Trombotična mikroangiopatija - Vzroki in patogeneza

Vzroki za trombotično mikroangiopatijo so različni. Obstajajo infekcijske oblike hemolitično-uremičnega sindroma in tiste, ki niso povezane z okužbo, sporadične. Večina primerov infekcijskega hemolitično-uremičnega sindroma (90 % pri otrocih in približno 50 % pri odraslih) ima črevesni prodrom - tipičen, povezan z drisko ali postdriasnim hemolitično-uremičnim sindromom. Najpogostejši povzročitelj te oblike hemolitično-uremičnega sindroma je E. coli, ki proizvaja verotoksin (znan tudi kot šiga podoben toksin zaradi svoje strukturne in funkcionalne podobnosti s toksinom Shigella dysenteriae tipa I, ki prav tako povzroča hemolitično-uremični sindrom). Skoraj 90 % bolnikov z drisko + hemolitično-uremičnim sindromom v gospodarsko razvitih državah je okuženih z E. coli serotipa 0157:H, vendar je znanih vsaj še 10 serotipov tega povzročitelja, povezanih z razvojem trombotične mikroangiopatije. V državah v razvoju je poleg E. coli povzročitelj pogosto Shigella dysenteriae tipa I.

Postdiarealni hemolitično-uremični sindrom je najpogostejši vzrok akutne ledvične odpovedi pri otrocih. Incidenca driske + hemolitičnega uremičnega sindroma znaša povprečno 1,5–2,1 primera na 100.000 otrok na leto, z najvišjo incidenco pri otrocih, mlajših od 5 let (6/100.000 na leto). Pri odraslih, starih od 20 do 49 let, se incidenca zmanjša na 1/100.000 in doseže najmanj 0,5/100.000 pri ljudeh, starejših od 50 let. Postdiarealni hemolitično-uremični sindrom je razširjen po vsem svetu, izbruhi pa se včasih pojavljajo v epidemičnih razsežnostih, najpogosteje v otroških ustanovah in domovih za ostarele. Za incidenco so značilna sezonska nihanja, vrhunec pa se pojavi v poletnih mesecih. Živinoreja je naravni rezervoar povzročiteljev driske + hemolitičnega uremičnega sindroma. Bakterijska kontaminacija živil, zlasti mesa in mlečnih izdelkov, pa tudi vode, lahko privede do razvoja hemoragičnega kolitisa, ki ga v 5–10 % primerov zaplete hemolitično-uremični sindrom. Najpogosteje so prizadeti otroci, stari od 9 mesecev do 4 let, z enako verjetnostjo za dečke in deklice.

10 % hemolitičnega uremičnega sindroma pri otrocih in več kot 50 % pri odraslih se pojavi brez diarejskega prodroma (tako imenovani atipični, z drisko nepovezani, D-HUS). Čeprav je v nekaterih primerih lahko infekcijske narave (razvije se po virusni okužbi, okužbi, ki jo povzroča pnevmokok, ki proizvaja nevraminidazo, AIDS), običajno ta oblika hemolitičnega uremičnega sindroma ni povezana z okužbo. Večina primerov D-HUS je idiopatskih, nekateri so dedni.

Trombotična trombocitopenična purpura je veliko manj pogosta kot hemolitično-uremični sindrom (0,1–0,37 primera na 100.000), predvsem pri odraslih ženskah. Najvišja incidenca se pojavi v 3. do 4. desetletju življenja. Trombotična trombocitopenična purpura se lahko razvije de novo, brez predhodnih dejavnikov (idiopatska ali klasična trombotična trombocitopenična purpura), obstaja pa tudi družinska oblika bolezni. Pri večini bolnikov s to obliko bolezen postane kronična in ponavljajoča se s pogostimi poslabšanji.

Poleg hemolitično-uremičnega sindroma in trombotične trombocitopenične purpure ločimo tudi sekundarne oblike trombotične mikroangiopatije. Simptomatski kompleks, ki je po morfoloških in kliničnih znakih podoben HUS/TTP, se lahko razvije pri ženskah med nosečnostjo in po porodu, z maligno arterijsko hipertenzijo in sistemskimi boleznimi - sistemskim eritematoznim lupusom in sistemsko sklerodermo, AIDS-om. Konec 20. stoletja so njegov pojav povezovali tudi z antifosfolipidnim sindromom. Razvoj trombotične mikroangiopatije je možen pri bolnikih z malignimi novotvorbami (v 50 % primerov se odkrije metastatski adenokarcinom želodca, redkeje - rak debelega črevesa, rak dojke, drobnocelični pljučni rak), pri prejemnikih presadkov kostnega mozga, srca, jeter in ledvic. V zadnjem času se trombotična mikroangiopatija vse pogosteje opisuje z uporabo zdravil, katerih seznam se nenehno širi. Najpogostejša sredstva, ki vodijo do razvoja HUS/TTP, so peroralni kontraceptivi, protitumorska zdravila (mitomicin, bleomicin, cisplatin), zaviralci kalcinevrina (ciklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa in kinin.

Patogeneza trombotične mikroangiopatije

Trombotična mikroangiopatija je stanje, ki je skupno številnim boleznim z različnimi patogenetskimi mehanizmi. Vendar pa je ne glede na to, ali se trombotična mikroangiopatija razvije primarno ali sekundarno, osrednja povezava v patogenezi poškodba žilnega endotelija v ciljnih organih, predvsem v ledvicah. Hkrati so sprožilni mehanizmi za aktivacijo endotelijskih celic različni: bakterijski ekso- in endotoksini pri tipičnih oblikah hemolitičnega uremičnega sindroma, učinek protiteles ali imunskih kompleksov pri sistemskih boleznih, zdravila.

Patogeneza postdiarealnega hemolitično-uremičnega sindroma je bila najbolj temeljito preučena. Pri tej obliki bolezni, katere povzročitelj je Escherichia coli serotipa 0157:H7, v večini primerov poškodba endotelija mikrožil v ledvicah povzroči verotoksin. Verotoksin je sestavljen iz podenote A, ki ima citotoksičen učinek, in 5 podenot B, ki se vežejo na specifične glikolipidne receptorje celične membrane, kar omogoča podenoti A prodor v celico. Po internalizaciji podenota A zavira sintezo beljakovin, kar vodi v celično smrt. Receptorji za verotoksin so določeni na membranah endotelija mikrožil, vključno z glomerularnimi kapilarami, predvsem v otroštvu. S starostjo se njihovo število zmanjšuje, kar pojasnjuje pretežno incidenco hemolitično-uremičnega sindroma pri otrocih. Ko vstopijo v telo s kontaminirano hrano ali vodo, se sevi E. coli, ki proizvajajo verotoksin, vežejo na specifične receptorje na sluznici debelega črevesa, proizvajajo ekso- in endotoksine, se množijo in povzročajo poškodbe in smrt celic, kar vodi v razvoj kolitisa, pogosto hemoragičnega. Ko vstopi v sistemski krvni obtok, verotoksin povzroči poškodbe ciljnih organov, kar se v veliki večini primerov kaže v kliničnih simptomih hemolitičnega uremičnega sindroma, redkeje - trombotične trombocitopenične purpure.

Bakterijski lipopolisaharid (endotoksin) lahko deluje sinergistično z verotoksinom in poslabša poškodbe endotelijskih celic z indukcijo lokalne sinteze provnetnih citokinov - faktorja tumorske nekroze α (TNF-α), interlevkina 1β (IL-1p). Povečanje produkcije TNF-α posledično prispeva k povečani poškodbi endotelija s spodbujanjem aktivacije nevtrofilcev na poškodovanem območju žile, čemur sledi sproščanje mediatorjev, strupenih za žilno steno. Sinergistični učinek verotoksina in bakterijskega endotoksina na lokalno ledvično povečanje sinteze TNF-α, dokazan v poskusu, delno pojasnjuje resnost poškodbe ledvic pri tipičnem hemolitično-uremičnem sindromu.

Ključna povezava v patogenezi trombotične trombocitopenične purpure trenutno velja za prisotnost super velikih multimerov von Willebrandovega faktorja (v. W.) v krvi, katerih množično sproščanje iz endotelijskih celic med trombotično mikroangiopatijo velja za pomemben mehanizem povečane agregacije trombocitov, saj se ti super veliki multimeri učinkoviteje vežejo na receptorje na membrani trombocitov kot normalni, kar vodi do hitrega nastanka trombov v mikrocirkulacijskem sistemu. Super veliki multimeri v. W. so odkriti v krvnem obtoku bolnikov s trombotično trombocitopenično purpuro in po okrevanju izginejo, verjetno zaradi dejstva, da njihova presežna količina v akutnem obdobju bolezni presega zmožnosti proteolize. Vztrajanje super velikih multimerov v. W. pri trombotični trombocitopenični purpuri je povezano s pomanjkanjem proteaze, ki jih razgrajuje. V družinskih primerih bolezni je ta napaka dedna in trajna; pri pridobljenih oblikah trombotične trombocitopenične purpure je prehodna, saj jo povzroča prisotnost inhibitornih protiteles.

Posledica poškodbe endotelija, ne glede na vzrok, je izguba njegove naravne tromborezistentnosti, ki jo vzdržujejo številne biološko aktivne snovi, ki jih proizvajajo intaktne endotelijske celice (trombomodulin, tkivni aktivator plazminogena, prostaciklin, dušikov oksid). Njihovo delovanje preprečuje agregacijo trombocitov in nastanek fibrinskih strdkov. Aktivirani endotelij pa, nasprotno, proizvaja mediatorje, ki imajo izrazit prokoagulantni in proagregacijski učinek: von Willebrandov faktor, zaviralec aktivatorja plazminogena, tkivni faktor. Kot odgovor na poškodbo žilnega endotelija pri trombotični mikroangiopatiji se poleg prekomernega sproščanja f. v. zmanjša tudi proizvodnja prostaciklina in dušikovega oksida, ki sta močna antiagreganta, kar prispeva tudi k nastanku trombov. Poleg povečanja delovanja trombocitov na patogenezo trombotične mikroangiopatije močno vpliva motena plazemska povezava koagulacije in fibrinolize. To je posledica povečanega izražanja tkivnega faktorja na površini endotelijskih celic, ki mu sledi lokalna aktivacija koagulacije na območjih endotelijske poškodbe s povečanim nastajanjem in odlaganjem fibrina. Procese tvorbe fibrina olajša tudi zmanjšana proizvodnja zaviralca tkivnega faktorja, endogenega antikoagulacijskega proteina, ki spada v družino serinskih proteaz. Poleg tega je za trombotično mikroangiopatijo značilna lokalna supresija fibrinolize na območjih mikrovaskularne poškodbe zaradi povečane proizvodnje zaviralca aktivatorja plazminogena. Tako poškodba žilnega endotelija pri trombotični mikroangiopatiji vodi do izrazitega neravnovesja med anti- in prokoagulacijskimi mehanizmi s prevlado slednjih, kar povzroči povečano tvorbo trombov v mikrocirkulaciji različnih organov, predvsem pa ledvic in osrednjega živčnega sistema.

Patogeneza D-HUS je manj razumljena. Večina primerov je povezanih z učinki zdravil ali drugih dejavnikov, ki poškodujejo endotelij ali povečajo mikrovaskularno trombozo. Pri družinskih oblikah bolezni so v krvni plazmi prisotne nizke ravni komponente komplementa C3, kar je posledica pomanjkanja faktorja H, beljakovine, ki uravnava alternativno pot aktivacije komplementa. To okvaro povzročajo večkratne mutacije v genu za faktor H. Zaradi izgube regulatornega vpliva faktorja H pride do stalne aktivacije komplementa, kar vodi do poškodbe endotelija in mikrotromboze.

Glavni simptomi HUS/TTP: trombocitopenija, hemolitična anemija, odpoved ledvic - so neposredno povezani z nastankom intravaskularnega trombov. Trombocitopenija je posledica aktivacije s poznejšo porabo trombocitov na območjih poškodovanega žilnega endotelija, hemolitična anemija pa je poškodba eritrocitov ob stiku s trombi, ki zapolnjujejo mikrocirkulacijo. Okvarjeno delovanje ledvic je povezano z njihovo ishemično poškodbo, ki jo povzroči zmanjšanje perfuzije zaradi trombotične okluzije intrarenalnih žil.

Patomorfologija trombotične mikroangiopatije

Ne glede na vzrok in glavne patogenetske mehanizme je morfološka slika enaka za vse oblike trombotične mikroangiopatije. Vaskularna ledvična patologija, značilna za trombotično mikroangiopatijo, je značilna po poškodbi endotelija in trombozi žil majhnega kalibra, prevladujoči poškodbi arteriol in glomerularni ishemiji. Glavni morfološki znaki trombotične mikroangiopatije so edem endotelijskih celic z njihovo odstopom od bazalne membrane, širitev subendotelijskega prostora z kopičenjem novo nastalega membrani podobnega materiala v njem. Trombotična mikroangiopatija je posebna vrsta žilne okvare, pri kateri tromboze in nekroze ledvičnih arterij in arteriol ne spremlja celična infiltracija žilne stene.

Histološka slika hemolitičnega uremičnega sindroma je odvisna od njegove oblike in starosti bolnikov. Obstajata dve glavni vrsti patologije, ki se lahko prekrivata. Za D + HUS pri otrocih, mlajših od 2 let, je značilna predvsem poškodba glomerulov. V zgodnji fazi bolezni prevladujejo trombi v glomerularnih kapilarah brez ali z minimalno poškodbo arteriol. Po nekaj mesecih spremembe v večini glomerulov praktično izginejo, nekateri glomeruli pa postanejo sklerotični. V klinično najhujših primerih opazimo fokalno kortikalno nekrozo. Difuzna kortikalna nekroza, ki jo je leta 1955 opisal S. Gasser, je trenutno izjemno redka.

Pri starejših otrocih, odraslih in pri atipičnem hemolitično-uremičnem sindromu se razvije pretežno arteriolarni tip poškodbe z najpogostejšo lokalizacijo mikroangiopatskega procesa v aferentnih arteriolah. Pri akutni poškodbi arteriol opazimo edem in proliferacijo miointimalnih celic, kar vodi v zoženje ali obliteracijo lumna žile. Možna je segmentna nekroza žilne stene ali tromboza arteriol z odlaganjem fibrina na mestih poškodbe. Za kronični potek procesa je značilno kopičenje kolagenskih vlaken v žilni steni, raztezanje in hiperplazija miointimalnih celic, ki pridobijo svojevrstno koncentrično razporeditev, ki spominja na "čebulno lupino", kar povzroči vlaknato okluzijo lumna žile. Te spremembe vodijo do sekundarne glomerularne ishemije z glomerularnim kolapsom, ki se kaže v retrakciji kapilarnih zank, odebelitvi in gubanju kapilarne stene. S popolno obliteracijo lumna arteriol se razvije glomerularna nekroza. Huda ishemična poškodba glomerulov lahko povzroči fokalno kortikalno nekrozo. Morfološki znaki glomerularne ishemije so običajno kombinirani pri bolnikih z atipičnim hemolitično-uremičnim sindromom s trombozo glomerularnih kapilar. Pri arteriolarni vrsti poškodbe se spremembe razvijejo tudi v arkuatnih in interlobarnih arterijah.

Za trombotično trombocitopenično purpuro je značilna poškodba mikrocirkulacijskega sistema ne le ledvic, temveč tudi možganov, srca, trebušne slinavke in nadledvičnih žlez. Morfološke spremembe ledvic pri trombotični trombocitopenični purpuri so podobne tistim pri arteriolarni vrsti poškodbe v okviru hemolitično-uremičnega sindroma.

Pri vseh oblikah trombotične mikroangiopatije so glomerularne lezije fokalne in praviloma so prizadeti le posamezni glomerularni segmenti. Pomembna znaka trombotične mikroangiopatije sta odebelitev in dvojna kontura glomerularnih bazalnih membran, kar lahko posnema sliko mezangiokapilarnega glomerulonefritisa. Pri majhnem številu bolnikov s trombotično mikroangiopatijo v ledvičnih biopsijah opazimo mezangiolizo in anevrizmalno dilatacijo glomerularnih kapilar in arteriol. Imunohistokemična preiskava pri vseh vrstah trombotične mikroangiopatije razkrije fibrinske usedline v glomerularnih kapilarah in arteriolah; pri trombotični trombocitopenični purpuri lahko odkrijemo usedline IgG, pri hemolitično-uremičnem sindromu pa IgM in C3 vzdolž kapilarne stene. Po akutni trombotični mikroangiopatiji se lahko razvije fokalna segmentna glomeruloskleroza, ki jo običajno odkrijemo pri bolnikih z dolgotrajno arterijsko hipertenzijo.

Klasifikacija trombotičnih mikroangiopatij

I. Primarne oblike:

• Hemolitično-uremični sindrom
  • Tipično
  • Netipično
  • Dedno
• Trombotična trombocitopenična purpura
  • Akutno
  • Kronični recidiv
  • Dedno

II. Sekundarne oblike, povezane z: nosečnostjo in porodom (preeklampsija-eklampsija, HELLP sindrom)

• maligna arterijska hipertenzija
• sistemske bolezni (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma)
• antifosfolipidni sindrom
• maligni tumorji
• presaditev organov in tkiv
• Okužba z virusom HIV
• zdravljenje z zdravili
• druge bolezni in stanja (pankreatitis, glomerulonefritis,
• presaditev koronarnih arterij, umetne srčne zaklopke)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]