Vazodilatorji: nitroglicerin in natrijev nitroprusid

Nitrovazodilatatory - skupina zdravil, ki imajo vazodilatacijski učinek in se med seboj razlikujejo v kemični strukturi in primarni lokaciji delovanja. Združuje jih mehanizem delovanja: z uporabo vseh nitrovazodilatorjev v telesu se oblikuje dušikov oksid, ki določa farmakološko aktivnost teh zdravil. V anestezijski praksi se tradicionalno uporabljajo dve zdravili te skupine: nitroglicerin in natrijev nitroprusid. Drugi nitrovazodilatorji (izosorbidni dinitrat, izosorbid mononitrat, molsidomin) najdejo aplikacijo v terapevtski praksi.

Nitroglicerin je lažni ester glicerola in dušikove kisline. Strogo rečeno, izraz "nitroglicerin" ni povsem pravilen, saj snov ni prava nitranska spojina (z osnovno strukturo C-N02), temveč nitrat, t.j. Gliceril trinitrat. Ti pripravki, sintetizirani s strani Sobrera leta 1846, so se v klinični praksi razširili za olajšanje napadov angine pektoris in se jih je nedavno uporabilo za odpravo hipertenzije.

Natrijev nitroprusid se uporablja sredstvo za kratkotrajno spremljanje hudih hipertenzivnih reakcij od sredine petdesetih let 20. Stoletja, čeprav je bil natrijev nitroprusid sintetiziran še leta 1850.

Nitroglycerin in natrijev nitroprusid: mesto zdravljenja

Nitroglicerin se pogosto uporablja v anestetika praksi med operacijami CABG, in pri kirurškem posegu korekcijo hipertenzije, je imela hipotenzijo, zdravljenje sindroma malih bolnikov DM CHD, korekcijo miokardno ishemijo med obvoda koronarne arterije cepljenje.

Za korekcijo visokega krvnega tlaka med anestezijo z uporabo nitroglicerin kot 1% raztopine pod jezikom (1-4 kapljic, 0.15- 0,6 mg) ali na / v infuziji v odmerkih 1-2 mg / uro (17-33 ug / min) ali 1-3 μg / kg / min. Trajanje delovanja s sublingvalnim sprejemom je približno 9 minut, z IV časom - 11-13 minut. Uporaba nitroglicerina v odmerku 1-4 kapljic pod jezikom ali nosu najprej spremlja kratkotrajno zvišanje krvnega tlaka za 17 ± 5 mm Hg. Art. Potem se zmanjša SBP, kar je v 3. Minutah 17%; DBP se zmanjša za 8% in pomeni BP - za 16% osnovne vrednosti. Ob istem času se zmanjša VO in MOS za 29%, delo z levega prekata (LVH) za 36%, CVP za 37% in tlak pljučne arterije (DPA). Do 9. Minute se hemodinamični parametri povrnejo na njihove prvotne vrednosti. Bolj izrazit hipotenzivni učinek ima enkratno IV injekcijo ali infuzijo v odmerku 2 mg / h (33 μg / min). Znižanje SBP je približno 26%, srednji BP - 22% začetne vrednosti. Hkrati z zmanjšanjem krvnega tlaka se znatno zmanjša CVP (za približno 37%), pljučni žilni odpor se zmanjša za 36% in LVH za 44%. Za 11-13 minut po koncu parametrov infuzijskih hemodinamičnih ni razlikovala od izhodišča v nasprotju z natrijevim nitroprusidom ni opaziti težnje k izrazito povečanje krvnega tlaka. Notranja "flebotomija" z infuzijo nitroglicerina v odmerku 17 μg / min je 437 ± 128 ml. To lahko pojasni pozitivni učinek nitroglicerina pri nekaterih bolnikih pri zdravljenju akutne odpovedi levega prekata s pljučnim edemom.

Infuzijo majhnih odmerkov nitroglicerina (2- 5 g / min) hkrati z infuzijo dopamina (200 mg / min) in dokončanje BCC dokaj učinkovit postopek za zdravljenje sindroma malega DM pri bolnikih CHD. Dinamiko miokardne funkcije v veliki meri določa njegovo začetno stanje, intenzivnost diskinezije, t.j. Stanje kontraktilnosti. Pri bolnikih s trajnim miokardijem ali nepojasnjeno diskinezijo uporaba nitroglicerina ne povzroča bistvene spremembe v njegovi funkciji. Hkrati s diskinezije pri bolnikih srednje intenzivnosti, kot tudi z izrazito motnjo miokardnega funkcije krčenja uporabe glicerol povzroči nadaljnje poslabšanje kontraktilnosti in hemodinamskih. Zato je v primerih domnevnega kršenja kontraktilnost miokarda v kardiogeni šok zaradi miokardnega nitroglicerina treba uporabljati previdno ali celo opustiti njegovo uporabo. Preventivna uporaba nitroglicerina med operacijo ne zagotavlja zaščitnega proti ishemičnega delovanja.

Uporaba nitroglicerina pri bolnikih s hipovolemijo (pri operacijah na velikih glavnih posodah) povzroči znatno zmanjšanje CB. Da bi ohranili volemijo, je potrebna infuzija velikih količin tekočine, zaradi česar je v poznejšem postoperativnem obdobju ob ozadju venske tone možna nastanek hude hipervolemije in s tem povezanih zapletov.

V nekaterih primerih (s prečnim vpetja torakalne aorte o budnosti in odstranitvi tubusa) aplikacijo nitroglicerina za zniževanje krvnega tlaka, je pogosto neučinkovita in Anestetičar treba uporabiti druge hipotenzije drog (natrijev nitroprusid, nimodipin et al.).

Natrijev nitroprusid je močan in učinkovita antihipertenzivnih zdravil, pogosto uporablja za korekcijo hipertenzije med anestezijo in operacijo, na zbujanje in odstranitvi tubusa bolnikov, kot tudi po operaciji. Natrijev nitroprusid se lahko uporablja tudi pri zdravljenju akutnega srčnega popuščanja, še posebej, ki se začnejo z znaki pljučnega edema, visok krvni tlak, srčno popuščanje zapleteno. Izjemno hiter začetek (v 1 do 1,5 minutah) in kratko trajanje delovanja zagotavljata dobro nadzorovanje zdravil. Natrijev nitroprusid infuzijo v odmerku 6 1 / kg / min povzročila hitro (v 1-3 min) znižanje krvnega tlaka, ki ga 22-24%, OPS - 20-25% od začetne vrednosti (v primerjavi z zmanjšanjem 12-13% , opazili pri uporabi NG). Tudi DLA se zmanjša (za 30%), poraba miokardnega kisika (za 27%) ter MOS in UO (do začetne vrednosti). PM hitro normalizira tlaka PP krvi in OPS MOS brez znatne spremembe miokarda indikatorjev krčljivosti, dp / dt (največje hitrosti naraščanja tlaka v aorti) in Q (razmerje trajanja izmet obdobij (LVET) in predizgnaniya - PEP). Po nastanku največjega želenim učinkom daje natrijev nitroprusid zastoj ali zmanjšajo dozo, nastavljanje hitrosti infuzije, da se ohrani krvni tlak pri želenem nivoju.

V primerjavi z glicerol natrijev nitroprusid je bolj učinkovito in prednostno PM popravek za navzkrižno vpenjanje krvnega tlaka v prsni aorti med operacijo aortne anevrizme navzdolnje kartico. Natrijev nitroprusid velja zdravili za stabilizacijo krvnega tlaka pri bolnikih z anevrizmo prsne aorte. V teh primerih je odmerek natrijevega nitroprussida izbran tako, da stabilizira SBP na ravni 100-120 mm Hg. Art. S ciljem preprečiti nadaljnjo disekcijo aorte med pripravo pacienta za operacijo. Ker PM povzroči povečanje levega prekata hitrost iztiskanja (skrajšanje LVET) in se pogosto pojavijo tahikardija, se pogosto uporablja v povezavi z zaviralci beta (propranolol / v, od 0,5 mg, in še več pulza tlaku 1 mg vsakih 5 minut ne se zniža na 60 mm Hg proti;.. Esmolol, labetalolom) in s kalcijevimi antagonisti (nifedipin, nimodipin).

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Za razliko od kalcijevih antagonistov in beta-adrenoblockov, kjer je površina celične membrane mesto uporabe, organski nitrati delujejo intracelularno. Mehanizem delovanja vseh nitrovazodilatorjev je povečati vsebnost dušikovih oksidov v gladkih mišičnih celicah. Dušikov oksid ima močan vazodilatacijski učinek (endotelijski relaksacijski faktor). Kratko trajanje delovanja (T1 / 2 je manj kot 5 sekund) povzroča kratko trajanje delovanja nitrovodilatorjev. V celici dušikov oksid aktivira gvanilat ciklazo, encim, ki zagotavlja sintezo cGMP. Ta encim uravnava fosforilacijo številnih beljakovin, vključenih v regulacijo proste intracelularne kalcijeve frakcije in krčenje gladkih mišic.

Nitroglicerin razliko natrijev nitroprusid, ki je mešan vazodilator je venodilatatiruyuschee prednostne ukrepe. Ta razlika je posledica dejstva, da je cepitev nitroglicerina na aktivno sestavino, dušikov oksid, opravi encimsko. Cepitev natrijev nitroprusid s tvorbo dušikovega oksida pojavi spontano V nekaterih delih ožilni, predvsem v distalnih arterij in arteriol, je relativno majhna količina encima, potrebna za cepitev nitroglicerina, tako da je delovanje nitroglicerina na arteriolar postelji bistveno manj izrazita v primerjavi s natrijev nitroprusid in prikazano na uporaba velikih odmerkov. Če je koncentracija nitroglicerina v plazmi približno 1-2 ng / ml, povzroča venodilatatsiyu, in pri koncentraciji 3 ng / ml - širitev tako venske kot tudi arterijske postelje.

Glavni terapevtski učinki nitroglicerina so posledica sprostitve gladkih mišic pretežno krvnih žil. Ima tudi sproščujoč učinek na gladke mišice bronhijev, maternice, mehurja, črevesja in žolčnih kanalov.

Nitroglycerin ima izrazito antianginalno (antitisemično) delovanje in v velikih odmerkih je antihipertenziven.

Znano je, da pri bolnikih s koronarno arterijsko, vsako povečanje miokardni porabe kisika (fizični napor, čustvena reakcija) neizogibno povzroči miokardni hipoksijo, in s tem razvoj angine očitno. Nenamerno oskrbo s krvjo pri miokardiju zmanjšuje njegovo kontraktilnost. Tako kot pravilo, pride do povečanja levega prekata končni diastolični tlak (KDDLZH) zaradi povečanja preostalega volumna krvi v votlino levega prekata ob koncu sistoli. Ta volumen se je znatno povečal na koncu diastole zaradi pretoka dohodne krvi. S povečanjem CLD se pritisk na steno LV povečuje, kar še dodatno moti prehranjevanje srčne mišice s stiskanjem arteriolov. Odpornost v koronarnih arterijah se postopoma poveča od epikardija do endokarda. Nezadostna oskrba krvi subendokardnih plasti miokarda vodi v razvoj metabolične acidoze in zmanjšane kontraktilnosti. Baroreceptors skozi telo poskuša popraviti položaj zvišan tonus simpatičnega živčnega sistema, ki vodi k razvoju tahikardija in povečanje kontraktilnosti, vendar le v zunanjih slojih miokarda, dotok krvi, ki je še vedno bolj ali manj primerna. To povzroča neenakomerno zmanjšanje endokardnih in epikardialnih plasti miokarda, kar še dodatno krči njegovo kontrakcijo. Tako se razvija poseben začaran krog.

Nitroglycerin povzroča odlaganje krvi v velikih kapacitivnih posodah, kar zmanjša vensko vrnitev in predobremenitev na srcu. V tem primeru je opaznejše zmanjšanje CTDL v primerjavi z diastoličnim tlakom v aorti. Zmanjšanje KDDLZH zmanjšuje stiskanje tkivu koronarne arterije subendokardialnega infarkt cono, ki jo spremljajo zmanjšanje miokardnega porabi kisika in izboljšanje pretoka krvi subendokardialnega infarkta coni. Tak mehanizem pojasnjuje njegov antianginalni učinek pri razvoju napada angine pektoris.

Nitroglicerin lahko poveča dostavo kisika področij miokardno ishemijo zaradi raztezanja izločanja koronarnih arterij in sorodnike koronarne spazem arterije. Študije na izoliranih koronarnih arterij kažejo, da v nasprotju z adenozin (močan arterijske vazodilatator) nitroglicerina pri visokih odmerkih (8-32 mg / kg) povzroči sproščanje gladkih mišic glavnih koronarnih arterij (vendar ne koronarnih arteriol), zatiranje koronarne avtoregulacijo, kar dokazuje povečanje koronarnega pretoka krvi in nasičenost s kisikom hemoglobina v krvi koronarnega sinusa. Po prenehanju infuzijo nitroglicerina v krvi in zmanjša koncentracija zmanjšanje nitrata v koronarnega pretoka krvi se pojavi pod začetno raven in normalizacijo nasičenja krvnega hemoglobina koronarnega sinusa. Vendar pa je zmanjšanje intravaskularne volumna pri bolnikih z normalnim ali rahlo zvišani KDDLZH, preveliko znižanje krvnega tlaka in CO lahko zmanjšajo koronarni perfuzijski tlak in poslabša ishemijo srčne mišice, miokardni pretok krvi kot bolj odvisna od perfuzijskega tlaka.

Nitroglycerin razširi pljučne posode in povzroči povečanje ranžiranja krvi v pljučih z zmanjšanjem Pa02 za 30% začetne vrednosti.

Nitroglycerin razširi cerebralne posode in moti avtoregulacijo cerebralnega pretoka krvi. Zvišan intrakranialni volumen lahko poveča intrakranialni tlak.

Vsi nitrovodilatatorji zavirajo ADP in adrenalinsko povzročeno agregacijo trombocitov in zmanjšanje števila trombocitov 4.

Natrijev nitroprusid ima neposreden učinek na gladko mišičevje posod, ki povzroča širjenje arterij in ven. Za razliko od nitroglicerina natrijev nitroprusid nima antianginalnega učinka. To zmanjša dovod kisika miokarda, lahko povzroči zmanjšanje miokardnega pretoka krvi v območjih miokardno ishemijo pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo in povečano ST spojnice pri bolnikih z miokardnim infarktom.

Natrijev nitroprusid povzroči razširitev možganskih plovil, cerebralna avtoregulacijo pretok krvi kaznovani in intrakranialno tlakom, tlak cerebrospinalne tekočine, Srh hrbtenice perfuzijo. Tako kot nitroglicerin povzroča tudi širjenje pljučnih posod in izrazito intrapulmonalno ranžiranje krvi z zmanjšanjem Pa02 za 30-40% začetne vrednosti. Zato je uporaba natrijevega nitroprusida, zlasti pri bolnikih, ki imajo simptome srčnega popuščanja, za preprečevanje znatnega zmanjšanja PaO2 morajo povečati delež kisika v navdih zmesi in uporabi pozitivna končne izdiha tlak (PEEP) znotraj 5-8 mm vodnega stolpca.

V nekaterih primerih je vnos nitratov lahko povezan z razvojem strpnosti, t.j. Slabitev in včasih tudi izginotje njihovih kliničnih učinkov. Mehanizem razvoja strpnosti ostaja nejasen. Ta pojav ima v veliki meri klinični pomen pri redni zdravljenju z nitrati. V povprečju je odvisnost od nitratov toliko izrazitejša, saj je daljša in kontinuirana koncentracija zdravil v krvi. Pri nekaterih bolnikih se lahko odvisnost od nitratov razvije zelo hitro - več dni ali celo urah. Na primer, pogosto z IV vbrizgavanjem nitratov v enotah za intenzivno nego, prvi znaki slabitve učinka pojavijo celo 10-12 ur po začetku injiciranja.

Prilagajanje nitratom je bolj ali manj reverzibilen pojav. Če se je zasvojenost razvila v nitrat, potem po umiku zdravila, občutljivost na to ponavadi okreva v nekaj dneh.

Dokazano je, da če je med dnevom obdobje brez delovanja nitrata 6-8 ur, je tveganje za nastanek odvisnosti relativno majhno. To načelo temelji na načelu preprečevanja razvoja zasvojenosti z nitrati - metoda njihove občasne uporabe.

Farmakokinetika

Ko je zaužitje nitroglicerina hitro absorbira iz gastrointestinalnega trakta, večina je že razgradijo v prvem prehodu skozi jetra, in le zelo majhna količina vstopi v krvni obtok v nespremenjeni obliki. Nitroglycerin se ne veže na plazemske beljakovine. Tako kot drugi estri organske dušikove kisline se nitroglycerin podvrže dušikovanju pod delovanjem glutationov nitrat reduktaze, predvsem v jetrih in eritrocitih. Nastali dinitriti in mononitrit v obliki glukuronidov delno izločajo iz telesa ledvice ali jih nadalje denitrogeniramo, da tvorijo glicerol. Dinitriti imajo veliko šibkejšo vazodilatacijsko delovanje kot nitroglicerin. T1 / 2 NG je le nekaj minut (2 minuti po IV uvajanju in 4,4 minute s peroralnim dajanjem).

Natrijev nitroprusid je nestabilna spojina, ki jo je treba za doseganje kliničnega učinka dajati z metodo stalne IV infuzije. Molekula natrijevega nitroprusida se spontano razgrajuje v 5 cianidnih ionov (CN-) in aktivno nitrozno skupino (N = O). Cianidni ioni vstopajo v tri vrste reakcij: vežejo se na methemoglobin s tvorbo cianomhemoglobina; pod vplivom rhodanaze v jetrih in ledvicah se vežejo na tiosulfat s tvoritvijo tiocianata; vstopa v spojino s citokrom oksidazo, preprečuje oksidacijo tkiva. Tioćianat se počasi izloča z ledvicami. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic je T1 / 2 3 dni, pri bolnikih z ledvično insuficienco - znatno več.

Kontraindikacije

Zdravila te skupine se ne sme uporabljati pri bolnikih z anemijo in hudo hipovolemijo zaradi možnosti razvoja hipotenzije in poslabšanja ishemije miokarda.

Uvedba NIP je kontraindicirana pri bolnikih z zvišanim intrakranialnim tlakom, optično atrofijo. Uporabljati ga je treba previdno pri starejših bolnikih, pa tudi pri bolnikih s hipotiroidizmom, okvarjenim delovanjem ledvic. Pri otrocih in nosečnicah ni priporočljivo dajati drog.

Toleranca in neželeni učinki

Pri dolgotrajni uporabi skupnega neželenega učinka je nitroglicerin nastanek glavobola (zaradi razširitve možganskih žil in raztezanja občutljivih tkiv, ki obkrožajo meningealne arterije). Pri anesteziji to ni pomembno, saj se zdravila med anestezijo uporabljajo pri bolnikih.

Neželeni učinki, ki se pojavijo pri kratkotrajnem dajanju nitroglicerina in NNT, so predvsem posledica prekomerne vazodilatacije, kar povzroča hipotenzijo. V primeru prevelikega odmerjanja ali preobčutljivosti na ta zdravila, kot tudi hipovolemije, potem ko jemljete nitrate, mora bolnik vzeti vodoravno lego z dvignjeno nogo v postelji, da se zagotovi venski povratni krv v srce.

Hipotenzijo, ki jo povzroča natrijev nitroprussid, včasih spremlja kompenzacijska tahikardija (povečanje srčnega utripa je približno 20%) in povečanje aktivnosti renina

Plazma. Te učinke pogosteje opazujemo v pogojih sočasne hipovolemije. Nitropusid natrij povzroča razvoj sindroma kravanja koronarnega pretoka krvi.

Kot nitroglicerina in natrijev nitroprusid v operacijah na thoracoabdominal aorte lahko povzroči razvoj steal sindroma, poškodbo hrbtenjače, hrbtenjačo zniževanje perfuzijsko tlak pod vpenjanje aorto in njene spodbujanje ishemijo, povečanje pogostosti nevroloških motenj. Zato se ta zdravila ne uporabljajo za korekcijo BP med takimi operacijami. Prednost imajo inhalacijskih anestetikov (izofluran, halotan) v kombinaciji s kalcijevimi antagonisti (nifedipin, nimodipin).

Povečanje ravni renina in kateholaminov v plazmi z natrijevim nitroprusijem je vzrok za znatno povečanje krvnega tlaka po prenehanju infundiranja. Kombinirana uporaba kratko delujoči beta blokatorjev kot esmolola, pustimo, da se popravi razvijajočega tahikardije pri uporabi za zmanjšanje odmerka in zmanjša tveganje za razvoj hipertenzije po prenehanju infuzije natrijevega nitroprusidu.

Znatno manj pogosti neželeni učinki so posledica kopičenja v krvi metabolnih produktov natrijevega nitroprusida: cianidov in tiocianatov. To lahko privede do dolgoročne infuzije drog (več kot 24 ur), njegove uporabe v velikih odmerkih ali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Stanje zastrupitve se kaže v razvoju metabolične acidoze, aritmij in povečanega kisika v venski krvi (zaradi nezmožnosti tkiv, da absorbirajo kisik). Zgodnji znak zastrupitve je tahifilaksa (potreba po nenehnem povečevanju odmerka zdravil, da se doseže potreben antihipertenzivni učinek).

Zdravljenje cianidnih zastrupitev je izvedba prezračevanja s čistim kisikom, pri / pri dajanju natrijevega tiosulfata (150 mg / kg za 15 min), ki oksidira hemoglobin v methemoglobin. Natrijev tiosulfat in methemoglobin, ki aktivno vezujejo cianid, zmanjšajo njegovo količino v krvi, na voljo za interakcijo s citokrom oksidazo. V primerih cianidne zastrupitve se uporablja tudi oksikobalamin, ki reagira s prostim cianidom, da tvori cianokobalamin (vitamin B12). Oksikobalamin (0,1 g v 100 ml 5% raztopine glukoze) uvedemo v / v, nato pa v / počasno dajemo raztopino natrijevega tiosulfata (12,5 g v 50 ml 5% raztopine glukoze).

Za zdravljenje metemoglobinemijo, razvija z visokimi odmerki nitrovazodilatorji, z uporabo 1% raztopino metilensko modrega (2,1 mg / kg za 5 minut), kar zmanjšuje methemoglobin na hemoglobin.

Interakcija

Globlje nivo anestezije, pred uporabo nevroleptikov drugimi antihipertenzivi, antiad renergicheskih-PM, blokatorji Ca2 +, benzodiazepini lahko bistveno hipotenzivnih in vazodilatacijske učinke nitroglicerin in natrijevega nitroprusida.

Natrijev nitroprusid ne deluje neposredno z mišičnimi relaksanti, vendar zmanjšanje pretoka mišične krvi v arterijski hipotenziji, ki ga povzroča, posredno upočasni razvoj SML in poveča njegovo trajanje. Zaviralec fosfodiesteraze eufilin spodbuja povečanje koncentracije cGMP, s čimer se potencira hipotenzivni učinek natrijevega nitroprusida.

Opozorila

Uporaba nitroglicerina povzroči znižanje RaO2 v povprečju za 17% začetne vrednosti. Zato oksigenirujushchej bolnikih z motnjami delovanja pljuč, simptome srčnega popuščanja, za preprečevanje znatnega zmanjšanja Ra02 morajo povečati delež kisika v navdih zmesi in uporablja peep v 5-8 mm vodnega stolpca. Ukrepi lahko predpišemo nitroglicerin pri bolnikih s sumom kršenja funkcije Krčenje srčne mišice, pri bolnikih z nizkim krvnim tlakom, miokardni infarkt, v stanju kardiogeni šok, hipovolemijo, itd

Infuzijo drog je treba izvajati pod neposrednim (invazivnim) nadzorom krvnega tlaka zaradi možnosti močnega znižanja krvnega tlaka. V primeru ostrega padca krvnega tlaka pri anesteziologu pri roki morate biti vazopresorni.

[1], [2]