Vazodilatatorji: nitroglicerin in natrijev nitroprusid

Nitrovazodilatatorji so skupina zdravil, ki imajo vazodilatacijski učinek in se med seboj razlikujejo po kemijski strukturi in primarnem mestu delovanja. Združuje jih mehanizem delovanja: pri uporabi vseh nitrovazodilatatorjev se v telesu tvori dušikov oksid, ki določa farmakološko aktivnost teh zdravil. V anesteziologiji se tradicionalno uporabljata dve zdravili te skupine: nitroglicerin in natrijev nitroprusid. Drugi nitrovazodilatatorji (izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, molsidomin) se uporabljajo v terapevtski praksi.

Nitroglicerin je lažni ester glicerola in dušikove kisline. Strogo gledano izraz "nitroglicerin" ni povsem pravilen, saj snov ni prava nitro spojina (z osnovno strukturo C-N02), temveč nitrat, tj. gliceril trinitrat. To zdravilo, ki ga je leta 1846 sintetiziral Sobrero, se je v klinični praksi razširilo za lajšanje napadov angine pektoris in šele relativno nedavno se uporablja za odpravljanje hipertenzije.

Natrijev nitroprusid se kot kratkotrajno sredstvo za nadzor hudih hipertenzivnih reakcij uporablja že od sredine petdesetih let prejšnjega stoletja, čeprav je bil natrijev nitroprusid sintetiziran že leta 1850.

Nitroglicerin in natrijev nitroprusid: mesto v terapiji

Nitroglicerin se pogosto uporablja v anesteziološki praksi med operacijami CABG in v pooperativnem obdobju za odpravljanje hipertenzije, nadzorovano hipotenzijo, pri zdravljenju sindroma nizkega srčnega iztisa pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo in za odpravljanje miokardne ishemije med CABG.

Za korekcijo povišanega krvnega tlaka med anestezijo se nitroglicerin uporablja v obliki 1% raztopine pod jezikom (1-4 kapljice, 0,15-0,6 mg) ali intravenske infuzije v odmerkih 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) ali 1-3 mcg/kg/min. Trajanje delovanja pri sublingvalni uporabi je približno 9 minut, pri intravenski uporabi pa 11-13 minut. Uporabo nitroglicerina v odmerku 1-4 kapljic pod jezik ali v nos sprva spremlja kratkotrajno zvišanje krvnega tlaka za 17 ± 5 mm Hg. Nato opazimo znižanje sistoličnega krvnega tlaka, ki v 3. minuti znaša 17 %; diastolični krvni tlak se zmanjša za 8 %, povprečni krvni tlak pa za 16 % začetne vrednosti. V tem primeru se utripni volumen in izpustni tlak zmanjšata za 29 %, delo levega prekata (LVW) za 36 %, srčni utrip (CVP) za 37 % in tlak v pljučni arteriji (PAP). Do 9. minute se hemodinamski parametri povrnejo na izhodiščne vrednosti. Izrazitejši hipotenzivni učinek se doseže z enkratnim intravenskim dajanjem ali infuzijo odmerka 2 mg/h (33 mcg/min). Znižanje sistoličnega krvnega tlaka je približno 26 %, povprečnega krvnega tlaka - 22 % začetne vrednosti. Hkrati z znižanjem krvnega tlaka pride do znatnega znižanja srčnega upora (CVP) (približno 37 %), pljučni žilni upor se zmanjša za 36 %, masa levega prekata - za 44 %. Do 11. do 13. minute po koncu infuzije se hemodinamski parametri ne razlikujejo od začetnih in za razliko od natrijevega nitroprusida ni tendence k izrazitemu zvišanju krvnega tlaka. Notranja "flebotomija" z infuzijo nitroglicerina v odmerku 17 mcg/min je 437 ± 128 ml. To lahko pojasni pozitiven učinek nitroglicerina pri nekaterih bolnikih pri zdravljenju akutne odpovedi levega prekata s pljučnim edemom.

Infuzija majhnih odmerkov nitroglicerina (2-5 mcg/min) s sočasno infuzijo dopamina (200 mcg/min) in obnavljanjem volumna krvi v krvnem obtoku je dokaj učinkovita metoda za zdravljenje sindroma nizkega srčnega iztisa pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Dinamiko delovanja miokarda v veliki meri določa njegovo začetno stanje, intenzivnost diskinezije, tj. stanje kontraktilnosti. Pri bolnikih z intaktnim miokardom ali blago diskinezijo dajanje nitroglicerina ne povzroči pomembne spremembe njegovega delovanja. Hkrati lahko pri bolnikih z zmerno diskinezijo, pa tudi s hudo okvaro kontraktilnosti miokarda, uporaba nitroglicerina povzroči še večje poslabšanje kontraktilnosti in hemodinamskih parametrov. Zato je treba pri sumu na kontraktilnost miokarda, pri kardiogenem šoku zaradi infarkta, nitroglicerin uporabljati previdno ali ga popolnoma opustiti. Profilaktična uporaba nitroglicerina med operacijo ne zagotavlja zaščitnega antiishemičnega učinka.

Uporaba nitroglicerina pri bolnikih s hipovolemijo (med operacijami na velikih glavnih žilah) vodi do znatnega zmanjšanja UV. Za vzdrževanje volemije je potrebna infuzija velikih količin tekočine, zaradi česar je v pooperativnem obdobju ob ozadju obnove venskega tonusa možen razvoj hude hipervolemije in s tem povezanih zapletov.

V številnih situacijah (ko je torakalna aorta stisnjena, med prebujanjem in ekstubacijo) je uporaba nitroglicerina za znižanje krvnega tlaka pogosto neučinkovita in anesteziolog se mora zateči k drugim antihipertenzivnim zdravilom (natrijev nitroprusid, nimodipin itd.).

Natrijev nitroprusid je močno in učinkovito hipotenzivno zdravilo, ki se pogosto uporablja za odpravljanje hipertenzije med anestezijo in operacijo, med prebujanjem in ekstubacijo bolnikov ter v pooperativnem obdobju. Natrijev nitroprusid se lahko uporablja tudi za zdravljenje akutnega srčnega popuščanja, zlasti z znaki začetnega pljučnega edema, hipertenzije, zapletene z akutnim srčnim popuščanjem. Izjemno hiter začetek (v 1-1,5 min) in kratko trajanje delovanja zagotavljata dobro nadzorovanost zdravila. Infuzija natrijevega nitroprusida v odmerku 1-6 mcg/kg/min povzroči hitro (v 1-3 min) znižanje krvnega tlaka za 22-24 %, TPR - za 20-25 % začetnih vrednosti (v primerjavi z 12-13 % znižanjem, opaženim pri uporabi NG). Zmanjšajo se tudi PAP (za 30 %), poraba kisika v miokardu (za 27 %), pa tudi MEF in SV (na začetno vrednost). Zdravilo hitro normalizira krvni tlak, udarni tok, srednji iztisni tlak in desni lok brez pomembnih sprememb indeksov kontraktilnosti miokarda, dp/dt (največja hitrost povečanja tlaka v aorti) in Q (razmerje med trajanjem iztisnih obdobij (LVET) in prediztisnih obdobij - PEP). Po nastopu maksimalnega zahtevanega učinka se dajanje natrijevega nitroprusida prekine ali se odmerek zmanjša, pri čemer se hitrost infuzije prilagodi, da se krvni tlak vzdržuje na želeni ravni.

V primerjavi z nitroglicerinom je natrijev nitroprusid učinkovitejši in je prednostno zdravilo za korekcijo krvnega tlaka med navzkrižno klemo torakalne aorte med operacijami anevrizme descendentne aorte. Natrijev nitroprusid velja za zdravilo izbire za stabilizacijo krvnega tlaka pri bolnikih z disekirajočo anevrizmo torakalne aorte. V teh primerih se odmerek natrijevega nitroprusida prilagodi tako, da se sistolični krvni tlak stabilizira na 100–120 mm Hg, da se prepreči nadaljnja disekcija aorte med pripravo bolnika na operacijo. Ker zdravilo povzroči povečanje hitrosti iztisnega tlaka levega prekata (skrajšanje LVET) in pogosto razvoj tahikardije, se pogosto uporablja v kombinaciji z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (propranolol intravensko, začenši z 0,5 mg in nato 1 mg vsakih 5 minut, dokler se pulzni tlak ne zniža na 60 mm Hg; esmolol, labetalol), pa tudi z antagonisti kalcija (nifedipin, nimodipin).

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Za razliko od kalcijevih antagonistov in zaviralcev beta, katerih mesto uporabe je površina celične membrane, organski nitrati delujejo znotrajcelično. Mehanizem delovanja vseh nitrovazodilatatorjev je povečanje vsebnosti dušikovega oksida v celicah gladkih mišic žil. Dušikov oksid ima močan vazodilatacijski učinek (endotelijski relaksacijski faktor). Kratek čas delovanja (T1/2 je krajši od 5 sekund) določa kratkotrajno delovanje nitrovazodilatatorjev. V celici dušikov oksid aktivira gvanilat ciklazo, encim, ki zagotavlja sintezo cGMP. Ta encim nadzoruje fosforilacijo številnih beljakovin, ki sodelujejo pri uravnavanju deleža prostega znotrajceličnega kalcija in krčenju gladkih mišic.

Nitroglicerin ima za razliko od natrijevega nitroprusida, ki je mešani vazodilatator, pretežno venodilatacijski učinek. Ta razlika je posledica dejstva, da se nitroglicerin encimsko razgradi v aktivno komponento, dušikov oksid. Razgradnja natrijevega nitroprusida v dušikov oksid poteka spontano. V nekaterih delih žilnega dna, zlasti v distalnih arterijah in arteriolah, je za razgradnjo nitroglicerina potrebna relativno majhna količina encima, zato je učinek nitroglicerina na arteriolarno dno bistveno manj izrazit kot učinek natrijevega nitroprusida in se pojavi pri uporabi velikih odmerkov. Pri koncentraciji nitroglicerina v plazmi približno 1-2 ng/ml povzroči venodilatacijo, pri koncentraciji nad 3 ng/ml pa razširitev tako venskega kot arterijskega dna.

Glavni terapevtski učinki nitroglicerina so posledica sproščanja gladkih mišic, predvsem krvnih žil. Prav tako ima sproščujoč učinek na gladke mišice bronhijev, maternice, mehurja, črevesja in žolčevoda.

Nitroglicerin ima izrazit antianginalni (antiishemični) učinek, v velikih odmerkih pa tudi antihipertenzivni učinek.

Znano je, da pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo vsako povečanje porabe kisika v miokardu (telesni napor, čustvena reakcija) neizogibno vodi v miokardno hipoksijo in s tem v razvoj napada angine pektoris. Okvarjena oskrba miokarda s krvjo posledično vodi v zmanjšanje njegove kontraktilnosti. V tem primeru se praviloma opazi povečanje končnega diastoličnega tlaka v levem prekatu (LVEDP) zaradi povečanja preostalega volumna krvi v levem prekatu na koncu sistole. Ta volumen se zaradi dotoka krvi na koncu diastole znatno poveča. Z zvišanjem LVEDP se poveča pritisk na steno levega prekata, kar zaradi stiskanja arteriol dodatno moti prehrano srčne mišice. Poleg tega se upor v koronarnih arterijah postopoma povečuje od epikarda do endokarda. Nezadostna oskrba subendokardnih plasti miokarda s krvjo vodi v razvoj metabolne acidoze in zmanjšanje kontraktilnosti. Preko baroreceptorjev telo poskuša popraviti situacijo s povečanjem tonusa simpatičnega živčnega sistema, kar vodi v razvoj tahikardije in povečane kontraktilnosti, čeprav le v zunanjih plasteh miokarda, katerih prekrvavitev ostaja bolj ali manj zadostna. To povzroči neenakomerno krčenje endokardialne in epikardialne plasti miokarda, kar dodatno moti njegovo kontraktilnost. Tako se razvije nekakšen začaran krog.

Nitroglicerin povzroča odlaganje krvi v velikih kapacitivnih žilah, kar zmanjša venski povratek in predobremenitev srca. V tem primeru pride do izrazitejšega znižanja levega žilnega tlaka (LVEDP) v primerjavi z diastoličnim tlakom v aorti. Znižanje LVEDP povzroči zmanjšanje stiskanja koronarnih žil subendokardnega območja miokarda s strani tkiv, kar spremlja zmanjšanje porabe kisika v miokardu in izboljšanje pretoka krvi v subendokardnem območju miokarda. Ta mehanizem pojasnjuje njegov antianginalni učinek med razvojem napada angine pektoris.

Nitroglicerin lahko poveča dovajanje kisika v cone miokardne ishemije z razširitvijo koronarnih arterij, kolateral in odpravo spazma koronarnih arterij. Študije na izoliranih koronarnih arterijah kažejo, da nitroglicerin v visokih odmerkih (8–32 mcg/kg) za razliko od adenozina (močnega arterijskega vazodilatatorja) povzroča sprostitev gladkih mišic velikih koronarnih arterij (vendar ne koronarnih arteriol), kar zavira koronarno avtoregulacijo, kar dokazuje povečanje koronarnega pretoka krvi in nasičenosti hemoglobina v krvi koronarnega sinusa s kisikom. Po prenehanju infuzije nitroglicerina in zmanjšanju koncentracije nitratov v krvi opazimo zmanjšanje koronarnega pretoka krvi pod začetno raven in normalizacijo nasičenosti hemoglobina v krvi koronarnega sinusa. Vendar pa lahko zmanjšanje intravaskularnega volumna pri bolnikih z normalnim ali rahlo povišanim levkemičnim diafragmom (LVEDP) ter prekomerno znižanje krvnega tlaka in krvnega obtoka povzročita zmanjšanje koronarnega perfuzijskega tlaka in poslabšanje miokardne ishemije, saj je miokardni pretok krvi bolj odvisen od perfuzijskega tlaka.

Nitroglicerin širi pljučne žile in povzroči povečanje pretoka krvi v pljučih z zmanjšanjem PaO2 za 30 % začetne vrednosti.

Nitroglicerin širi možganske žile in moti avtoregulacijo možganskega pretoka krvi. Povečan intrakranialni volumen lahko povzroči zvišan intrakranialni tlak.

Vsi nitrovazodilatatorji zavirajo agregacijo trombocitov, ki jo povzročata ADP in adrenalin, ter znižujejo raven trombocitnega faktorja 4.

Natrijev nitroprusid neposredno vpliva na gladke mišice krvnih žil, kar povzroča razširitev arterij in ven. Za razliko od nitroglicerina natrijev nitroprusid nima antianginoznega učinka. Zmanjša dotok kisika v miokard, lahko povzroči zmanjšanje miokardnega pretoka krvi na območjih miokardne ishemije pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo in povečanje segmenta ST pri bolnikih z miokardnim infarktom.

Natrijev nitroprusid povzroča možgansko vazodilatacijo, moti avtoregulacijo možganskega krvnega pretoka ter poveča intrakranialni tlak in tlak cerebrospinalne tekočine, kar dodatno moti perfuzijo hrbtenjače. Tako kot nitroglicerin povzroča pljučno vazodilatacijo in izrazito intrapulmonalno premikanje krvi z zmanjšanjem PaO2 za 30–40 % začetne vrednosti. Zato je treba pri uporabi natrijevega nitroprusida, zlasti pri bolnikih s srčnim popuščanjem, za preprečitev znatnega zmanjšanja PaO2 povečati odstotek kisika v vdihani mešanici in uporabiti pozitivni končni ekspiratorni tlak (PEEP) v območju 5–8 mm H2O.

V nekaterih primerih je lahko jemanje nitratov povezano z razvojem tolerance, tj. oslabitvijo in včasih izginotjem njihovega kliničnega učinka. Mehanizem razvoja tolerance ostaja nejasen. Ta pojav ima večji klinični pomen pri rednem zdravljenju z nitrati. V povprečju velja, da bolj ko je koncentracija zdravila v krvi daljša in konstantna, bolj izrazita je odvisnost od nitratov. Pri nekaterih bolnikih se lahko odvisnost od nitratov razvije zelo hitro – v nekaj dneh ali celo urah. Na primer, pogosto se pri intravenskem dajanju nitratov na oddelkih za intenzivno nego prvi znaki oslabitve učinka pojavijo že 10–12 ur po začetku dajanja.

Odvisnost od nitratov je bolj ali manj reverzibilen pojav. Če se je razvila odvisnost od nitrata, se po prekinitvi jemanja zdravila občutljivost nanj običajno povrne v nekaj dneh.

Dokazano je, da če je obdobje brez delovanja nitratov čez dan 6-8 ur, je tveganje za razvoj odvisnosti relativno majhno. Načelo preprečevanja razvoja odvisnosti od nitratov temelji na tem vzorcu - metodi njihove občasne uporabe.

Farmakokinetika

Po peroralnem zaužitju se nitroglicerin hitro absorbira iz prebavil, večina se ga razgradi že med prvim prehodom skozi jetra in le zelo majhna količina vstopi v krvni obtok nespremenjena. Nitroglicerin se ne veže na plazemske beljakovine. Tako kot drugi organski estri dušikove kisline se tudi nitroglicerin nitroglicerin nitrogenira z glutation nitrat reduktazo, predvsem v jetrih in eritrocitih. Nastali dinitriti in mononitriti v obliki glukuronidov se delno izločijo iz telesa preko ledvic ali pa se podvržejo nadaljnji denitrogenaciji v glicerol. Dinitriti imajo bistveno šibkejši vazodilatacijski učinek kot nitroglicerin. T1/2 NG je le nekaj minut (2 minuti po intravenski uporabi in 4,4 minute po peroralni uporabi).

Natrijev nitroprusid je nestabilna spojina, ki jo je treba za dosego kliničnega učinka dajati z neprekinjeno intravensko infuzijo. Molekula natrijevega nitroprusida se spontano razgradi na 5 cianidnih ionov (CN-) in aktivno nitrozo skupino (N = O). Cianidni ioni so podvrženi trem vrstam reakcij: vežejo se na methemoglobin in tvorijo cianomethemoglobin; pod vplivom rodanaze v jetrih in ledvicah se vežejo na tiosulfat in tvorijo tiocianat; z vezavo s citokrom oksidazo preprečujejo oksidacijo tkiv. Tiocianat se počasi izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic je njegov T1/2 3 dni, pri bolnikih z odpovedjo ledvic pa bistveno daljši.

Kontraindikacije

Zdravil te skupine se ne sme uporabljati pri bolnikih z anemijo in hudo hipovolemijo zaradi možnosti razvoja hipotenzije in poslabšanja miokardne ishemije.

Uporaba NNP je kontraindicirana pri bolnikih s povišanim intrakranialnim tlakom in atrofijo vidnega živca. Previdno ga je treba uporabljati pri starejših bolnikih, pa tudi pri tistih, ki trpijo za hipotiroidizmom in okvarjenim delovanjem ledvic. Uporaba zdravila ni priporočljiva za otroke in nosečnice.

Prenašanje in neželeni učinki

Pri dolgotrajni uporabi je pogost stranski učinek nitroglicerina pojav glavobolov (zaradi širjenja možganskih žil in raztezanja občutljivih tkiv, ki obdajajo meningealne arterije). V anesteziološki praksi to ni bistveno, saj se zdravilo pri bolnikih uporablja med anestezijo.

Neželeni učinki, ki se pojavijo pri kratkotrajni uporabi nitroglicerina in NPI, so predvsem posledica prekomerne vazodilatacije, ki vodi v hipotenzijo. V primeru prevelikega odmerjanja ali preobčutljivosti na ta zdravila, pa tudi v primeru hipovolemije, mora bolnik po jemanju nitratov zavzeti vodoravni položaj z dvignjenim vznožnim delom postelje, da se zagotovi venski povratek krvi v srce.

Hipotenzijo, ki jo povzroča natrijev nitroprusid, včasih spremlja kompenzacijska tahikardija (povečanje srčnega utripa za približno 20 %) in povečana aktivnost renina.

Plazma. Ti učinki so pogostejši v pogojih sočasne hipovolemije. Natrijev nitroprusid povzroča razvoj sindroma koronarne kraje.

Tako nitroglicerin kot natrijev nitroprusid med operacijami torakoabdominalne aorte lahko povzročita razvoj sindroma kraje hrbtenjače, kar zmanjša perfuzijski tlak v hrbtenjači pod raven kompresije aorte in prispeva k njeni ishemiji, kar poveča pojavnost nevroloških motenj. Zato se ta zdravila ne uporabljajo za uravnavanje krvnega tlaka med takimi operacijami. Prednost imajo inhalacijski anestetiki (izofluran, fluorotan) v kombinaciji z antagonisti kalcija (nifedipin, nimodipin).

Zvišane ravni renina in kateholaminov v plazmi pri uporabi natrijevega nitroprusida so vzrok za izrazito zvišanje krvnega tlaka po prekinitvi infuzije. Sočasna uporaba kratkodelujočih zaviralcev beta, kot je esmolol, omogoča korekcijo tahikardije, ki se razvije med uporabo, zmanjšanje odmerka in zmanjšanje tveganja za hipertenzijo po prekinitvi infuzije natrijevega nitroprusida.

Veliko redkeje neželene učinke povzroča kopičenje presnovnih produktov natrijevega nitroprusida v krvi: cianidov in tiocianatov. To je lahko posledica dolgotrajne infuzije zdravila (več kot 24 ur), njegove uporabe v velikih odmerkih ali pri bolnikih z odpovedjo ledvic. Stanje zastrupitve se kaže z razvojem presnovne acidoze, aritmije in povečane vsebnosti kisika v venski krvi (zaradi nezmožnosti tkiv, da bi absorbirale kisik). Zgodnji znak zastrupitve je tahifilaksa (potreba po nenehnem povečevanju odmerka zdravila za doseganje želenega hipotenzivnega učinka).

Zdravljenje zastrupitve s cianidom vključuje mehansko ventilacijo s čistim kisikom in intravensko dajanje natrijevega tiosulfata (150 mg/kg v 15 minutah), ki oksidira hemoglobin v methemoglobin. Natrijev tiosulfat in methemoglobin aktivno vežeta cianid, kar zmanjša njegovo količino v krvi, ki je na voljo za interakcijo s citokrom oksidazo. V primerih zastrupitve s cianidom se uporablja tudi oksikobalamin, ki reagira s prostim cianidom in tvori cianokobalamin (vitamin B12). Oksikobalamin (0,1 g v 100 ml 5 % raztopine glukoze) se daje intravensko, nato pa se počasi intravensko daje raztopina natrijevega tiosulfata (12,5 g v 50 ml 5 % raztopine glukoze).

Za zdravljenje methemoglobinemije, ki se razvije pri dajanju velikih odmerkov nitrovazodilatatorjev, se uporablja 1% raztopina metilenskega modrega (1-2 mg/kg 5 min), ki methemoglobin povrne v hemoglobin.

Interakcija

Globoka anestezija, predhodna uporaba nevroleptikov, drugih antihipertenzivnih zdravil, antiadrenergičnih zdravil, zaviralcev Ca2+ in benzodiazepinov lahko znatno okrepijo hipotenzivni in vazodilatacijski učinek nitroglicerina in natrijevega nitroprusida.

Natrijev nitroprusid ne interagira neposredno z mišičnimi relaksanti, vendar zmanjšanje mišičnega pretoka med arterijsko hipotenzijo, ki ga povzroča, posredno upočasni razvoj NMB in podaljša njeno trajanje. Zaviralec fosfodiesteraze eufilin spodbuja povečanje koncentracije cGMP in s tem okrepi hipotenzivni učinek natrijevega nitroprusida.

Previdnostni ukrepi

Uporaba nitroglicerina povzroči zmanjšanje PaO2 v povprečju za 17 % začetne vrednosti. Zato je pri bolnikih z okvarjeno oksigenacijsko funkcijo pljuč, srčnim popuščanjem, da bi preprečili znatno zmanjšanje PaO2, treba povečati odstotek kisika v vdihani mešanici in uporabiti PEEP znotraj 5-8 mm H2O. Nitroglicerin je treba previdno predpisovati bolnikom s sumom na motnjo kontraktilnosti miokarda, bolnikom z nizkim krvnim tlakom, miokardnim infarktom, v stanju kardiogenega šoka, hipovolemije itd.

Infuzijo zdravila je treba izvajati pod neposrednim (invazivnim) nadzorom krvnega tlaka zaradi možnosti močnega padca krvnega tlaka. V primeru močnega padca krvnega tlaka mora imeti anesteziolog pri roki vazopresorje.

[ 1 ], [ 2 ]