Multipli endokrini neoplastični sindrom tipa I

Multipli endokrini neoplastični sindrom ali MEN tipa I (multipla endokrina adenomatoza tipa I, Wermerjev sindrom) je dedna bolezen, za katero so značilni tumorji v obščitničnih žlezah, trebušni slinavki in hipofizi. Klinične manifestacije se izražajo s hiperparazitizmom in asimptomatsko hiperkalciemijo. Za določitev nosilcev bolezni je potrebna preučitev bolnikovega genoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki sindroma MEN tipa I

MEN I najverjetneje povzročajo mutacije v genu, ki zavira tumorje. Ta gen kodira protein menin, ki uravnava proliferacijo celic.

Približno 40 % primerov MEN I vključuje tumorje treh žlez - obščitnice, trebušne slinavke in hipofize. Možne so skoraj vse kombinacije tumorjev in simptomov, opisanih spodaj. Bolnik z mutacijo gena MEN I in bolnik s tumorjem MEN I imata tveganje za razvoj tumorja v prihodnosti. Starost ob pojavu bolezni se giblje od 4 do 81 let, vendar je vrhunec pri ženskah v 20. letih in moških v 30. letih. Ženske so prizadete dvakrat pogosteje kot moški.

[ 7 ], [ 8 ]

Simptomi sindroma MEN tipa I

Klinična slika bolezni je odvisna od prizadetih žleznih elementov.

Obrazci

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Obščitnična žleza

Hiperparatiroidizem je prisoten v 90 % primerov. Najpogostejša manifestacija je asimptomatska hiperkalciemija: približno 25 % bolnikov trpi za nefrolitiazo ali tubulomedularno litiazo. V nasprotju s sporadičnimi primeri hiperparatiroidizma so difuzna hiperplazija ali multipli adenomi pogostejši kot solitarni adenomi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Trebušna slinavka

Tumorji v otočkih trebušne slinavke so opaženi v 30–74 % primerov tega sindroma. Tumorji so običajno multicentrični, pogosta je difuzna hiperplazija ali multipli adenomi. V 30 % primerov so tumorji v otočkih trebušne slinavke maligni z nagnjenostjo k metastazam. Maligni tumorji v otočkih trebušne slinavke, ki jih povzroča MEN tipa I, so pogosteje benigni kot naključni maligni tumorji v otočkih trebušne slinavke.

Približno 40 % tumorjev v otočkih trebušne slinavke izvira iz celic P in so tumorji, ki izločajo inzulin, za katere je značilna vztrajna hipoglikemija. Celični tumorji so pogostejši pri bolnikih, mlajših od 40 let. Preostalih 60 % so zunajcelični elementi in se pojavljajo pri ljudeh, starejših od 40 let. Zunajcelični tumorji so pogosteje maligni.

Večina tumorjev otočkov trebušne slinavke izloča pankreasni polipeptid, katerega klinični pomen ni znan. Gastrin izločajo tumorji zunajcelično (povečano izločanje gastrina pri MEN I izvira iz dvanajstnika). Povečano izločanje gastrina poveča želodčno kislost, kar lahko inaktivira pankreasno lipazo, kar povzroči drisko in steatorrejo. Povečano izločanje gastrina vodi tudi do peptičnih razjed pri več kot 50 % bolnikov s sindromom MEN I. Razjede so običajno večkratne in netipične lokacije, pogoste pa so tudi znatne krvavitve in perforacija razjede. Peptična razjeda je lahko neozdravljiva in zapletena. Med bolniki z Zollinger-Ellisonovim sindromom ima 20–60 % sindrom MEN I.

Lahko se razvije huda sekretorna driska, ki povzroči izgubo tekočine in elektrolitov v zunajceličnih tumorjih. Ta kompleks, imenovan sindrom vodenega blata, hipokaliemije in aklorhidrije (sindrom vodenega blata, hipokaliemije in aklorhidrije; pankreasna kolera), je bil pripisan vazoaktivnemu črevesnemu polipeptidu, čeprav so lahko vpleteni tudi drugi hormoni ali sekretagogi (vključno s prostaglandini). Pri zunajceličnih tumorjih se občasno pojavijo povečano izločanje glukagona, somatostatina, kromogranina ali kalcitonina, ektopično izločanje ACTH (ki povzroča Cushingov sindrom) in hipersekrecija rastnega hormona, ki sprošča hormon (ki povzroča akromegalijo).

Hipofiza

Tumorji hipofize se pojavijo pri 15 % do 42 % bolnikov s sindromom MEN I. Petindvajset do 90 % je prolaktinomov. Približno 25 % tumorjev hipofize izloča rastni hormon ali rastni hormon in prolaktin. Bolniki imajo akromegalijo, katere klinična slika se ne razlikuje od slike sporadične akromegalije. Približno 3 % tumorjev izloča ACTH, kar povzroča Cushingov sindrom. Preostali so nefunkcionalni. Lokalna razširitev tumorja lahko povzroči motnje vida, glavobol in hipopituitarizem.

Drugi simptomi

Pri bolnikih s sindromom MEN I se občasno pojavijo adenomi in adenomatozna hiperplazija ščitnice in nadledvičnih žlez. Posledično je izločanje hormonov redko moteno, pomen takšnih nepravilnosti pa ni znan. Karcinoidni tumorji, zlasti tisti, ki nastanejo v embrionalnem sprednjem črevesu, so redki. Pojavijo se lahko tudi večkratni subkutani in visceralni lipomi.

Diagnostika sindroma MEN tipa I

Za diagnosticiranje bolezni se uporabljajo krvne preiskave za hormone in različne vrste preiskav.

Bolniki s tumorji obščitnic, trebušne slinavke in hipofize, zlasti tisti z družinsko anamnezo endokrinopatije, morajo opraviti klinično oceno glede drugih tumorjev MEN I. Takšna ocena vključuje vprašanja o simptomih peptične ulkusne bolezni, driske, nefrolitiaze, hipoglikemije in hipopituitarizma; preverjanje okvar, galaktoreje pri ženskah ter znakov akromegalije in podkožnih lipomov; ter merjenje serumskega kalcija, nezapletenega paratiroidnega hormona (PTH), gastrina in prolaktina.

Če rezultati presejalnih testov kažejo na endokrine nepravilnosti, povezane s sindromom MEN I, je treba opraviti dodatne laboratorijske ali radiološke preiskave. Izločanje insulina iz tumorskih celic trebušne slinavke se diagnosticira z odkrivanjem hipoglikemije na tešče s povišanimi ravnmi insulina v plazmi.

Zunajcelične tumorje trebušne slinavke in dvanajstnika, ki izločajo gastrin, diagnosticiramo po povišanih bazalnih ravneh gastrina v plazmi, povišanih ravneh gastrina kot odziv na infuzijo kalcija in paradoksalnih povišanjih ravni gastrina po infuziji sekretina. Povišane ravni bazalnega pankreatičnega polipeptida ali gastrina ali pretiran odziv teh hormonov na standardne obroke so lahko zgodnji znak prizadetosti trebušne slinavke. Pri lokalizaciji tumorja je lahko v pomoč CT ali MRI. Ker so ti tumorji pogosto majhni in jih je težko lokalizirati, je treba uporabiti druge slikovne preiskave (npr. scintigrafijo somatostatina, endoskopski ultrazvok, intraoperativni ultrazvok).

Akromegalija se diagnosticira na podlagi povišanih ravni rastnega hormona, ki jih dajanje glukoze ne zavira, in povišanih ravni insulinu podobnega rastnega faktorja 1 v plazmi.

Pri bolnikih z dvema ali več endokrinimi motnjami, povezanimi s sindromom MEN I, ki niso v sorodu (indeksni primeri), neposredno sekvenciranje DNK gena sindroma MEN I v 80 % do 90 % primerov odkrije značilno mutacijo. Če se odkrije indeksni primer, se sorodnikom prve stopnje priporoča genetsko ali klinično testiranje. Letno klinično testiranje je potrebno za sorodnike prve stopnje, ki imajo pozitivne rezultate kliničnega testiranja. Posamezniki z minimalnimi simptomi, ki niso bili genetsko testirani ali pri katerih testiranje indeksnega primera ne razkrije značilne mutacije, se morajo testirati letno.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Zdravljenje sindroma MEN tipa I

Zdravljenje obščitničnih in hipofiznih lezij je predvsem kirurško. Tumorje v pankreasnih otočkih je težje zdraviti, ker so lezije pogosto majhne in jih je težko lokalizirati, lezija pa ima pogosto veliko žarišč. Če ni mogoče najti enega samega tumorja, je za ustrezno obvladovanje insulinskega šoka morda potrebna popolna pankreatektomija. Diazoksid je lahko koristen dodatek pri zdravljenju hipoglikemije; streptozocin in druga citotoksična zdravila lahko izboljšajo simptome tumorja z zmanjšanjem tumorskega bremena.

Zdravljenje zunajceličnih tumorjev, ki izločajo gastrin, je kompleksno. Poskušati je treba lokalizirati in odstraniti tumor. Če lokalizacija ni mogoča, zaviralec protonske črpalke pogosto ublaži potek razjede. Zaradi razpoložljivosti teh zdravil je potreba po gastrektomiji izjemno redka.

Oktreotid, analog somatostatina, lahko blokira izločanje hormonov iz tumorjev trebušne slinavke, ki ne izločajo gastrina, in ga bolniki dobro prenašajo, zlasti če ga dajejo kot dolgodelujoči pripravek vsake 4 tedne. Paliativno zdravljenje metastatskih tumorjev trebušne slinavke vključuje embolizacijo jetrne arterije in interferon a (v kombinaciji z oktreotidom).