Zdravila, ki se uporabljajo za možgansko kap

TAP (rekombinantni aktivator tkivnega plazminogena, aktivaza, alteplaza)

Odmerek za intravensko uporabo - 0,9 mg/kg (ne več kot 90 mg)

Aspirin

Predpisano v odmerku 325 mg/dan v obliki tablete v oblogi, ki se raztopi v črevesju. Odmerek se zmanjša na 75 mg/dan, če se pojavijo hude prebavne motnje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Tiklid)

Običajni odmerek je 250 mg, ki se jemlje peroralno 2-krat na dan s hrano. Klinični krvni test s številom trombocitov in belih krvničk se opravi pred začetkom zdravljenja, nato pa vsaka 2 tedna v prvih 3 mesecih zdravljenja. Nato se hematološke preiskave izvajajo glede na klinične indikacije.

Klopidogrel (Plavice)

Predpisano peroralno v odmerku 75 mg enkrat na dan

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipiridamol s podaljšanim sproščanjem (apreiox)

1 kapsula zdravila vsebuje 25 mg aspirina in 200 mg dipiridamola s podaljšanim sproščanjem. Predpisano je 1 kapsula 2-krat na dan.

[ 12 ]

Heparin

Intravensko dajanje heparina v polnem odmerku se izvaja pod nadzorom delnega tromboplastinskega časa (med zdravljenjem je treba ta kazalnik povečati za 2-krat v primerjavi s kontrolo). Najboljši nadzor nad ravnijo antikoagulacije zagotavlja neprekinjena infuzija heparina z infuzijsko črpalko s hitrostjo 1000 enot na uro.

Pri bolnikih brez ugotovljenega možganskega infarkta se heparin daje kot bolus v odmerku od 2500 do 5000 enot za doseganje hitrejšega učinka. Delni tromboplastinski čas je treba meriti vsake 4 ure, dokler se indikator ne stabilizira. Zaradi tveganja za intrakranialne hemoragične zaplete pri bolnikih z infarkti se infuzija začne brez začetnega bolusa. Tveganje za hemoragične zaplete je največje takoj po dajanju bolusa. Ker se antikoagulantni učinek po intravenski aplikaciji zdravila pojavi hitro, je treba terapijo skrbno spremljati in čim bolj individualizirati, da se zmanjša tveganje za hemoragične zaplete. Če v prvih 4 urah ni terapevtskega učinka, je treba hitrost infuzije povečati na 1200 enot na uro.

Varfarin (kumadin)

Terapija se izvaja pod nadzorom mednarodnega normaliziranega razmerja (INR), ki je kalibriran analog protrombinskega časa. Pri bolnikih z visokim tveganjem za možgansko kap (na primer ob prisotnosti umetne srčne zaklopke ali ponavljajoče se sistemske embolije) se INR zviša na višjo raven (3–5). Pri vseh drugih bolnikih se INR vzdržuje na nižji ravni (2–3).

Zdravljenje se začne z odmerkom 5 mg/dan, ki se vzdržuje, dokler se INR ne začne povečevati. INR je treba spremljati dnevno, dokler se ne stabilizira, nato tedensko in na koncu mesečno. Vsakič se odmerek nekoliko prilagodi, da se doseže želena vrednost INR.

Varfarin je med nosečnostjo kontraindiciran, ker lahko povzroči več malformacij ploda in mrtvorojenost. Ker heparin ne prehaja skozi placentno pregrado, mu je treba dati prednost v primerih, ko je antikoagulantna terapija med nosečnostjo nujno potrebna.

Pri predpisovanju varfarina bolnikom s nagnjenostjo h krvavitvam je potrebna izjemna previdnost.

Pri dolgotrajni uporabi varfarina je pomembno upoštevati možnost interakcij z drugimi zdravili: določena zdravila lahko povečajo ali zmanjšajo učinkovitost varfarina. Na primer, številna zdravila lahko vplivajo na presnovo varfarina ali faktorjev strjevanja krvi. Ker je ta učinek lahko začasen, bo morda treba odmerek varfarina večkrat prilagoditi, če jemljete druga zdravila hkrati.

Medsebojno delovanje zdravil lahko povzroči smrtno nevarne situacije, zato mora bolnik zdravnika obvestiti o vsakem novem zdravilu, ki ga začne jemati. Alkohol in zdravila brez recepta lahko prav tako vplivajo na varfarin, zlasti zdravila, ki vsebujejo znatne količine vitaminov K in E. Laboratorijski nadzor je treba povečati, dokler učinek novega zdravila ni znan in se parametri strjevanja krvi ne stabilizirajo.

Možnosti zdravljenja z antitrombotičnimi zdravili in varfarinom

Čeprav aspirin zmanjša tveganje za možgansko kap pri bolnikih, ki so že imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično akcionarno anksioznost (TIA), imajo mnogi bolniki kljub zdravljenju še vedno ponavljajoče se možganske kapi. Zaradi nizkih stroškov in ugodnega profila stranskih učinkov je aspirin zdravilo izbire za dolgotrajno zdravljenje pri bolnikih z visokim tveganjem za možgansko kap. Bolnike, ki ne prenašajo aspirina, lahko zdravimo s tiklopidinom ali klopidogrelom. Če bolniki ne prenašajo standardnih odmerkov aspirina, se lahko uporabi kombinacija nizkih odmerkov aspirina in dipiridamola s podaljšanim sproščanjem. Klopidogrel in kombinacija aspirina in dipiridamola imata prednosti pred tiklopidinom zaradi ugodnejšega profila stranskih učinkov.

V primerih, ko se med zdravljenjem z aspirinom pojavijo ponavljajoče se ishemične kapi ali tranzitorne ishemične možganske kapi, se v praksi pogosto uporablja varfarin. Vendar pa ta praksa temelji na zmotnem prepričanju, da mora aspirin nujno preprečiti kapi. Ker so nekateri bolniki odporni na aspirin, je primerneje, da jih namesto varfarina preidemo na klopidogrel ali tiklopidin.

Nevroprotekcija

Trenutno ni nevroprotektivnih učinkovin, katerih učinkovitost pri možganski kapi bi bila prepričljivo dokazana. Čeprav je veliko zdravil v poskusih pokazalo pomemben nevroprotektivni učinek, to v kliničnih preskušanjih še ni bilo dokazano.

Pri srčni ishemiji obstajajo dobro razvite strategije, ki hkrati obnavljajo perfuzijo in ščitijo miokard pred poškodbami, ki jih povzroča nezadostna oskrba z energijo. Nevroprotektivne metode so namenjene tudi povečanju odpornosti možganskih celic na ishemijo in obnovi njihovega delovanja po obnovi oskrbe s krvjo. Zaščitna terapija pri srčni ishemiji zmanjšuje obremenitev srca. Energijske potrebe miokarda se zmanjšajo s predpisovanjem zdravil, ki zmanjšujejo pred- in poobremenitev. Takšno zdravljenje pomaga dlje časa ohranjati srčno funkcijo in odložiti razvoj energijske insuficience in poškodb celic. Domnevamo lahko, da lahko pri možganski ishemiji zmanjšanje energijskih potreb tudi zaščiti celice pred ishemijo in spodbudi njihovo okrevanje.

Z ustvarjanjem modela možganske ishemije v tkivni kulturi je postalo mogoče ugotoviti dejavnike, ki določajo občutljivost nevronov. Zanimivo je, da so ti dejavniki podobni tistim, ki so pomembni za občutljivost srčne mišice.

Odpornost na poškodbe je določena s sposobnostjo vzdrževanja in obnavljanja celične homeostaze. Glavni funkciji celic sta vzdrževanje ionskih gradientov in oksidacija celičnega "goriva" za pridobivanje energije. Domneva se, da ima receptor NMDA ključno vlogo pri razvoju ishemije, saj ionski kanal, ki ga vsebuje, omogoča prehod ogromnega toka ionov, ko je odprt. Poleg tega, kot je prikazano na sliki, je ta kanal prepusten tako za natrij kot za kalcij. Energijo, ki jo proizvajajo mitohondriji v obliki ATP, porablja Na ⁺ /K ⁺ ATPaza, ki črpa natrijeve ione iz celice. Mitohondriji opravljajo pufersko funkcijo glede na kalcijeve ione, kar lahko vpliva na energijsko stanje celice. Slika ne odraža številnih potencialno pomembnih interakcij med natrijem, kalcijem, sekundarnimi prenašalci in procesi oskrbe z energijo.

Kompleksno strukturo receptorja NMDA predstavljajo tri oštevilčene regije. Regija 1 je vezavno mesto za ligand, ekscitacijski nevrotransmiter glutamat. To regijo lahko blokirajo kompetitivni antagonisti receptorjev, kot sta APV ali CPR. Regija 2 je vezavno mesto znotraj ionskega kanala. Če to regijo blokira nekonkurenčni antagonist, kot sta MK-801 ali cerestat, se gibanje ionov skozi kanal ustavi. Regija 3 je kompleks modulatornih regij, vključno z vezavnim mestom za glicin in poliamine. Opisana je bila tudi regija, občutljiva na oksidacijo in redukcijo. Vse tri te regije so lahko tarče za nevroprotektivna sredstva. Koncentracijski gradient številnih ionov, motnja kalcijevega gradienta, se zdi najpomembnejši dejavnik, ki povzroča poškodbe celic. Strog nadzor nad oksidativnimi procesi je tudi pogoj za ohranjanje integritete celičnih struktur. Motnja redoks homeostaze z razvojem oksidativnega stresa je najpomembnejši dejavnik poškodb celic. Domneva se, da je oksidativni stres najbolj izrazit med reperfuzijo, vendar celično homeostazo moti tudi sama ishemija. Prosti radikali, katerih povečanje ravni je značilno za oksidativni stres, ne nastanejo le v procesu mitohondrijskih oksidativnih reakcij, temveč tudi kot stranski produkt znotrajceličnih signalnih procesov. Tako lahko vzdrževanje kalcijeve homeostaze in ukrepi za omejitev nastajanja prostih radikalov zmanjšajo poškodbe celic pri možganski ishemiji.

Eputamatni in NMDA receptorji.

Eden najpomembnejših dejavnikov pri poškodbah nevronov so ekscitacijske aminokisline, med katerimi je najpomembnejša glutaminska kislina (glutamat). Tudi druge endogene spojine imajo ekscitacijski učinek, vključno z asparaginsko kislino (aspartat), N-acetil-aspartil-glutaminsko kislino in kinolinsko kislino.

Farmakološke in biokemijske študije so identificirale štiri glavne družine receptorjev za ekscitacijske aminokislinske receptorje. Trije od teh so ionotropni receptorji, ki so ionski kanali, katerih stanje modulirajo interakcije med receptorjem in ligandom. Četrta vrsta je metabotropni receptor, ki je s sistemom sekundarnega prenašalca povezan prek G-proteina.

Od treh ionotropnih receptorjev je bila družina receptorjev NMDA (N-metil-D-aspartat) najbolj intenzivno preučevana. Ta vrsta receptorjev ima lahko ključno vlogo pri poškodbah nevronov, saj je njen ionski kanal prepusten tako za natrij kot za kalcij. Ker ima kalcij vodilno vlogo pri razvoju celičnih poškodb, ni presenetljivo, da ima blokada receptorjev NMDA nevroprotektivni učinek v eksperimentalnem modelu možganske ishemije pri laboratorijskih živalih. Čeprav obstajajo dokazi, da ima lahko blokada drugih ionotropnih receptorjev ekscitatornih aminokislin zaščitni učinek v tkivnih kulturah in eksperimentalnih modelih kapi, se trenutno v obsežnih kliničnih preskušanjih izvajajo le antagonisti receptorjev NMDA. Glede na pomembno vlogo ekscitatornih aminokislin pri delovanju možganov lahko pričakujemo, da bodo imela zdravila, ki blokirajo receptorje teh snovi, številne in morda zelo resne stranske učinke. Predklinične in klinične študije kažejo, da so ta sredstva, čeprav negativno vplivajo na kognitivne funkcije in povzročajo sedacijo, na splošno relativno varna, morda zato, ker je zunaj osrednjega živčevja zelo malo receptorjev ekscitatornih aminokislin.

V primeru srčne mišice je zmanjšanje delovne obremenitve zadostno za povečanje odpornosti miocitov na poškodbe. V ta namen je mogoče sprejeti precej radikalne ukrepe, podobne tistim, ki se uporabljajo za zaščito srca med presaditvijo. Vendar ima ta pristop svoje omejitve, saj se delovne obremenitve ne sme zmanjšati na raven, ki bi ogrozila delovanje srca. V možganih ni treba popolnoma blokirati vseh ekscitatornih sistemov in povzročiti kome, da bi zaščitili nevrone pred ishemijo. Seveda cilj ni narediti nevrone neranljive za ishemijo, temveč povečati njihovo odpornost na negativne učinke zmanjšane perfuzije, ki so posledica arterijske okluzije.

Obstaja veliko dokazov iz tkivnih kultur in živalskih modelov, da antagonisti glutamatnih receptorjev povečajo odpornost nevronov na ishemično poškodbo. Začetne študije na živalih so temeljile na ustvarjanju globalne ishemije, ki je simulirala srčni zastoj. V tem primeru se je perfuzija za kratek čas (manj kot 30 minut) zmanjšala na zelo nizko raven. V tem primeru je poškodba omejena na najbolj občutljiva področja možganov in je najbolj opazna v hipokampusu. Značilnost tega modela je zapoznela narava poškodbe nevronov: nevroni hipokampusa se zdijo nedotaknjeni več dni po ishemiji in šele nato doživijo degeneracijo. Zapoznela narava poškodbe pušča možnost reševanja nevronov za nekaj časa z blokiranjem glutamatnih receptorjev. V tem modelu je bilo dokazano, da ishemijo spremlja močno povečanje zunajceličnih ravni glutamata. Visoke ravni glutamata lahko igrajo pomembno vlogo pri nastanku poškodbe nevronov. Vendar pa lahko njegovi neželeni učinki trajajo tudi med obdobjem okrevanja, saj antagonisti glutamatnih receptorjev zagotavljajo zaščitni učinek tudi, če jih dajemo več ur po ishemični epizodi.

Ustreznejši model procesov, ki se pojavljajo med možgansko kapjo, je fokalna ishemija, ki nastane z blokado ene od žil. Tudi v tem modelu so se antagonisti glutamatnih receptorjev izkazali za učinkovite.

Verjetno je, da se ishemična poškodba nevronov v penumbri pojavlja počasi na ozadju nizke perfuzije, presnovnega in ionskega stresa, ki ga povzroča delovanje ekscitatornih aminokislin, kar poveča občutljivost tkiv na ishemijo in poslabša energijski primanjkljaj. Ponavljajoča se depolarizacija nevronov, zabeležena v penumbri in povezana z gibanjem ionov in spremembami pH, lahko prispeva k poškodbi ishemičnega tkiva.

Pomembno je določiti trajanje obdobja od pojava simptomov, v katerem je smiselno začeti zdravljenje. Znano je, da je treba trombolitično terapijo izvesti čim prej. V nasprotnem primeru se tveganje za hemoragične zaplete močno poveča, kar izniči vse dosežke reperfuzije. Vendar pa trajanje "terapevtskega okna" za nevroprotektivna sredstva še ni bilo določeno. V poskusu je trajanje obdobja, v katerem je mogoče zmanjšati poškodbe nevronov, odvisno od modela in resnosti ishemije ter od uporabljenega nevroprotektivnega sredstva. V nekaterih primerih je zdravilo učinkovito le, če se ga da pred pojavom ishemije. V drugih primerih se lahko poškodba zmanjša, če se zdravilo da v 24 urah po izpostavljenosti ishemiji. Klinična situacija je bolj zapletena. Za razliko od standardnih pogojev v eksperimentalnem modelu se lahko stopnja okluzije žil pri bolniku sčasoma spreminja. Obstaja tudi tveganje za širitev ishemične cone v prvih nekaj dneh po kapi. Tako lahko odložena terapija raje zaščiti območja, ki bodo poškodovana v bližnji prihodnosti, kot pa spodbudi obnovo že poškodovanih območij.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Nevroprotektivna sredstva

Ko se zaščita obravnava v kontekstu presnovnega stresa, postane jasno, zakaj lahko tako raznoliki dejavniki ublažijo ishemično poškodbo celic v tkivnih kulturah ali pri poskusnih živalih. Številne snovi z domnevnimi nevroprotektivnimi učinki so trenutno v kliničnih preskušanjih, vključno s preskušanji faze III.

Cerestat

Cerestat je nekonkurenčni antagonist receptorjev NMDA. Zdravilo je bilo pred kratkim testirano v študiji faze III, vendar je bilo njegovo izvajanje začasno ustavljeno. Glavna neželena učinka, povezana z blokado receptorjev NMDA, sta bila zaspanost in psihotomimetično delovanje. Treba je opozoriti, da sta fenciklidin (psihoaktivna snov, ki povzroča zlorabo) in ketamin (disociativni anestetik) prav tako nekonkurenčna antagonista receptorjev NMDA. Eden najpomembnejših problemov, povezanih z razvojem antagonistov receptorjev NMDA, je določitev odmerka, ki povzroči nevroprotektivni, ne pa tudi psihotomimetičnega učinka.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven je antagonist opioidnih receptorjev, ki ga zdravniki že uporabljajo za blokiranje učinkov opioidov. Antagonist opioidnih receptorjev ima nevroprotektivni učinek pri živalskih modelih možganske kapi, verjetno zaradi svoje sposobnosti zaviranja sproščanja glutamata.

[ 27 ], [ 28 ]

Čas izpada delovanja (lubeluzol)

Mehanizem delovanja prosinapa ostaja neznan, čeprav je bilo dokazano, da zmanjšuje poškodbe tkivnih kultur, ki jih povzroča aktivacija glutamatnih receptorjev.

[ 29 ]

Citikolin (citidil difosfoholt)

Zdi se, da delovanje citikolina ni povezano z zaviranjem glutamatergičnega prenosa. Citikolin je naravna snov, ki služi kot predhodnik v procesu sinteze lipidov. Farmakokinetične študije kažejo, da se po peroralni uporabi presnovi predvsem v dve komponenti - citidin in holin. Pri podganah peroralno uporabljen citikolin spremeni lipidno sestavo možganov. V nedavnih kliničnih preskušanjih, ki so bila izvedena za testiranje nevroprotektivnih lastnosti zdravila, je bilo zdravilo neučinkovito, če je bilo uporabljeno v 24 urah po pojavu simptomov.

Nedavna dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična preskušanja pri bolnikih z možgansko kapjo prav tako niso pokazala nevroprotektivne aktivnosti agonista receptorjev GABA, klometiazola.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]