Standardi zdravljenja ishemične in hemoragične možganske kapi

Leta 1995 so bili objavljeni rezultati študije NINDS o tkivnem aktivatorju plazminogena. To je bil prelomni dogodek v zdravljenju možganske kapi, saj je zagotovil prvi dokončen dokaz, da je mogoče možgansko poškodbo zaradi kapi omejiti s terapevtskim posegom. Zaradi tega je možganska kap postala resnično nevrološko nujno stanje. Trenutno je tkivni aktivator plazminogena, ki mu sledi dolgotrajno dajanje antitrombotičnega sredstva, edino dokazano zdravljenje možganske kapi. Vendar pa se številna sredstva z domnevnimi nevroprotektivnimi učinki trenutno preizkušajo v fazi II in III kliničnih preskušanj. Možno je, da se bo, tako kot v primeru srčne ishemije, pri zdravljenju možganske kapi kmalu uporabljala kombinacija reperfuzije in citoprotekcije.

V preteklosti je bilo splošno sprejeto, da se ishemična poškodba možganov razvije hitro, saj nevrološki primanjkljaj doseže svojo največjo resnost kmalu po pojavu simptomov. Menili so, da tudi če bi bilo mogoče rešiti ogroženo možgansko tkivo, to ne bi vplivalo na končni izid, saj se funkcionalni primanjkljaj ne bi spremenil. Poleg tega ni bilo podatkov o času, ki je potreben za nastanek nepopravljive poškodbe možganov, saj ni bilo načina, da bi v ta proces posegli. Analiza kliničnih podatkov je privedla do domneve, da se poškodba možganov pojavi hitro in doseže svojo največjo resnost ob pojavu simptomov.

Ta sklep so do neke mere podprli podatki, pridobljeni v študiji možganske perfuzije v primeru srčnega zastoja. V tem primeru je mogoče časovni okvir možganske ishemije enostavno oceniti. Ko srčna aktivnost preneha, možganska perfuzija hitro pade na nič, reperfuzija možganov pa jasno ustreza trenutku obnovitve arterijskega tlaka. Možgani lahko prenesejo prekinitev oskrbe s krvjo največ 10 minut, nakar pride do nepopravljive poškodbe najbolj občutljivih predelov možganov. Manj občutljiva področja možganov lahko preživijo globalno ishemijo le še nekaj minut. Tako pride do obsežne poškodbe možganske skorje, če bolnika oživljamo več kot 15 minut po srčnem zastoju. Drugi organi niso veliko bolj odporni na ishemijo kot možgani. Ledvice, jetra in srce so običajno znatno poškodovani med srčnim zastojem v takšnem trajanju, da je to dovolj za razvoj obsežne poškodbe možganov. Nenaden pojav simptomov možganske kapi je privedel do prepričanja, da poškodba možganov hitro postane nepopravljiva. To je do nedavnega vodilo do zaključka, da zdravljenje možganske kapi v akutni fazi verjetno ne bo imelo nobenega učinka.

Ishemična penumbra

Na srečo arterijska okluzija, ki je odgovorna za ishemično možgansko kap, ne prekine oskrbe s krvjo vseh prizadetih predelov možganov, saj se le na nekaterih predelih perfuzija zmanjša na raven, ki jo opazimo pri srčnem zastoju. V tem osrednjem območju ishemije se nepopravljiva poškodba verjetno razvije v nekaj minutah in je vsaj trenutno ni mogoče zdraviti. Vendar pa je večina prizadetega možganskega tkiva podvržena vmesnim stopnjam ishemije, saj večja kot je oddaljenost od osrednjega območja, višja je perfuzija, vse do območja normalne perfuzije, ki jo zagotavlja druga žila. Obstaja določen prag perfuzije, nad katerim lahko možgansko tkivo preživi v nedogled; možna je le začasna izguba funkcije, vendar se infarkt nikoli ne razvije. Mejo infarktnega območja pri okluziji možganske arterije določa mejna črta perfuzijskega praga, ki ločuje tkivo, ki bo preživelo, od tistega, ki bo nato doživelo nekrozo.

Zmanjšana perfuzija povzroči takojšnjo izgubo funkcije, kar pojasnjuje hiter pojav simptomov, ki hitro dosežejo svoj maksimum. Čeprav se simptomi pojavijo hitro, se polni infarkt razvije za nekaj časa. Eksperimentalni modeli možganske ishemije so pokazali, da je treba blago ishemijo vzdrževati 3–6 ur, da se sproži infarkt. Če se infarkt po 6 urah rahlo zmanjšane možganske perfuzije ne razvije, se ne bo razvil naprej. Območje vmesnega zmanjšanja perfuzije, v katerem se infarkt lahko razvije v nekaj urah, se imenuje ishemična penumbra. Je primarna tarča zdravljenja akutne možganske kapi. Resničnost ishemične penumbre kot možganske regije, ki jo je mogoče rešiti po razvoju simptomov možganske kapi, je pri bolnikih težko dokazati, vendar njen obstoj izhaja iz rezultatov, pridobljenih v eksperimentalnih modelih ishemije. Do nedavnega ni bilo metod, ki bi lahko preučevale možgansko perfuzijo ali funkcionalno stanje človeških možganov med ishemično epizodo. Trenutno se preučujejo zmožnosti novih tehnik magnetne resonance – difuzijsko utežene in perfuzijske MRI – pri razlikovanju reverzibilnih in ireverzibilnih ishemičnih možganskih lezij.

Skupina za možgansko kap in koncept "možganskega napada"

Glede na organizacijske težave, povezane s prevozom pacienta v bolnišnico in mobilizacijo zdravnikov za izvajanje nujnih diagnostičnih in terapevtskih ukrepov, bi bilo treba v zdravstvenih ustanovah organizirati posebne skupine, specializirane za zdravljenje možganske kapi. Izraz "možganska kap" je predlagan kot alternativa izrazu "možganska kap", da bi poudarili, da je možganska ishemija trenutno prav tako ozdravljivo stanje kot srčni infarkt.

Ker postaja nujno zdravljenje možganske kapi standard oskrbe, bi morale bolnišnice vzpostaviti sistem za takojšen pregled bolnikov z znaki možganske ishemije, tako kot to počnejo pri srčni ishemiji. Tako kot pri akutni srčni ishemiji je treba bolnike z akutno možgansko ishemijo hospitalizirati le v tistih bolnišnicah, kjer je mogoče hitro opraviti pregled in začeti zdravljenje.

Edina trenutno razpoložljiva specifična akutna terapija za ishemično možgansko kap je tPA, ki jo je treba aplicirati v 3 urah po pojavu simptomov. Preden se aplicira tPA, je treba opraviti CT glave, da se izključi intracerebralna krvavitev. Zato minimalne zahteve glede virov za obvladovanje možganske kapi vključujejo sposobnost izvedbe hitrega nevrološkega pregleda, CT-slikanja in tPA.

Terapevtske strategije za zdravljenje možganske kapi

Načela nujnega zdravljenja možganske kapi so enaka kot pri zdravljenju srčne ishemije. Pri srčni ishemiji se uporablja več strategij za zmanjšanje poškodb srčne mišice, pri čemer je ključnega pomena prva, reperfuzija. Pretok krvi je treba čim hitreje obnoviti, da se prepreči nadaljnja poškodba. V ta namen se v akutni fazi običajno izvede tromboliza, da se obnovi perfuzija, ki jo nato pogosto dopolni strukturna obnova arterij, bodisi z balonsko angioplastiko bodisi s koronarnim obvodom. Citoprotektivna terapija se uporablja tudi za povečanje odpornosti srčne mišice na ishemijo, kar ji omogoča daljše preživetje pri nizki ravni perfuzije. Farmakološki poseg tako zmanjša obremenitev srca in omogoči, da ishemično tkivo preživi obdobje nizke perfuzije. Poleg tega se bolnikom s srčno ishemijo predpisujejo zdravila za preprečevanje nadaljnjih ishemičnih epizod. V ta namen se uporabljajo antikoagulanti in antiagregacijska sredstva, ki preprečujejo nastanek trombov.

Reperfuzijska in trombolitična terapija

Glede na to, da ni mogoče hitro in zanesljivo izmeriti perfuzije pri bolnikih s simptomatsko možgansko ishemijo, je o spontanem poteku ishemije znanega le malo. Obstoječi podatki kažejo, da se spontana reperfuzija pogosto pojavi pri možganski ishemiji. Vendar se zdi, da do takšne reperfuzije pride, ko je možnost omejitve volumna poškodovanega tkiva že izgubljena.

Prve izkušnje s trombolitično terapijo pri srčni ishemiji so bile pridobljene z intraarterijsko aplikacijo encimov, ki raztopijo trombe, ali njihovih aktivatorjev, kot so urokinaza, streptokinaza ali tPA. Potem ko je bila dokazana praktična vrednost intraarterijske terapije, so bile raziskane možnosti intravenske trombolize pod nadzorom koronarne angiografije.

Začetne študije trombolize pri možganski kapi so vključevale tudi intraarterijsko dajanje trombolitikov. Rezultati so bili pogosto dramatični: po raztapljanju tromba in hitri odstranitvi okluzije velike žile so mnogi bolniki doživeli znatno okrevanje nevrološke funkcije. Vendar pa so študije pokazale, da je glavni zaplet trombolitične terapije krvavitev, ki je še posebej pogosta, kadar so bili poskusi liziranja tromba izvedeni več ur po nastopu ishemije.

Študija tPA, ki so jo izvedli Nacionalni inštituti za zdravje (ZDA), je pokazala učinkovitost intravenske trombolize pri možganski kapi. Izboljšanje izida možganske kapi je bilo opaženo po 3 mesecih, merjeno s 4 lestvicami ocenjevanja. Študija tPA je bila dobro zasnovana in je potrdila potrebo po skrajšanju časa med pojavom simptomov in zdravljenjem. Eden od ciljev študije je bil preizkusiti klinični protokol, ki bi ga lahko uporabili v kateri koli bolnišnici, kjer sta na voljo hiter nevrološki pregled in CT skeniranje. Ker je bil namen študije oceniti učinkovitost tPA v rutinskem kliničnem okolju, angiografija ni bila izvedena. Zato sta predpostavka o okluziji žil in ocena učinkovitosti zdravljenja temeljili le na kliničnih podatkih. Namen študije ni bil ugotoviti, ali zdravilo dejansko povzroča reperfuzijo.

Glavni zaplet trombolitične terapije je možganska krvavitev. Incidenca intracerebralne krvavitve v študiji tPA je bila 6,4 %. Ta delež je bil precej nižji kot v evropski študiji streptokinaze (21 %), ki ni dokazala terapevtskega učinka trombolize. Čeprav je uporaba tPA povzročila nekaj primerov smrtne intracerebralne krvavitve, ni bilo pomembne razlike v stopnji umrljivosti po 3 mesecih med zdravljeno in kontrolno skupino.

Protokol zdravljenja z aktivatorjem tkivnega plazminogena (tPA)

Vključitveni kriteriji

• Sum na akutno ishemično možgansko kap
• Možnost dajanja tPA v 3 urah po pojavu prvih simptomov
• Brez nedavnih sprememb na CT (razen blagih zgodnjih znakov ishemije)

Izključitveni kriteriji

• Intracerebralna krvavitev ali sum na spontano subarahnoidno krvavitev
• Hitro izboljšanje, ki kaže na TIA
• Minimalna resnost simptomov (ocena možganske kapi po lestvici Nacionalnega inštituta za zdravje, ZDA - manj kot 5 točk)
• Možganska kap ali hujša poškodba glave v zadnjih 3 mesecih
• Anamneza intracerebralne krvavitve, ki lahko poveča bolnikovo tveganje za poznejšo krvavitev
• Večji kirurški poseg v preteklih 14 dneh
• Krvavitev v prebavilih ali genitourinarnem traktu v zadnjih 3 tednih
• Nekomprimirana arterijska punkcija v preteklih 7 dneh
• Lumbalna punkcija v preteklih 7 dneh
• Sistolični tlak > 185 mmHg ali diastolični tlak > 110 mmHg ali potreba po aktivnem antihipertenzivnem zdravljenju (npr. z nitroprusidom)
• Uporaba varfarina ali heparina v preteklih 48 urah (dovoljena je uporaba aspirina ali tiklopidina)
• Koagulopatija (s povečanjem delnega tromboplastinskega in protrombinskega časa ali zmanjšanjem števila trombocitov - pod 100.000 v 1 μl)
• Možnost nosečnosti (plodne ženske morajo imeti negativen test nosečnosti)
• Sum na perikarditis
• Znaki napredovale bolezni jeter ali končne odpovedi ledvic
• Epileptični napad na začetku možganske kapi
• Koma ob sprejemu
• Simptomatska hipoglikemija

Priporočila za klinično uporabo tPA so v skladu s protokolom študije. Odmerek naj bo 0,9 mg/kg in ne sme presegati 90 mg. Posebej pomembna je zahteva, da od pojava simptomov (čas, ki mora biti jasno opredeljen) do dajanja zdravila ne sme mineti več kot 3 ure. Zdravilo ni indicirano za bolnike z blagimi ali hitro upadajočimi simptomi. Kontraindikacija za uporabo tPA je dokaz intracerebralne krvavitve na CT. Klinično preskušanje ni vključevalo bolnikov s sistoličnim tlakom, ki je presegal 185 mm Hg, ali diastoličnim tlakom, ki je presegel 110 mm Hg. V nekaterih primerih so bili uporabljeni blagi antihipertenzivi, da bi zagotovili, da krvni tlak izpolnjuje vključitvena merila. Čeprav je treba to zahtevo protokola upoštevati, je potrebna previdnost, da se prepreči prekomerno znižanje krvnega tlaka.

Pri dajanju tPA bolnikom z zgodnjimi hipodenznimi lezijami na CT je potrebna previdnost. Čeprav taki bolniki niso bili izključeni iz preskušanja tPA, so rezultati pokazali, da je bila incidenca hipodenznih lezij pri bolnikih s simptomatsko intrakranialno krvavitvijo 9 % (4 bolniki so prejemali tPA, 2 sta prejemala placebo) v primerjavi s 4 % v celotni skupini. Ker lahko zgodnje hipodenzne lezije na CT kažejo na napako v času pojava simptomov in je število takih bolnikov majhno, je verjetno najbolje, da se tPA pri tej skupini bolnikov odloži.

Na podlagi rezultatov preskušanja tPA nekateri strokovnjaki nasprotujejo uporabi tega zdravila, saj navajajo relativno visoko tveganje za zaplete. Vendar pa je treba tudi ob upoštevanju teh omejitev opozoriti, da je uporaba zdravila na splošno privedla do statistično značilnega izboljšanja izida možganske kapi. Zdi se verjetno, da se bo z nabiranjem izkušenj z zdravilom njegova uporaba širila. Trenutno potekajo poskusi optimizacije protokola za zmanjšanje hemoragičnih zapletov in za ugotavljanje, ali je kombinacija tPA z drugimi zdravili, zlasti nevroprotektivnimi sredstvi, učinkovita.

Aktivator tkivnega plazminogena in reperfuzija

Med preskušanjem tPA ni bilo pregledano možgansko ožilje. Preskušanje je bilo razdeljeno na dva dela. Prvi se je končal s pregledom bolnika 24 ur po dajanju tPA, v času, ko učinka zdravljenja še ni bilo mogoče dokazati s kliničnimi lestvicami. Terapevtski učinek je postal bolj očiten v drugem delu študije, 3 mesece po dajanju zdravila. Nekatere študije z intraarterijskim tPA so vključevale identifikacijo zamašenih arterij, kar je omogočilo povezavo arterijske prehodnosti s kliničnimi manifestacijami. Ker obnovitev pretoka krvi v nekaterih primerih spremlja dramatična regresija simptomov, lahko domnevamo, da je učinek tPA lahko povezan ne le z neposrednim učinkom na zamašeno arterijo, temveč tudi z njegovim učinkom na primarne kolaterale, ki so zaradi nizkega pretoka krvi podvržene sekundarni okluziji. Po drugi strani pa ni dvoma, da tPA spodbuja reperfuzijo prizadetega območja možganov, saj je zamuda pri dajanju zdravila povezana z razvojem krvavitev, ki kažejo na reperfuzijo.

Druge strategije za spodbujanje reperfuzije

V modelu reverzibilne okluzije srednje možganske arterije pri podganah je blokiranje adhezije levkocitov zmanjšalo velikost ishemične lezije. Po ishemiji so endotelijske celice v prizadetem možganskem predelu povečale izražanje molekule adhezije levkocitov ICAM-1. Ker se je velikost ishemične cone v eksperimentalnem modelu zmanjšala z uporabo monoklonskih protiteles proti ICAM-1, ki so bila aplicirana med reperfuzijo, lahko domnevamo, da endotelijski odziv na ishemijo upočasni okrevanje med reperfuzijo. Tako je lahko okrevanje perfuzije popolnejše z zaviranjem adhezije levkocitov.

Drug dejavnik, ki lahko zmanjša možganski pretok krvi med reperfuzijo, je tromboza majhnih kolateralnih žil. Možno je, da je raztapljanje teh trombov pomemben sestavni del delovanja tPA. V teh primerih so lahko koristni tudi antitrombotična sredstva, kot sta aspirin ali heparin.

Za izboljšanje perfuzije po ishemiji se lahko uporabijo tudi druge strategije, njihova učinkovitost pa je bila preučena tako na živalskih modelih kot pri bolnikih. Med njimi sta bili hipertenzija in hemodilucija najbolj intenzivno preučeni. Potencial za povzročanje hipertenzije je bil dobro preučen pri travmatski poškodbi možganov, kjer povečan intrakranialni tlak omejuje možgansko perfuzijo. Hipertenzija se pogosto uporablja pri zdravljenju subarahnoidne krvavitve, kjer možganski vazospazem zmanjša perfuzijo in lahko povzroči sekundarno ishemično poškodbo možganov.

Endotelijski dušikov oksid ima pomembno vlogo tudi pri reperfuziji možganskega tkiva. Dušikov oksid nastaja v različnih tkivih, vključno z endotelijem, kjer deluje kot znotrajcelični in medcelični mediator. Dušikov oksid, močan vazodilatator, običajno vzdržuje arterijski pretok krvi, lahko pa je tudi mediator ishemične nevronske poškodbe. Učinki na ravni dušikovega oksida v eksperimentalnih modelih možganske ishemije so dali nasprotujoče si rezultate, saj je izid odvisen od razmerja med njegovim učinkom na možgansko perfuzijo in njegovim nevrotoksičnim učinkom.

V kliničnem okolju ni vedno treba stremeti k strogemu nadzoru krvnega tlaka v ozkem območju v akutni fazi možganske kapi, z izjemo že omenjene situacije, ko bolniki prejemajo tPA. Čeprav je hipertenzija dolgoročni dejavnik tveganja za možgansko kap, lahko izboljša perfuzijo v akutni fazi možganske kapi. Šele ko se krvni tlak zviša na nevarne ravni, postane intervencija potrebna. Antihipertenzivna zdravila se v akutni fazi možganske kapi pogosto prekinejo, vendar je to kontraindicirano pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce beta, saj lahko njihova prekinitev izzove ishemijo miokarda, zato se daje prednost zdravilom, ki zmanjšujejo simptome arterijske okluzije. Farmakodinamični učinki takšnih zdravil bi morali vplivati na kontraktilni odziv krvnih žil, možganski pretok krvi in reološke lastnosti krvi.

Halidor (benciklan) pri intravenski uporabi zanesljivo poveča raven možganskega pretoka krvi v ishemičnem območju, ne da bi pri tem povzročil učinek "kraje". V zvezi s tem je treba omeniti podatke, po katerih lahko benciklan sprosti sklerotično spremenjene žile. Med ishemijo se poveča verjetnost zaviranja sposobnosti gibanja eritrocitov. Uporaba benciklana povzroča dva patogenetska učinka: zaviranje osmotske plazmolize in viskoznosti citosola eritrocitov ter odpravlja nehomogeno porazdelitev membranskih beljakovin.

Pogostost ponovne okluzije stenoziranih žil po kateterizacijski deobliteraciji z Dotterjevo metodo se lahko znatno zmanjša z uporabo benciklana. V dvojno slepi študiji je Zeitler (1976) ugotovil, da benciklan v odmerku 600 mg na dan peroralno zmanjša pogostost ponovne tromboze žil z obnovitvijo prehodnosti v enaki meri kot ASA.

Posamezne komponente viskoznosti polne krvi - agregacija in elastičnost trombocitov ter koagulabilnost - se spreminjajo z določenim farmakološkim učinkom. Korelacijska analiza je pokazala linearno povezavo med koncentracijo benciklana in zmanjšanjem spontane agregacije trombocitov. Zdravilo zmanjša privzem adenozina s strani trombocitov, hkrati pa zavira serotoninom povzročeno reakcijo sproščanja vsebine trombocitov. To se nanaša predvsem na beljakovino beta-tromboglobulin (P-TG). Po najnovejših podatkih bi morala biti vsebnost beta-TG v korelaciji z AG. Pri uporabi benciklana se je raven beta-TG v krvni plazmi znatno zmanjšala.

Benciklan blokira kalcijeve kanale, zmanjša znotrajcelično koncentracijo Ca2 ⁺, aktivira NO sintazo in poveča proizvodnjo NO. Hkrati zavira fosfodiesterazo, selektivno blokira 5-HT serotoninske receptorje v eritrocitih in trombocitih, kar vodi do kopičenja cikličnega AMP, ki posredno vpliva na zmanjšanje adhezije levkocitov in omogoča obnovitev pretoka krvi v mikrožilju.

Tako postane dejstvo uporabe zdravila Galidor pri bolnikih z možgansko kapjo razumljivo. Priporočeni odmerek zdravila mora biti vsaj 400 mg na dan. Trajanje uporabe zdravila je odvisno od resnosti žilne patologije in se giblje od 3 tednov do 3 mesecev, s poznejšimi ponovitvami po šestih mesecih.

Hkrati ne smemo pozabiti na dejstvo, da lahko uporaba benciklana pri bolnikih s hudo srčno patologijo povzroči povečanje tahiaritmije, vendar je dokazano, da 90 % bolnikov pri uporabi benciklana ne občuti stranskih učinkov in zapletov.

Kontraindikacije za predpisovanje zdravila so tahiaritmija, ledvična ali jetrna insuficienca, starost, mlajša od 18 let.

Zdravilo Halidor je združljivo z zdravili drugih farmakoloških skupin, vendar je pri kombinirani uporabi s srčnimi glikozidi in diuretiki potrebno spremljati raven kalija v krvnem serumu zaradi možnega razvoja hipokaliemije. Pri kombinirani uporabi s temi zdravili in zdravili, ki zavirajo miokard, se odmerek zdravila Halidor zmanjša na 200 mg na dan.

Preprečevanje ponavljajočih se ishemičnih epizod

Študije so dosledno pokazale visoko tveganje za ishemično povečanje možganov sčasoma ali za ponovitev možganske kapi v drugem delu možganov. To je skladno s konceptom, da je večina ishemičnih kapi embolične narave, pri čemer embolija izvira iz srca ali ateromatoznih plakov v velikih žilah. Zato naj bi zgodnje zdravljenje z antitrombotičnimi zdravili zmanjšalo tveganje za ponovitev ishemičnih dogodkov. Vendar učinkovitost tega pristopa ni dokazana, ker je večina objavljenih študij ocenila incidenco pozne ponovitve pri bolnikih, vključenih v študijo tedne ali mesece po možganski kapi. Trenutno poteka več kliničnih preskušanj za oceno učinkovitosti zgodnjega antitrombotičnega zdravljenja pri preprečevanju ishemične širitve in preprečevanju poznejših ishemičnih dogodkov.

Pri nastanku in povečanju tromba sodelujejo trombociti in trombin. Čeprav je lahko eden ali drugi v enem okolju pomembnejši, verjetno oba prispevata k zgodnji ponovitvi možganske kapi. Večina objavljenih študij je ocenila učinkovitost antitrombotikov in je temeljila na dolgotrajni uporabi aspirina ali tiklopidina za preprečevanje ponovitve možganske kapi pri bolnikih brez jasne etiologije možganske kapi. Takšne študije morajo biti obsežne, ker je tveganje za možgansko kap tudi pri tej populaciji relativno nizko. V zadnjih letih je bilo v več preskušanjih ocenjena učinkovitost zdravil v vmesnem obdobju po možganski kapi, ko je tveganje za ponovitev možganske kapi še posebej veliko.

Aspirin

Aspirin (acetilsalicilna kislina) nepovratno zavira ciklooksigenazo z acetiliranjem funkcionalno pomembnega serinskega ostanka encima. Ciklooksigenaza spodbuja pretvorbo arahidonske kisline v številne eikosanoide, vključno s prostaglandini in tromboksani. Čeprav ima aspirin lahko tudi druge učinke, je zaviranje ciklooksigenaze ključnega pomena za preprečevanje tromboze. Ker trombociti nimajo jedra, ne morejo sintetizirati novega encima, potem ko aspirin zavre obstoječo ciklooksigenazo. Zato je treba zdravilo v ta namen jemati le enkrat na dan, čeprav njegov razpolovni čas ne presega 3 ur, vendar trajanje njegovega učinka ustreza življenjski dobi trombocita.

Aspirin je zdravilo, ki se najpogosteje uporablja za zmanjšanje tveganja za ponovitev možganske kapi. Vsaj štiri obsežne klinične študije so dokazale učinkovitost aspirina pri bolnikih, ki so imeli TIA ali možgansko kap. Omejitev teh študij je, da ocena učinkovitosti zdravila na splošno ni vključevala le ponavljajočih se možganskih kapi, temveč tudi druge dogodke, kot je smrt. Tako je preventivni učinek aspirina na srčno ishemijo zapletel interpretacijo rezultatov nekaterih od teh študij o ponavljajoči se možganski kapi. Kljub temu je aspirin priporočljiv za vse bolnike, ki ne jemljejo drugih antitrombotikov ali antikoagulantov.

Čeprav so dokazi o sposobnosti aspirina za zmanjšanje tveganja za ponovitev možganske kapi jasni, je pomembno razumeti kontekst, v katerem se te študije izvajajo. Tveganje za ponovitev možganske kapi je na splošno nizko, in sicer 5–10 % na leto. Pri aspirinu se to tveganje zmanjša za približno 25 %. Veliko število bolnikov, potrebnih za takšne študije, se včasih zmotno razlaga kot znak nizke učinkovitosti aspirina. Velike skupine bolnikov je treba preučevati, tudi če imajo preiskovanci visoko tveganje za ponovitev možganske kapi, saj je verjetnost takšnih dogodkov še vedno nizka. Po drugi strani pa včasih obstaja zmotno prepričanje, da antitrombotiki popolnoma preprečijo možgansko kap. Vendar pa ta zdravila le zmanjšajo tveganje za možgansko kap, verjetnost ponovitve možganske kapi pa se zmanjša za manj kot polovico. Zato je treba preživele možgansko kap obvestiti o nadaljnjem tveganju za možgansko kap in relativni učinkovitosti aspirina. Bolnike z visokim tveganjem za ponovitev možganske kapi je treba obvestiti o trenutnih možnostih zdravljenja, ki se lahko uporabijo, če se pojavi nova možganska kap. V zadnjih letih se je pokazalo, da aspirin, dan v akutni fazi možganske kapi (v 48 urah po pojavu simptomov), zmanjšuje umrljivost in zgodnjo ponovitev možganske kapi, vendar se zdi, da nima pomembnega vpliva na raven preostalih okvar.

O optimalnem odmerku aspirina za sekundarno preprečevanje možganske kapi poteka nekaj razprav. Klinični podatki kažejo, da lahko aspirin 75 mg/dan učinkovito zmanjša tveganje za možgansko kap in tveganje za smrt zaradi miokardnega infarkta. Eksperimentalni laboratorijski podatki kažejo, da lahko nizki odmerki aspirina popolnoma zavirajo ciklooksigenazo. Ker so neželeni učinki v prebavilih odvisni od odmerka, se zdijo nižji odmerki boljši. Vendar ostaja vprašanje, ali višji odmerki zagotavljajo dodatno zaščito, ki odtehta tveganje za neželene učinke. V zadnjih letih je med strokovnjaki obstajalo soglasje, da so nizki odmerki aspirina učinkoviti pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni, vendar takšnega soglasja glede uporabe aspirina pri zdravljenju možganske kapi ni.

Glede odmerka aspirina, potrebnega za zmanjšanje tveganja za možgansko kap, obstajajo polemike, saj ni študij, ki bi to vprašanje dokončno rešile. Dokazano je, da so lahko višji odmerki aspirina učinkoviti pri nekaterih bolnikih, ki so odporni na antitrombotični učinek nizkih odmerkov aspirina. Možno je, da zaviranje aktivnosti ciklooksigenaze ni edini mehanizem delovanja aspirina pri cerebrovaskularni bolezni, saj aspirin acetilira tudi številne druge beljakovine. Ker so nizki odmerki aspirina učinkoviti pri preprečevanju smrti zaradi koronarne srčne bolezni in ni podatkov, ki bi potrjevali, da se mehanizem okluzije možganskih žil razlikuje od mehanizma okluzije srčnih žil, se zdi verjetno, da bi morali biti nizki odmerki aspirina precej učinkoviti pri bolnikih z možgansko kapjo.

Trenutna praksa je predpisovanje nizkih odmerkov aspirina (75 mg/dan) za zmanjšanje tveganja za žilne bolezni v splošni populaciji in vmesnih odmerkov (325 mg/dan) pri bolnikih z večjim tveganjem, pri čemer se odmerek zmanjša, če se pojavijo pomembni neželeni učinki. Visoki odmerki aspirina (1300 mg/dan) so indicirani le, če se med standardnim zdravljenjem pojavijo cerebrovaskularni dogodki.

Najpogostejši neželeni učinek aspirina so prebavne motnje, ki se pojavijo pri 2–10 % bolnikov, ki jemljejo standardne odmerke analgetikov. Ta odstotek se znatno poveča (do 30–90 %), če je aspirin predpisan posameznikom z anamnezo peptične razjede ali gastritisa. Med prebavne neželene učinke spadajo zgaga, slabost in nelagodje v epigastriju. Ti učinki so odvisni od odmerka in jih (vsaj delno) pojasnjuje lokalni dražilni učinek zdravila na sluznico prebavil. Na splošno večina bolnikov, vključno s tistimi z anamnezo peptične razjede ali gastritisa, bolje prenaša zdravila z enterično oblogo. Poleg tega je za preprečevanje neželenih učinkov priporočljivo jemati aspirin s hrano ali z antacidi.

Aspirin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z aktivnimi prebavnimi motnjami (kot sta gastritis ali razjede) ali z anamnezo teh motenj. Pri teh bolnikih je priporočljivo redno spremljanje, nizki odmerki aspirina in testiranje na okultne krvavitve v prebavilih. Previdnost je potrebna tudi pri predpisovanju aspirina bolnikom, ki uživajo alkohol ali jemljejo kortikosteroide. Edina absolutna kontraindikacija za aspirin je redka preobčutljivost na salicilate.

Draženje želodca zaradi dolgotrajne uporabe aspirina lahko povzroči skrito, nebolečo krvavitev v prebavilih. Če pride do znatne izgube krvi, se lahko razvije anemija zaradi pomanjkanja železa.

Večino primerov zastrupitve z aspirinom povzročijo odmerki, ki so bistveno višji od tistih, ki se uporabljajo za preprečevanje kapi. Prvi simptomi akutne ali kronične zastrupitve so pogosto tinitus in izguba sluha. Ti simptomi običajno izzvenijo, ko se odmerek aspirina zmanjša. Akutno preveliko odmerjanje aspirina povzroči metabolno acidozo, ki vključuje zaspanost, zmedenost, slabost in hiperventilacijo. Preveliko odmerjanje aspirina je lahko usodno zaradi odpovedi več organov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

Zdravilo blokira agregacijo trombocitov z zaviranjem poti adenozin difosfata. Tako kot aspirin je učinek tiklopidina nepovraten.

V študiji Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) so primerjali učinkovitost aspirina in tiklopidina pri preprečevanju ponovitve kapi. Rezultati so pokazali, da je bil tiklopidin v svoji učinkovitosti boljši od aspirina. V študijo je bilo vključenih 3069 bolnikov - stopnja ponovitve kapi s smrtnim izidom ali brez njega po 3 letih zdravljenja je bila 10 % za tiklopidin in 13 % za aspirin, zato je bil zaščitni učinek tiklopidina za 21 % večji. Prednost tiklopidina se je ohranila skozi celotno 5-letno obdobje študije.

Driska, ki jo pogosto spremljajo krči v trebuhu, je najpogostejši neželeni učinek tiklopidina. Običajno se izboljša z začasnim zmanjšanjem odmerka. V kliničnem preskušanju so poročali tudi o modricah, petehijah, epistaksi in mikroskopski hematuriji, vendar so bile krvavitve v prebavilih redke. Tako kot aspirin je treba tudi tiklopidin prekiniti en teden pred elektivnim kirurškim posegom.

Pri majhnem odstotku bolnikov tiklopidin povzroči spremembe v krvi, običajno v prvih 3 mesecih zdravljenja. Najpogostejša je nevtropenija (2,4 %). Agranulocitoza se pojavlja manj pogosto, še redkejši zapleti pa vključujejo aplastično anemijo, pancitopenijo, trombocitopenijo, trombotično trombocitopenično purpuro in imunsko trombocitopenijo. Klinične krvne preiskave s številom trombocitov in belih krvničk je treba v prvih 3 mesecih zdravljenja s tiklopidinom izvajati vsaka 2 tedna. Zdravljenje s tiklopidinom je treba takoj prekiniti, če se odkrijejo spremembe v krvi ali če se pojavi okužba ali krvavitev.

Poleg tega so pri jemanju tiklopidina možni kožni izpuščaji in srbenje, vendar so le redko hudi. V kliničnem preskušanju tiklopidina so izpuščaje odkrili pri 5 % bolnikov. Običajno so se pojavili v prvih 3 mesecih zdravljenja. V nekaterih primerih se lahko tiklopidin ponovno predpiše po premoru od zdravila, ki zadostuje za izginotje izpuščaja – ta neželeni učinek se morda ne bo več pojavil.

Tako kot aspirin je treba tudi tiklopidin uporabljati previdno pri bolnikih s peptično razjedo ali gastritisom v akutni fazi. Ker pa tiklopidin za razliko od aspirina ne draži sluznice prebavil, mu je treba pri tej kategoriji bolnikov dati prednost pred aspirinom. Tiklopidin je treba uporabljati previdno tudi pri bolnikih s povečano krvavitvijo. Varnost kombinacije zdravila z aspirinom, varfarinom in trombolitiki ni bila raziskana.

Ker se tiklopidin presnavlja v jetrih, je potrebna previdnost pri predpisovanju bolnikom z boleznijo jeter. Pri odpovedi jeter je kontraindiciran.

Klopidogrel

Zdravilo, kemično sorodno tiklopidinu, ima podoben mehanizem delovanja. Študija je pokazala njegovo učinkovitost kot sredstvo za sekundarno preprečevanje ishemičnih epizod. Pri primerjavi rezultatov študij pri bolnikih z možgansko kapjo, miokardnim infarktom in periferno žilno boleznijo se je pokazalo, da so v skupini, ki je jemala klopidogrel, možgansko kap, miokardni infarkt ali smrt, povezano z žilnimi boleznimi, opazili pri 9,78 % bolnikov, medtem ko so se v skupini, ki je jemala aspirin, podobne epizode pojavile pri 10,64 % bolnikov. Za razliko od tiklopidina klopidogrel ne povzroča sprememb v krvi. Trenutno je uporaba zdravila za sekundarno preprečevanje možganske kapi odobrena s strani FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipiridamol

Študija ESPS2 je pokazala, da je bil dipiridamol 200 mg dvakrat na dan (v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem) enako učinkovit kot aspirin (25 mg dvakrat na dan) pri preprečevanju možganske kapi, miokardnega infarkta in žilne smrti pri bolnikih s TIA ali blago možgansko kapjo. V primerjavi s placebom je bilo relativno zmanjšanje tveganja za možgansko kap ali smrt 13 % za aspirin in 15 % za dipiridamol. Izkazalo se je tudi, da je kombinacija dipiridamola (v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem) in aspirina učinkovitejša pri zmanjševanju tveganja za ponovitev možganske kapi (37 %) kot placebo in aspirin sam (22 %). Farmacevtska oblika, ki vsebuje 200 mg dipiridamola (v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem) in 25 mg aspirina, je trenutno odobrena s strani FDA za uporabo pri sekundarnem preprečevanju možganske kapi.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

Gre za naravno prisotno družino molekul, ki jih najdemo v mastocitih. Zdravilo se običajno pridobiva iz pljučnega ali prebavnega tkiva goveda. Heparin je glikozaminoglikan. Njegova povprečna molekulska masa je približno 12.000. Ker se heparin daje intravensko in ima zato hiter začetek delovanja, se uporablja, kadar je potreben hiter antikoagulantni učinek, na primer za takojšnjo sekundarno preprečevanje možganske kapi. Heparin se uporablja pri bolnikih z največjim tveganjem za možgansko kap pod laboratorijskim nadzorom. Varfarin, peroralni antikoagulant, se uporablja za dolgotrajno zdravljenje.

Medtem ko antitrombocitna zdravila blokirajo agregacijo trombocitov in upočasnjujejo nastanek in rast trombov, heparin in varfarin neposredno zavirata strjevanje krvi. Če se daje v zadostnih odmerkih, lahko heparin popolnoma blokira proces strjevanja krvi.

Heparin deluje kot katalizator, ki pospeši reakcijo, s katero antitrombin III nevtralizira trombin, encim, ki pomaga pretvoriti fibrinogen v fibrin. Ker je fibrin glavna beljakovina, ki tvori strdek v plazmi, blokiranje njegove proizvodnje preprečuje nastanek trombov. Pri nižjih odmerkih heparin preprečuje pretvorbo faktorja X v protrombin in nato v trombin.

Čeprav ni neposrednih kliničnih dokazov, ki bi podpirali učinkovitost heparina v akutni fazi možganske kapi, njegovo uporabo podpirajo podatki, ki kažejo na terapevtsko učinkovitost varfarina, saj obe zdravili zavirata koagulacijo, čeprav z različnimi mehanizmi. Ker se antikoagulantni učinek varfarina kaže počasi, se heparin uporablja v nujnih primerih, ko je potreben hiter učinek (na primer, ko obstaja tveganje za ponovitev embolične možganske kapi v prvih nekaj dneh po možganski kapi). Heparin je hitro delujoči antikoagulant, ki se uporablja, dokler se ne pokaže polni terapevtski učinek varfarina.

Ker nizki odmerki heparina zgolj preprečujejo aktivacijo trombina, so verjetno najbolj uporabni pri preprečevanju nastanka trombov in so lahko po delovanju analogni antitrombotičnim sredstvom pri preprečevanju agregacije trombocitov (International Stroke Trial, 1996). Visoki odmerki heparina inaktivirajo trombin in so zato bolj uporabni v primerih, ko je do aktivacije trombina že prišlo in je cilj zdravljenja preprečiti rast tromba. Tako je s teoretičnega vidika glavni namen heparina preprečiti razvoj popolne okluzije delno trombozirane arterije ali preprečiti širjenje tromba iz ene arterije v drugo.

Ker bi moral biti heparin še posebej uporaben v primerih nastanka trombov, se običajno uporablja pri bolnikih s možgansko ishemijo s progresivnimi ali utripajočimi simptomi, ko je prizadet le del prizadetega arterijskega bazena. Heparin je torej indiciran, če se simptomi možganske ishemije, ki so prehodni, nenehno ponavljajo ali stopnjujejo ("TIA crescendo") ali pa, ko postanejo vztrajni, težijo k napredovanju (možganska kap v teku). Če so se simptomi ishemije stabilizirali in se možganska kap šteje za končano, se heparin ne uporablja. Ker je težko napovedati, kako se bo določena žilna epizoda razvila v prihodnosti, je smiselno predpisati heparin v akutni fazi ishemične možganske kapi. Po pojavu simptomov se simptomi pogosto stopnjujejo in možganska kap, ki se zdi končana, lahko dejansko napreduje. Po nenadni razširitvi ishemične cone zaradi prizadetosti dodatnega dela žilne reže je lahko prepozno za začetek zdravljenja, katerega cilj je preprečiti širjenje možganske kapi.

Uporaba nizkomolekularnega heparina znatno širi terapevtske možnosti. Preskušanje nizkomolekularne frakcije heparina pri bolnikih z globoko vensko trombozo spodnjih okončin je pokazalo, da je v tem stanju učinkovitejše in priročnejše zdravilo kot standardni pripravek heparina.

V majhni randomizirani klinični študiji so bolnikom z možgansko kapjo dajali nizkomolekularni heparin. Rezultati so pokazali, da lahko izboljša nevrološki izid po 6 mesecih (v primerjavi s placebom) z majhnim tveganjem za krvavitvene zaplete. Zdravljenje se je začelo v 48 urah po pojavu simptomov in nadaljevalo 10 dni, nato pa je bil dan aspirin (čeprav se aspirin običajno ne odloži do 10.–12. dne). Ker je zgodnje zdravljenje z aspirinom prepoznano kot učinkovito, je pomembno primerjati učinkovitost nizkomolekularnega heparina z aspirinom v tej situaciji.

Neželeni učinki heparina so povezani le z njegovim antikoagulantnim delovanjem. Glavni neželeni učinek je krvavitev, ki se lahko razlikuje po resnosti od manjših modric do večjih krvavitev. Posebej zaskrbljujoča je sposobnost heparina, da povzroči intrakranialno krvavitev in spodbudi hemoragično transformacijo infarkta. To zahteva previdnost pri dajanju antikoagulantne terapije bolnikom s kardioembolično možgansko kapjo. Tveganje za hemoragično transformacijo je največje v prvih 3 dneh po infarktu. V zvezi s tem je priporočljivo odložiti dajanje antikoagulantov pri bolnikih z večjo kardioembolično možgansko kapjo. Splošno sprejetega merila za obseg možganske kapi ni, vendar je splošno sprejeto, da je treba v to kategorijo vključiti vsak infarkt, ki prizadene več kot tretjino možganske hemisfere.

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju heparina bolnikom z visokim tveganjem za hemoragične zaplete. V to kategorijo spadajo postoperativni bolniki, bolniki z boleznimi prebavil, kot so peptični ulkus, divertikulitis ali kolitis. Pomanjkanje zanesljivih podatkov o terapevtski učinkovitosti heparina pri bolnikih z možgansko kapjo otežuje oceno razmerja med tveganjem in koristjo heparina. Če je tveganje za krvavitev znatno, se namesto heparina predlaga uporaba antitrombotikov ali nizkih odmerkov varfarina.

Heparin lahko povzroči tudi akutno reverzibilno trombocitopenijo, tako da neposredno vpliva na trombocite ali spodbuja nastajanje protiteles, ki spodbujajo od heparina odvisno agregacijo trombocitov. Ker je trombocitopenija lahko blaga, tudi pri dolgotrajnem zdravljenju, je treba zdravljenje s heparinom prekiniti le, če se število trombocitov znatno zmanjša (pod 100.000/mm3 ⁾. Čeprav so alergijske reakcije možne, so redke.

Varfarin

Med aktivacijo se več faktorjev strjevanja krvi karboksilira, kar je encimska reakcija, v kateri sodeluje vitamin K. Varfarin z motenjem presnove vitamina K zmanjša nastajanje teh faktorjev in s tem zavira nastanek trombov.

Pomembno je omeniti, da varfarin ne vpliva neposredno na proces strjevanja krvi in ne inaktivira že delujočih faktorjev strjevanja krvi, zato je njegov začetek delovanja odvisen od časa, ki je potreben za presnovo aktiviranih faktorjev. Običajno je potrebnih več dni redne uporabe, da se doseže največji učinek varfarina. Jemanje večjega odmerka v prvih nekaj dneh zdravljenja ne pospeši začetka učinka, lahko pa oteži doseganje stabilnega odmerka.

Sposobnost varfarina za zmanjšanje tveganja za kardioembolično možgansko kap je dobro uveljavljena. Njegova učinkovitost je bila v mnogih letih dokazana pri bolnikih z boleznijo srčnih zaklopk in umetnimi zaklopkami, ki imajo največje tveganje za možgansko kap. Do nedavnega atrijska fibrilacija, ki ni bila povezana z boleznijo srčnih zaklopk, ni veljala za indikacijo za varfarin. Vendar pa je več nedavnih kliničnih preskušanj pokazalo, da varfarin pri tej kategoriji bolnikov zmanjša tveganje za možgansko kap za 68 %, ne da bi povečal verjetnost večjih hemoragičnih zapletov. Dve od teh študij sta primerjali varfarin z aspirinom. V eni študiji aspirin v odmerku 75 mg/dan ni imel pomembnega koristnega učinka, medtem ko je v drugi aspirin v odmerku 325 mg/dan zmanjšal tveganje za možgansko kap pri tej kategoriji bolnikov, pri čemer je bil učinek še posebej izrazit pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo.

Dokazano je, da je varfarin učinkovitejši od aspirina, tveganje za hemoragične zaplete pri njegovi uporabi pa ni tako visoko, kot se običajno domneva. Zato lahko varfarin velja za zdravilo izbire pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki so v skladu z navodili. Izjema so mlajši posamezniki, ki nimajo drugih dejavnikov tveganja za možgansko kap (npr. hipertenzija, sladkorna bolezen, kajenje, srčne bolezni). Tveganje za možgansko kap pri teh bolnikih z izolirano atrijsko fibrilacijo ni tako visoko, da bi upravičilo uporabo varfarina.

Varfarin redko povzroča kakršne koli pomembne stranske učinke, ki niso povezani z njegovim antikoagulantnim delovanjem. Tako kot pri heparinu je glavni stranski učinek varfarina krvavitev, od manjših modric do epizod obsežne krvavitve.

Varnost dolgotrajne uporabe varfarina je bila potrjena v številnih študijah za širok spekter indikacij. Hemoragični zapleti so običajno povezani s povišanimi ravnmi antikoagulanta v plazmi, kar zahteva redno spremljanje bolnikovega stanja. Vendar pa se hemoragični zapleti lahko pojavijo tudi pri terapevtskih koncentracijah zdravila v krvi – v primeru razjede na želodcu ali poškodbe.

Varfarin lahko povzroči nekrozo, vendar je ta zaplet redek. Večina primerov se pojavi pri ženskah in se pojavi na začetku zdravljenja, čeprav ne vedno po prvem odmerku. Nekroza prizadene kožo in podkožno tkivo na območjih, kjer je podkožne maščobe največ – trebuh, prsni koš, zadnjica in stegna.

Med zdravljenjem z varfarinom se redko pojavijo alergijske reakcije in dermatitis. Opisane so bile tudi številne prebavne motnje (slabost, bruhanje, driska).

Druga zdravljenja kapi

Kirurško zdravljenje možganske kapi

Severnoameriška študija simptomatske karotidne endarterektomije (NASCET) je pokazala učinkovitost endarterektomije pri bolnikih s karotidno stenozo, večjo od 70 % na prizadeti strani. Pomembno je, da študija ni razlikovala med lezijami velikih in majhnih žil ali med možgansko kapjo in TIA. Študija je pokazala, da ima ta skupina veliko tveganje za ponovitev možganske kapi, zlasti v prvih nekaj tednih po ishemični epizodi. To podpira idejo, da se največja korist endarterektomije doseže, če se operacija izvede čim prej – v nekaj dneh po prvi ishemični epizodi.