Subakutna nekrotizirajoča Leahova encefalomiopatija

Bolezen je bila prvič omenjena leta 1951. Do danes je bilo opisanih več kot 120 primerov. Leighova bolezen (OMIM 256000) je genetsko heterogena bolezen, ki se lahko deduje bodisi jedrno (avtosomno recesivno ali vezano na X) bodisi mitohondrijsko (manj pogosto).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki Leahovega sindroma

Bolezen temelji na pomanjkanju encimov, ki zagotavljajo proizvodnjo energije, predvsem zaradi motenj v presnovi piruvične kisline in okvare transporta elektronov v dihalni verigi. Razvije se pomanjkanje kompleksa piruvat dehidrogenaze (podenota a-E1), piruvat karboksilaze, kompleksa 1 (NAD-koencim Q-reduktaza) in kompleksa 4 (citokrom oksidaza) dihalne verige.

Ugotovljeno je bilo, da se okvare piruvat karboksilaze, kompleksa 1 (NAD-koencim Q-reduktaza) in kompleksa 4 (citokrom oksidaza) dihalne verige dedujejo avtosomno recesivno, okvare kompleksa piruvat dehidrogenaze (podenota a-E1) pa se dedujejo na X-vezan recesivno. V primeru točkovnih mutacij mtDNA, ki prizadenejo 6. podenoto ATPaze, je značilno mitohondrijsko dedovanje. Najpogosteje se pojavi mutacija miscens, povezana z zamenjavo timina z gvaninom ali citozinom na položaju 8993 mtDNA. Manj pogosta je mutacija na položaju 9176 mtDNA. Ker je mutacija T8993G glavna okvara pri NARP sindromu, so bile opisane družine s tema dvema boleznima. Pri otrocih je bila opisana tudi mutacija v mtDNA na položaju 8344, ki se pojavlja pri MERRF sindromu.

Domneva se, da se v primeru kopičenja mutirane mtDNA v večini mitohondrijev razvije hud potek Leighovega sindroma. Pri mitohondrijski genezi tega stanja se mutirana mtDNA nahaja v 90 % vseh mitohondrijev. Patogeneza je povezana z moteno tvorbo energije v celicah in razvojem laktacidoze.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomi Leahovega sindroma

Prvi znaki bolezni se pojavijo že v zgodnji starosti (1-3 leta). Vendar pa so znani primeri manifestacije bolezni pri 2 tednih in pri 6-7 letih. Sprva se razvijejo nespecifične motnje: zaostanek psihomotoričnega razvoja, zmanjšan apetit, epizode bruhanja, primanjkljaj telesne teže. Nato se stopnjujejo nevrološki simptomi: mišična hipotonija ali distonija s prehodom v hipertonijo, napadi mioklonusa ali tonično-kloničnih napadov, tremor okončin, horeoatetoza, motnje koordinacije, zmanjšani tetivni refleksi, letargija, zaspanost. Cerebralna nevrodegeneracija je progresivna. Simptomi piramidalne in ekstrapiramidne insuficience se stopnjujejo, požiranje je moteno. Pogosto opazimo spremembe v organu vida, kot so ptoza, oftalmoplegija, atrofija vidnih živcev, redkeje pigmentna degeneracija mrežnice. Včasih se razvije hipertrofična kardiomiopatija, pojavijo se epizode tahipneje.

Redko bolezen poteka kot akutna encefalopatija. Bolj tipičen je kroničen ali subakutni potek, ki vodi v smrtni izid več let po začetku bolezni. Pri hitrem poteku (več tednov) nastopi smrt zaradi paralize dihalnega centra.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika Leahovega sindroma

Biokemični krvni test razkrije laktacidozo zaradi kopičenja mlečne in piruvične kisline v krvi in cerebrospinalni tekočini, pa tudi povečanje vsebnosti alanina v krvi. Povišana je lahko tudi raven ketonskih teles. V urinu se zazna povečano izločanje organskih kislin: mlečne, fumarne itd. Raven karnitina v krvi in tkivih se pogosto zmanjša.

Rezultati EEG razkrivajo fokalne znake epileptične aktivnosti. Podatki MRI razkrivajo povečanje možganskih prekatov, bilateralno poškodbo možganov, kalcifikacijo bazalnih ganglijev (kaudatno jedro, putamen, črna substanca, bledi globus). Zazna se lahko tudi atrofija možganskih hemisfer in možganske snovi.

Morfološki pregled razkriva grobe spremembe v možganski snovi: simetrična žarišča nekroze, demielinizacije in gobaste degeneracije možganov, predvsem srednjih delov, ponsa, bazalnih ganglijev, talamusa in vidnega živca. Histološka slika vključuje cistično degeneracijo možganskega tkiva, astrocitno gliozo, odmiranje nevronov in povečanje števila mitohondrijev v celicah. V skeletnih mišicah se kopičijo lipidni vključki, zmanjšuje se histokemična reakcija na kompleksa 1 in 4 dihalne verige, kopiči se mitohondriji v subsarkolemalni regiji, pojavljajo se nenormalni mitohondriji z dezorganizacijo krist. Pojav RRF pogosto ni zaznan.