Agonisti alfa2-adrenergičnih receptorjev

Centralno stimulacijo kardiovaskularnega sistema posreduje simpatični živčni sistem preko adrenergičnih alfa2- in imidazolinskih receptorjev. Adrenergični alfa2-receptorji so lokalizirani v številnih delih možganov, največje število pa jih je v jedrih solitarnega trakta. Imidazolinski receptorji so lokalizirani predvsem v rostralnem ventrolateralnem delu podolgovate hrbtenjače, pa tudi v kromafinskih celicah nadledvične hrbtenjače.

Metildopa in gvanfacin imata prevladujoč stimulativni učinek na a2-adrenoreceptorje. Moksonidin in rilmenidin stimulirata predvsem imidazolinske receptorje. Med antihipertenzivnimi zdravili iz te skupine ima le klonidin obliko za papenteralno uporabo in se uporablja v anesteziološki praksi tako v pred- kot pooperativnem obdobju. Med visoko selektivne stimulanse alfa2-adrenoreceptorjev spadajo tuji agonisti alfa2-adrenoreceptorjev - deksmedetomidin, ki ima antihipertenzivni učinek, vendar se uporablja predvsem kot pomirjevalo med anestezijo (dolgo časa - le v veterinarski medicini, a ne tako dolgo nazaj uveden v klinično prakso pri ljudeh).

Agonisti alfa2-adrenergičnih receptorjev: mesto v terapiji

Klonidin se lahko uspešno uporablja za lajšanje hipertenzivnih reakcij med operacijo in po njej, za preprečevanje hiperdinamične reakcije telesa kot odziv na stresne dejavnike (intubacija, prebujanje in ekstubacija bolnika).

Za premedikacijo se klonidin daje peroralno ali intramuskularno. Pri intravenski aplikaciji klonidina se sprva pojavi kratkotrajno zvišanje krvnega tlaka, ki mu sledi daljša hipotenzija. Priporočljivo je, da agoniste alfa2-adrenergičnih receptorjev dajemo intravensko s titracijo.

Klonidin se lahko uporablja v perioperativnem obdobju kot analgetik in sedativ v splošni anesteziji. V tem primeru se zmanjša hemodinamski odziv na intubacijo sapnika. Kot komponenta splošne anestezije pomaga stabilizirati hemodinamiko, zmanjšati potrebo po inhalacijskih anestetikih (za 25–50 %), hipnotikih (za približno 30 %) in opioidih (za 40–45 %). Pooperativna uporaba alfa2-agonistov prav tako zmanjša potrebo po opioidih in prepreči razvoj tolerance nanje.

Zaradi številnih stranskih učinkov, slabe obvladljivosti in možnosti razvoja hude hipotenzije med indukcijo in vzdrževanjem anestezije klonidin ni bil deležen široke uporabe. Vendar pa se v številnih kliničnih situacijah zlahka uporablja za premedikacijo, pa tudi za okrepitev učinkov nekaterih anestetikov, da se zmanjša njihov odmerek v fazi vzdrževanja, pa tudi za lajšanje težko ozdravljivih epizod intraoperativne hipertenzije. Uporablja se tudi v pooperativnem obdobju za lajšanje pooperativne hipertenzije.

Klonidin se lahko uporablja za lajšanje mrzlice v pooperativnem obdobju.

Respiratorno depresijo spremlja mioza in je podobna delovanju opioidov. Zdravljenje akutne zastrupitve vključuje podporo ventilacije, dajanje atropina ali simpatomimetikov za nadzor bradikardije in podporo volumna. Po potrebi se predpiše dopamin ali dobutamin. Za alfa2-agoniste obstaja specifičen antagonist - atipamezol, katerega uporaba hitro odpravi njihove sedativne in simpatolitične učinke.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Zaradi stimulacije centralnih a2-adrenoreceptorjev, ki jo povzročajo zdravila te skupine in zlasti klonidin, pride do zaviranja vazomotornega centra, zmanjšanja simpatičnih impulzov iz centralnega živčnega sistema in zaviranja aktivnosti adrenergičnih sistemov na periferiji. Posledični učinek je zmanjšanje TPR in v manjši meri SV, kar se kaže v znižanju krvnega tlaka. Agonisti alfa2-adrenoreceptorjev upočasnijo srčni utrip in zmanjšajo resnost baroreceptorskega refleksa, katerega cilj je kompenzirati znižanje krvnega tlaka, kar je dodaten mehanizem za razvoj bradikardije. Klonidin zmanjša nastajanje in vsebnost renina v krvni plazmi, kar pri dolgotrajni uporabi prispeva tudi k razvoju hipotenzivnega učinka. Kljub znižanju krvnega tlaka se raven ledvičnega pretoka krvi ne spremeni. Pri dolgotrajni uporabi klonidin povzroča zadrževanje natrija in vode v telesu ter povečanje TCP, kar je eden od razlogov za zmanjšanje njegove učinkovitosti.

V velikih odmerkih agonisti alfa2-adrenoreceptorjev aktivirajo periferne presinaptične a2-adrenoreceptorje v končičih adrenergičnih nevronov, preko katerih se sproščanje noradrenalina uravnava z negativno povratno zanko in tako povzroči kratkotrajno zvišanje krvnega tlaka zaradi vazokonstrikcije. V terapevtskih odmerkih presorski učinek klonidina ni zaznan, vendar se v primeru prevelikega odmerjanja lahko razvije huda hipertenzija.

Za razliko od GHB in fentolamina klonidin znižuje krvni tlak, ne da bi povzročil izrazito posturalno reakcijo. Klonidin povzroči tudi znižanje intraokularnega tlaka z zmanjšanjem izločanja in izboljšanjem odtoka očesne vodice.

Farmakološki učinki agonistov alfa2-adrenergičnih receptorjev niso omejeni le na antihipertenzivno delovanje. Klonidin in deksmedetomidin se prav tako uporabljata zaradi njunih izrazitih sedativnih, anksiolitičnih in analgetičnih lastnosti. Sedativni učinek je povezan z depresijo glavnega adrenergičnega jedra možganov - locus ceruleus v romboidni jami podolgovate hrbtenjače. Zaradi zaviranja mehanizmov adenilat ciklaze in protein kinaze se zmanjšajo nevronski impulzi in sproščanje nevrotransmiterjev.

Klonidin ima izrazit sedativni učinek in zavira hemodinamski odziv telesa na stres (na primer hiperdinamični odziv na intubacijo, travmatično fazo operacije, prebujanje in ekstubacijo bolnika). Čeprav kaže sedativni učinek in krepi delovanje anestetikov, klonidin ne vpliva bistveno na vzorec EEG (kar je zelo pomembno pri operacijah brahiocefalnih arterij).

Čeprav analgetična aktivnost klonidina ni zadostna za doseganje perioperativne analgezije, lahko zdravilo okrepi delovanje splošnih anestetikov in narkotikov, zlasti pri intratekalni uporabi. Ta pozitivni učinek omogoča znatno zmanjšanje odmerkov anestetikov in narkotikov, ki se uporabljajo med splošno anestezijo. Pomembna značilnost klonidina je njegova sposobnost zmanjšanja somatovegetativnih manifestacij odtegnitvenih simptomov zaradi opiatov in alkohola, kar je verjetno tudi posledica zmanjšanja centralne adrenergične aktivnosti.

Klonidin podaljša trajanje regionalne anestezije in ima tudi neposreden učinek na postsinaptične alfa2 receptorje v dorzalnem rogu hrbtenjače.

Farmakokinetika

Klonidin se dobro absorbira iz prebavil. Biološka uporabnost klonidina pri peroralnem jemanju je v povprečju 75–95 %. Njegova največja koncentracija v plazmi je dosežena po 3–5 urah. Zdravilo je 20 % vezano na plazemske beljakovine. Ker je lipofilna snov, zlahka prodre skozi krvno-možgansko bariero in ima velik porazdelitveni volumen. T1/2 klonidina je 8–12 ur in se lahko podaljša pri odpovedi ledvic, saj se približno polovica zdravila izloči iz telesa skozi ledvice v nespremenjeni obliki.

Kontraindikacije in opozorila

Klonidina se ne sme uporabljati pri bolnikih s hipotenzijo, kardiogenim šokom, intrakardialnim blokom in sindromom bolnega sinusnega vozla. Pri parenteralni uporabi zdravila je potrebno skrbno spremljanje krvnega tlaka, kar bo omogočilo pravočasno diagnozo hude hipotenzije in pravočasno odpravo nastalega zapleta.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Bolniki klonidin na splošno dobro prenašajo. Pri njegovi uporabi se lahko, tako kot pri vseh antihipertenzivnih zdravilih, razvije prekomerna hipotenzija. Nekateri bolniki razvijejo hudo bradikardijo, ki jo je mogoče odpraviti z M-antiholinergiki. Pri predpisovanju klonidina za premedikacijo se lahko pri bolnikih pojavijo suha usta.

Agonisti alfa2-adrenoreceptorjev imajo izrazit sedativni učinek, letargija, ki velja za stranski učinek pri zdravljenju arterijske hipertenzije, pa je namen predpisovanja zdravila med premedikacijo. Pomanjkljivost klonidina je njegova slaba obvladljivost, možnost razvoja hude hipotenzije po njegovi uporabi tako med indukcijo kot med anestezijo ter razvoj odtegnitvenega sindroma, ki se klinično kaže z razvojem hude hipertenzije 8–12 ur po njegovi prekinitvi. To je pomembno upoštevati pri predoperativni pripravi bolnikov, ki sistematično prejemajo klonidin. Odtegnitveni sindrom je po enkratni uporabi klonidina redek.

Preveliko odmerjanje klonidina je lahko smrtno nevarno. Akutna zastrupitev vključuje prehodno hipertenzijo, ki ji sledi hipotenzija, bradikardija, razširitev kompleksa QRS, motnje zavesti in depresija dihanja.

Interakcija

Klonidina se ne sme uporabljati v kombinaciji s tricikličnimi antidepresivi, ki lahko oslabijo hipotenzivni učinek klonidina zaradi lastnosti tricikličnih spojin, ki zavirajo alfa-adrenoreceptorje. Slabitev hipotenzivnega učinka klonidina opazimo tudi pod vplivom nifedipina (antagonizem vpliva na znotrajcelični tok kalcijevih ionov).

Nevroleptiki lahko okrepijo sedativne in hipotenzivne učinke alfa2-agonistov.