Zdravila, uporabljena za možgansko kap

TPA (rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, aktivaze, alteplaze)

Odmerek za intravensko uporabo je 0,9 mg / kg (ne več kot 90 mg)

Aspirin

Predpisano je v odmerku 325 mg / dan v obliki tablete v lupini, ki se raztopi v črevesju. Odmerek se zmanjša na 75 mg / dan s pojavom hudega gastrointestinalnega neugodja

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Tiklopidin (tiklid)

Običajni odmerek 250 mg se daje peroralno 2-krat na dan s hrano. Klinični test krvi s štetjem števila trombocitov in določanjem formule levkocitov se izvede pred začetkom zdravljenja, nato pa vsake 2 tedne, prvih 3 mesecih zdravljenja. Nadaljnja hematološka preiskava se izvede v skladu s kliničnimi indikacijami

Klopidogrel (plavike)

Vsak dan določite odmerek 75 mg

[9], [10], [11]

Aspirin / dipiridamol z odloženim sproščanjem (apreioks)

1 kapsula vsebuje 25 mg aspirina in 200 mg dipiridamola s podaljšanim sproščanjem. Dodajte 1 kapsulo 2-krat na dan

[12]

Heparin

Intravensko dajanje heparina v celotnem odmerku se izvaja pod nadzorom delnega tromboplastinskega časa (v ozadju zdravljenja je treba ta parameter dvakrat povečati v primerjavi s kontrolnim vzorcem). Najboljši nadzor stopnje antikoagulacije je zagotovljen s konstantno infuzijo heparina s pomočjo infuzijske črpalke s hitrostjo 1000 enot na uro.

Pri bolnikih brez razvitega možganskega infarkta, da bi dobili hitrejši učinek, se heparin daje bolus v odmerku od 2500 do 5000 enot. Delni čas tromboplastina je treba izmeriti vsake 4 ure, dokler se indikator ne stabilizira. V povezavi s tveganjem za intrakranialne hemoragične zaplete pri bolnikih z infarktom se infundiranje začne brez začetnega bolusa. Tveganje za hemoragične zaplete je največje takoj po uporabi bolusa. Ker se po intravenski uporabi zdravila antikoagulantni učinek pojavi hitro, je treba zdravljenje skrbno spremljati in maksimirati, da se individualizira, da se zmanjša tveganje za hemoragične zaplete. V odsotnosti terapevtskega učinka je treba hitrost infundiranja povečati na 1200 enot na uro v prvih štirih urah

Varfarin (coumadin)

Terapijo izvajamo pod nadzorom mednarodnega normaliziranega razmerja (MHO), ki je kalibriran analog protrombinskega časa. Pri bolnikih z visokim tveganjem kapi (na primer z umetnim srčnim ventilom ali ponavljajočo se sistemsko embolijo) se MHO prilagodi na višjo raven (3-5). Pri vseh drugih bolnikih se MHO vzdržuje na nižji ravni (2-3).

Zdravljenje se začne z odmerkom 5 mg / dan, ki se vzdržuje, dokler MHO ne začne naraščati. Dnevno je treba spremljati MHO, dokler se ne stabilizira, nato tedensko in, končno, mesečno. Vsakič, da dosežemo želeno vrednost MHO, se odmerek spremeni za majhno količino

Varfarin je kontraindiciran v nosečnosti, saj lahko povzroči večkratne anomalije pri razvijanju fetusa in mrtvorojenost. Ker heparin ne prehaja skozi placentno pregrado, je v primerih, ko je antikoagulantno zdravljenje med nosečnostjo nujno potrebno, mu dati prednost.

Pri predpisovanju varfarina pacientu, ki je nagnjen k krvavitvi, je potrebna previdna previdnost.

Pri dolgotrajnem zdravljenju z varfarinom je pomembno razmisliti o možnosti interakcije z drugimi zdravili: učinkovitost varfarina se lahko poveča ali zmanjša pod vplivom določenih zdravil. Na primer, lahko številna zdravila vplivajo na presnovo varfarina ali dejavnikov strjevanja krvi. Ker je tak učinek začasen, ob sočasnem dajanju drugih zdravil, bo morda treba večkrat popravljati odmerek varfarina.

Medsebojno delovanje z zdravili lahko povzroči življenjsko nevarne razmere, zato mora bolnik obvestiti zdravnika o vsakem novem zdravilu, ki ga začne jemati. Alkohol in brez recepta zdravila lahko tudi interakcijo z varfarinom, predvsem izdelki, ki vsebujejo velike količine vitamina K in spremljanje E. Laboratory je treba okrepiti tako dolgo, kot je učinek novega zdravila ne postane znana, in parametri strjevanje krvi ustalile.

Možnosti zdravljenja z antiagregacijskimi sredstvi in varfarinom

Čeprav je aspirin zmanjšal verjetnost možganske kapi pri bolnikih, ki so doživeli možgansko kap ali TIA, so mnogi bolniki kljub zdravljenju še vedno imeli možganske kapi. Nizkocenovni in ugodni neželeni učinki omogočajo aspirin drog, ki je na voljo za dolgoročno zdravljenje bolnikov z velikim tveganjem za možgansko kap. Bolnike, ki ne prenašajo aspirina, lahko zdravimo s tiklopidinom ali s klopidogrelom. Pri slabi prenašanju standardnih odmerkov aspirina se lahko uporabi kombinacija majhnih odmerkov aspirina in dipiridamola s počasnim sproščanjem. Klopidogrel in kombinacija aspirina z dipiridamolom imajo prednost zaradi tiklopidina zaradi ugodnejšega profila neželenih učinkov.

V primeru, da v ozadju zdravljenja z aspirinom obstajajo ponavljajoci se ishemični možganski kapi ali TIA, v praksi pogosto gredo v zdravljenje z varfarinom. Vendar pa ta praksa temelji na napačnem mnenju, da mora aspirin nujno preprečiti možganske kapi. Ker so nekateri bolniki odporni na aspirin, je bolj primerno, da jih prenesete v klopidogrel ali tiklopidin in ne na varfarin.

Neprotekcija

Trenutno ni nevroprotektivnih učinkovin, katerih učinkovitost bi bila v primeru kapi prepričljivo dokazana. Čeprav je v poskusu veliko zdravil dokazalo pomemben nevroprotektivni učinek, še ni bilo dokazano v kliničnih preskušanjih.

Pri srčni ishemiji obstajajo dobro razvite strategije, ki hkrati obnovijo perfuzijo in ščitijo miokard iz poškodb zaradi neustrezne oskrbe z energijo. Metode nevroprotekcije so namenjene tudi povečanju odpornosti možganskih celic na ishemijo in obnovi njihove funkcije po ponovnem zagonu krvi. Zaščitno zdravljenje za srčno ishemijo zmanjša breme srca. Energijske potrebe miokarda se zmanjšujejo z imenovanjem sredstev, ki zmanjšujejo pred- in postnagruzku. Takšno zdravljenje prispeva k dejstvu, da funkcija srca traja dlje in omogoča odlašanje z razvojem energetske pomanjkljivosti in poškodb celic. Lahko se domneva, da je v primeru cerebralne ishemije tudi zmanjšanje energetske potrebe sposobno zaščititi celice pred ishemijo in olajšati njihovo ozdravitev.

Zaradi oblikovanja modela možganske ishemije na tkivni kulturi je bilo mogoče ugotoviti dejavnike, ki določajo občutljivost nevronov. Zanimivo je, da so ti dejavniki podobni tistim, ki so pomembni za občutljivost srčne mišice.

Odpornost proti poškodbam je odvisna od sposobnosti ohranjanja in obnove celostne homeostaze. Glavne naloge celic so vzdrževanje ionskih gradientov in oksidacija celičnega "goriva" za pridobivanje energije. Predlaga se, da ima receptor NMDA ključno vlogo pri razvoju ishemije, saj vsebujoči ionski kanal potuje skozi masivni ionski tok skozi odprt tok. Poleg tega je ta kanal prepusten za natrij in kalcij, kot je prikazano na sliki. Energijo, ki jo proizvajajo mitohondriji v obliki ATP, porabi Na ⁺ / K ⁺ ATPaza, ki iz celice izčrpava natrijeve ione. Mitohondrije opravljajo pufersko funkcijo glede na kalcijeve ione, ki lahko vplivajo na energijsko stanje celice. Številka ne odraža veliko potencialno pomembnih interakcij med natrijevim, kalcijskim, drugim sistemom posredovanja in procesi dobave energije.

Kompleksna struktura receptorja NMDA je predstavljena v obliki treh oštevilčenih delov. Oddelek 1 je vezavno območje z glutamatom nevrotransmiterja ligand-excitatory. To spletno mesto lahko blokirajo kompetitivni antagonisti receptorjev, na primer APV ali CPR. Stran 2 je vezavna cona znotraj ionskega kanala. Če to območje blokira nekonkurenčni antagonist, npr. MK-801 ali cestat, preneha premikanje iona skozi kanal. Oddelek 3 je kompleks modulacijskih mest, vključno z veznim mestom z glicinom in poliamini. Opisana je tudi regija, občutljiva na oksidacijo in zmanjšanje. Vsa tri od teh področij so lahko cilj nevroprotektivnih sredstev, gradient koncentracije številnih ionov, kršitev gradienta kalcija pa je najpomembnejši dejavnik, ki povzroča poškodbe celice. Pogoj za ohranjanje celovitosti celičnih struktur je tudi strog nadzor nad potekom oksidativnih procesov. Motnje oksidacijsko-redukcijskega homeostaze z razvojem oksidativnega stresa so najpomembnejši dejavnik poškodb celic. Predlaga se, da je oksidativni stres najbolj izrazit med reperfuzijo, vendar je celična homeostaza tudi motena zaradi ishemije. Prosti radikali, katerih povečanje je značilno za oksidativni stres, ne nastanejo le v procesu mitohondrijskih oksidativnih reakcij, temveč tudi kot stranski produkt intraceličnih signalnih procesov. Tako vzdrževanje kalcijeve homeostaze in ukrepi za omejevanje proizvodnje prostih radikalov lahko oslabi škodo celic v ishemiji možganov.

Spojine in NMDA receptorji.

Eden od najpomembnejših dejavnikov poškodbe nevronov so ekscitatorne aminokisline, od katerih je najpomembnejši glugamat (glutamat). Razbremenilni učinek zagotavljajo tudi druge endogene spojine, vključno aspartinska kislina (aspartat), N-acetil-aspartil-glutaminska kislina in kinolinska kislina.

Farmakološke in biokemijske študije so opredelile štiri glavne družine receptorjev za ekscitacijske aminokisline. Tri od njih so ionotropni receptorji, ki so ionski kanali, katerih stanje je modulirano z interakcijo receptorja z ligandom. Četrti tip je metabotropni receptor, ki je povezan s sistemom drugega posrednika s pomočjo G-proteina.

Od treh ionotropnih receptorjev je bila družina NMDA receptorjev (N-metil-D-aspartata) obširno raziskana. Ta tip receptorja lahko igra ključno vlogo pri nevronski poškodbi, saj je njegov ionski kanal prepusten tako natriju kot kalciju. Ker kalcij ima vodilno vlogo pri razvoju celične poškodbe, ni presenetljivo, da blokada receptorjev NMDA izvaja živčne učinke eksperimentalne podatkov možganske ishemije pri laboratorijskih živalih. Čeprav obstajajo dokazi, da bi imela blokada ekscitatornih aminokislin in drugih ionotropskega receptorje zaščitni učinek v modelih tkivne kulture in živalskih kapi, le antagonisti NMDA receptorjev so trenutno v fazi kliničnih preizkušanjih velike. Glede na pomembno vlogo ekscitatornih aminokislin pri delovanju možganov se lahko domneva, da bodo zdravila, ki blokirajo receptorje teh snovi, imela številne in po možnosti zelo resne neželene učinke. Predkliničnih in kliničnih preskušanj kažejo, da so, čeprav imajo ti skladi negativno vpliva na kognitivne funkcije in povzroči sedacijo, na splošno relativno varna - morda zaradi dejstva, da so izven osrednjega živčevja receptorje ekscitatornih aminokislin zelo malo.

V primeru srčne mišice, da povečamo odpornost miocitov na poškodbe, zadostuje zmanjšanje delovne obremenitve. V ta namen se lahko sprejmejo zelo radikalni ukrepi, podobni tistim, ki se uporabljajo za zaščito srca med presaditvijo. Vendar ima ta pristop mejo, ker se obremenitev ne sme zmanjšati na raven, v kateri lahko utrpi delovanje srca. V možganih ni treba popolnoma blokirati vseh vznemirljivih sistemov in poklicati nekoga, da bi zaščitili nevrone pred ishemijo. Seveda ni cilj, da nevroni postanejo nerazrešljivi za ishemijo, temveč da povečajo svojo odpornost na negativne učinke zmanjšanja perfuzije, ki je posledica okluzije arterije.

Veliko količino dokazov smo pridobili na tkivnih kulturah in poskusnih živalih, v skladu s katerimi antagonisti receptorjev glutamata povečujejo odpornost nevronov na ishemično škodo. Začetne študije na živalih so temeljile na ustvarjanju globalne ishemije, ki simulira srčni zastoj. Hkrati je bila perfuzija za kratek čas (manj kot 30 minut) zmanjšana na zelo nizko raven. V tem primeru je škoda omejena na najbolj občutljive dele možganov in najbolj opazna v hipokampusu. Posebnost tega modela je zapoznela narava nevronske poškodbe: hipokampalni nevroni v nekaj dneh po tem, ko se ishemija zdi nepoškodovana in se nato poškoduje. Odložena narava lezije prepušča možnost reševanja nevronov za določeno časovno obdobje s pomočjo blokade glutamatnih receptorjev. Na tem modelu je bilo dokazano, da z ishemijo opazimo močno povečanje ravni ekstracelularnega glutamata. Visoka raven glutamata lahko igra pomembno vlogo pri sproščanju nevronske poškodbe. Vendar pa lahko njegov škodljivi učinek vpliva tudi na obdobje okrevanja, saj antagonisti glutamatnega receptorja zagotavljajo zaščitni učinek tudi, če se ga daje več ur po ishemični epizodi.

Model žariščne ishemije, ki ga povzroča zamašitev enega od posod, je bolj primeren za procese, ki nastanejo pri kapi. Antagonisti glutamatnih receptorjev so se izkazali za učinkovite pri tem modelu.

Verjetno, ishemija živčnih poškodb v Penumbra so hitro na ozadju nizko perfuzijo, metabolične in ionske stres zaradi izpostavljenosti inducirane s ekscitatornih aminokislin, ki izboljša občutljivost tkiv poslabša ishemije in primanjkljaj energije. Ponavljajoča depolarizacija nevronov, zabeležena v regiji Penumbra in povezana z ionskim transportom in premiki pH, lahko prispeva k poškodbam izhocenega tkiva.

Pomembno je določiti dolžino obdobja od nastopa simptomov, med katerimi je smiselno začeti zdravljenje. Znano je, da je treba trombolitsko zdravljenje opraviti čim prej. V nasprotnem primeru se tveganje za hemoragične zaplete dramatično poveča in negira vse dosežke reperfuzije. Vendar trajanje "terapevtskega okna" za nevroprotektivne droge še ni bilo določeno. V poskusu je dolžina obdobja, v katerem je mogoče zmanjšati poškodbo nevronov, odvisna od modela in resnosti ishemije kot tudi od uporabljenega nevroprotektivnega sredstva. V nekaterih primerih je zdravilo učinkovito le, če ga jemljete pred pojavom ishemije. V drugih primerih se lahko škoda zmanjša, če je zdravilo predpisano v 24 urah po izpostavljenosti ishemiji. Klinična situacija je bolj zapletena. Za razliko od standardnih pogojev eksperimentalnega modela, se pri bolniku lahko stopnja okluzije plovila s časom spreminja. Obstaja tudi tveganje za širjenje ishemične cone v prvih nekaj dneh po kapi. Tako lahko odloženo zdravljenje v bližnji prihodnosti varuje območja, ki bodo v bližnji prihodnosti izpostavljena ishemiji, in ne prispevajo k ponovni vzpostavitvi že poškodovanih območij.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Nevroprotektivna sredstva

Če upoštevamo zaščito v kontekstu presnovnih stresov, postane jasno, zakaj takšni različni povzročitelji oslabijo ishemične poškodbe celic v tkivnih kulturah ali poskusnih živalih. Zdaj številne snovi z domnevnim nevroprotektivnim delovanjem opravijo klinična preskušanja, vključno s fazo III.

Chereastat

CERESTAT je nekonkurenčni NMDA receptorski antagonist. Drog je bil relativno nedavno testiran v študiji 3. Faze, vendar je bil suspendiran. Glavni neželeni učinki, povezani z blokado receptorjev NMDA, so bili zaspanost in psihotomimetični učinki. Treba je opozoriti, da so tudi phencyclidine (psihoaktivna snov, ki povzroča zlorabo) in ketamin (disociativni anestetik) tudi nekonkurenčni antagonisti receptorjev NMDA. Eden od najpomembnejših problemov, povezanih z razvojem NMDA receptorskih antagonistov, je določitev odmerka, ki ima nevroprotektiven učinek, ne pa tudi psihotomimetični učinek.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Cerven je antagonist opioidnega receptorja, ki ga zdravniki že uporabljajo za preprečevanje učinkov opioidov. Antagonist opioidnega receptorja ima nevroprotektiven učinek na možganske modele pri eksperimentalnih živalih, po možnosti zaradi sposobnosti zaviranja sproščanja glutamata.

[27], [28]

Odmore (lubeluzol)

Mehanizem delovanja prosinupa še vedno ni znan, čeprav se pokaže, da slabi poškodbe tkivnega tkiva, ki jih povzroča aktivacija glutamatnih receptorjev.

[29]

Citikolin (citidil difosfhoholt)

Učinek citicolina, očitno, ni povezan z zaviranjem glutamatergičnega prenosa. Citicolin je naravna snov, ki služi kot predhodnik pri sintezi lipidov. Farmakokinetične študije kažejo, da se po zaužitju v procesu metabolizma v bistvu zlomi na dva sestavna dela - citidin in holin. Pri podganah citokolin, ki ga dajemo znotraj, spremeni lipidni sestavek možganov. V zadnjih kliničnih preskušanjih za preverjanje nevroprotektivnih lastnosti zdravila je bilo zdravilo, ki je bilo dano najpozneje v 24 urah po pojavu simptomov, neučinkovito.

V nedavnih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih bolniki s kapjo tudi niso dokazali nevroprotektivne aktivnosti klonamiazolnega GABA receptorskega agonista.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],