Študija je pokazala, da ima ta skupina visoko tveganje ponovitve, še posebej v prvih nekaj tednih po ishemični epizodi. To potrjuje, da je največji učinek dosežen v endaterektomiji, ko se operacija izvede v najkrajšem možnem času - v nekaj dneh po začetnem ishemične epizode.