Trombotična mikroangiopatija in okvara ledvic

Hemolitično-uremični sindrom (HUS) in trombotična trombocitopenična purpura (TTP) sta bolezni s podobnimi kliničnimi slikami, ki temeljita na trombotični mikroangiopatiji. Izraz "trombotična mikroangiopatija" opredeljuje klinični in morfološki sindrom, ki se kaže z mikroangiopatsko hemolitično anemijo in trombocitopenijo, ki se razvije kot posledica zamašitve krvnih žil mikrocirkulacije (arteriol, kapilar) različnih organov, vključno z ledvicami, s trombi, ki vsebujejo agregirane trombocite in fibrin.

Vzroki trombotična mikroangiopatija

Trombotično trombocitopenično purpuro je leta 1925 prvič opisal E. Moschowitz pri 16-letnem dekletu z vročino, hemolitično anemijo, petehialnim izpuščajem, hemiparezo in okvaro ledvic, ki jo povzročajo "hialinski trombi terminalnih arteriol in kapilar". Leta 1955 so S. Gasser in sodelavci objavili svoja opažanja o trombocitopeniji, Coombs-negativni hemolitični anemiji in odpovedi ledvic pri petih otrocih ter ta simptomski kompleks poimenovali "hemolitično-uremični sindrom". Izraz trombotična mikroangiopatija je leta 1952 uvedel W. Symmers, da bi nadomestil izraz "trombotična trombocitopenična purpura". Vendar se danes ne uporablja kot ime za bolezen, temveč za opredelitev posebne vrste poškodbe mikrožil (predvsem arteriol in kapilar), ki jo predstavlja edem in/ali odstop endotelijskih celic od bazalne membrane, razširitev subendotelijskega prostora z nabiranjem rahlega membrani podobnega materiala v njem, nastanek intravaskularnih trombocitnih trombocitov ob odsotnosti znakov vnetja žilne stene.

Hemolitično-uremični sindrom in trombotična trombocitopenična purpura sta najpogostejši obliki trombotične mikroangiopatije. Njihova razlika temelji na razlikah v prevladujoči lokalizaciji mikroangiopatskega procesa in starosti bolnikov. Hemolitično-uremični sindrom velja za nalezljivo bolezen otrok, ki se kaže predvsem z okvaro ledvic, trombotična trombocitopenična purpura pa je edinstvena sistemska oblika trombotične mikroangiopatije, ki se razvije pri odraslih in se pojavlja s pretežno okvaro osrednjega živčnega sistema.

Vendar pa jasno razlikovanje teh bolezni otežuje dejstvo, da se hemolitično-uremični sindrom lahko razvije pri odraslih bolnikih (z nevrološkimi manifestacijami), pri bolnikih s trombotično trombocitopenično purpuro pa je bila opisana huda akutna ledvična odpoved. V primerih, ko je težko razlikovati med hemolitično-uremičnim sindromom in trombotično trombocitopenično purpuro, se lahko uporabi izraz HUS/THP.

Vzroki za trombotično mikroangiopatijo so različni. Obstajajo infekcijske oblike hemolitično-uremičnega sindroma in tiste, ki niso povezane z okužbo, sporadične. Večina primerov infekcijskega hemolitično-uremičnega sindroma (90 % pri otrocih in približno 50 % pri odraslih) ima črevesni prodrom - tipičen, povezan z drisko ali postdriasnim hemolitično-uremičnim sindromom. Najpogostejši povzročitelj te oblike hemolitično-uremičnega sindroma je E. coli, ki proizvaja verotoksin (znan tudi kot šiga-podoben toksin zaradi svoje strukturne in funkcionalne podobnosti s toksinom Shigella dysenteriae tipa I, ki prav tako povzroča hemolitično-uremični sindrom). Skoraj 90 % bolnikov z drisko + hemolitično-uremičnim sindromom v gospodarsko razvitih državah je okuženih z E. coli serotipa 0157:H, vendar je znanih vsaj še 10 serotipov tega povzročitelja, povezanih z razvojem trombotične mikroangiopatije. V državah v razvoju je poleg E. coli povzročitelj pogosto Shigella dysenteriae tipa I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Simptomi trombotična mikroangiopatija

Tipičnemu postdiarealnemu hemolitično-uremičnemu sindromu predhodi prodrom, ki se pri večini bolnikov kaže kot krvava driska, ki traja od 1 do 14 dni (povprečno 7 dni). Do sprejema v bolnišnico ima 50 % bolnikov že prenehano drisko. Večina otrok bruha, ima zmerno vročino in lahko ima močne bolečine v trebuhu, ki posnemajo sliko "akutnega trebuha". Po prodromu driske lahko nastopi asimptomatsko obdobje različnega trajanja.

Hemolitično-uremični sindrom se kaže s hudo bledico, šibkostjo, letargijo, oligoanurijo, čeprav se v nekaterih primerih diureza ne spremeni. Lahko se razvije zlatenica ali kožna purpura.

Večina bolnikov razvije oligurično akutno ledvično odpoved, ki v 50 % primerov zahteva zdravljenje glomerulonefritisa. Vendar pa so opisani primeri z majhno ali nično ledvično okvaro.

Diagnostika trombotična mikroangiopatija

Hemolitična anemija in trombocitopenija sta glavna laboratorijska označevalca trombotične mikroangiopatije.

Anemija se razvije v 1 do 3 tednih od začetka bolezni, je pri večini bolnikov znatno izražena in v 75 % primerov zahteva transfuzijo krvi. Pri bolnikih s hemolitično-uremičnim sindromom je povprečna raven hemoglobina 70–90 g/l, čeprav se lahko hitro zniža na 30 g/l. Resnost anemije ni povezana s stopnjo akutne ledvične odpovedi. Visoka retikulocitoza, zvišanje ravni nekonjugiranega bilirubina in zmanjšanje haptoglobina v krvi kažejo na prisotnost hemolize. Najbolj občutljiv marker hemolize, ki je neposredno povezan z njeno resnostjo, je zvišanje ravni LDH. Vendar pa pri trombotični mikroangiopatiji povečanje aktivnosti LDH ni posledica le sproščanja encima iz eritrocitov, temveč tudi ishemične poškodbe organov. Mikroangiopatsko naravo hemolize pri HUS/TTP potrjuje negativna Coombsova reakcija in odkrivanje deformiranih, spremenjenih eritrocitov (shistocitov) v razmazu periferne krvi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Zdravljenje trombotična mikroangiopatija

Zdravljenje trombotične mikroangiopatije vključuje uporabo sveže zamrznjene plazme, katere namen je preprečiti ali omejiti nastanek intravaskularnih trombov in poškodbe tkiva, ter podporno terapijo, katere cilj je odpraviti ali omejiti resnost glavnih kliničnih manifestacij. Vendar pa je razmerje med temi vrstami zdravljenja pri hemolitično-uremičnem sindromu in trombotični trombocitopenični purpuri drugačno.

Osnova zdravljenja post-driasnega hemolitičnega uremičnega sindroma je podporna terapija: korekcija motenj vodno-elektrolitnega ravnovesja, anemije, odpovedi ledvic. V primeru hudih manifestacij hemoragičnega kolitisa pri otrocih je potrebna parenteralna prehrana.

Napoved

Tveganje za razvoj tipičnega hemolitičnega uremičnega sindroma po okužbi z E. coli se večkrat poveča z uporabo zdravil proti driski in antibakterijskih zdravil, krvavo drisko, vročino, bruhanjem in visoko levkocitozo, zlasti pri majhnih otrocih (mlajših od 2 let) in starejših.

Postdiarelni hemolitično-uremični sindrom ima ugodno prognozo: popolno okrevanje nastopi v 90 % primerov. Smrtnost med akutno epizodo je 3–5 % (močno zmanjšanje smrtnosti, ki je bilo v šestdesetih letih prejšnjega stoletja 50 %, je posledica pomembnega napredka pri zdravljenju akutne ledvične odpovedi, anemije, arterijske hipertenzije in elektrolitskih motenj, doseženega v zadnjih 40 letih). Skoraj 5 % bolnikov, ki preživijo akutno fazo bolezni, razvije kronično ledvično odpoved ali hude zunajledvične manifestacije, 40 % pa ima dolgoročno zmanjšanje SCF.

Anurija, ki traja več kot 10 dni, potreba po hemodializi v akutni fazi bolezni, proteinurija, ki traja eno leto po prekinitvi akutne epizode, so povezani s tveganjem za razvoj kronične ledvične odpovedi v prihodnosti. Morfološki dejavniki tveganja za neugodno prognozo delovanja ledvic so fokalna kortikalna nekroza, poškodba več kot 50 % glomerulov in arteriolarni tip poškodbe.

Obstajata dve različici poteka atipičnega hemolitičnega uremičnega sindroma.

Za prvo je značilen izrazit gastrointestinalni prodrom, anurična akutna ledvična odpoved in maligna arterijska hipertenzija. V akutnem obdobju je zaradi hude okvare prebavil in osrednjega živčnega sistema opažena visoka umrljivost. Okrevanje ledvične funkcije je možno pri manj kot 50 % bolnikov. Za drugo varianto je značilno progresivno poslabšanje ledvične funkcije in nevrološki simptomi, podobni trombotični trombocitopenični purpuri. Ta oblika je lahko dedna, običajno se ponavlja in vztrajno vodi v kronično ledvično odpoved ali smrt.

Akutna trombotična trombocitopenična purpura je bila v zgodnjih 60. letih praktično smrtna bolezen s stopnjo umrljivosti 90 %. Vendar pa se je danes zaradi zgodnje diagnoze, razvoja novih terapevtskih pristopov (zdravljenje s sveže zamrznjeno plazmo) in sodobnih metod intenzivne nege umrljivost zmanjšala na 15–30 %.

Ponavljajoče se epizode trombotične trombocitopenične purpure se pojavljajo v intervalih 4 tednov ali več po popolnem okrevanju. Razlikovati jih je treba od nadaljevanja akutne epizode po prehitri prekinitvi dajanja sveže zamrznjene plazme, ki povzroči nov val trombocitopenije in hemolize. Stopnja ponovitve se je zdaj povečala na 30 %, kar je povezano z zmanjšanjem umrljivosti med prvo akutno epizodo kot posledica izboljšanega zdravljenja. Do recidivov lahko pride mesece ali celo leta po nastopu bolezni. Čeprav se poslabšanja odzivajo na zdravljenje enako dobro kot prva epizoda, je dolgoročna prognoza za ponavljajočo se trombotično trombocitopenično purpuro na splošno slaba.

Pri akutni trombotični trombocitopenični purpuri pravočasno zdravljenje s sveže zamrznjeno plazmo pomaga preprečiti razvoj terminalne odpovedi ledvic v prihodnosti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]