Vloga sprememb v subhondralni kosti v patogenezi osteoartritisa

Poleg degeneracije sklepnega hrustanca je v patološki proces pri osteoartrozi vključeno tudi spodaj ležeče kostno tkivo. Domneva se, da odebelitev subhondralne plošče prispeva k napredovanju osteoartroze. Z napredovanjem osteoartroze se sklepni hrustanec, ki je podvržen mehanskim in kemičnim obremenitvam, počasi erodira zaradi neravnovesja v procesih katabolizma in reparacije hrustanca. Zlasti mehanske obremenitve v povezavi s sklepi, ki "nosijo" telesno težo, prispevajo k nastanku velikega števila mikrofraktur v subhondralni plošči in hrustancu. Z erodiranjem sklepnega hrustanca napreduje skleroza subhondralne kosti, povečuje se togost kostnega tkiva, kar posledično prispeva k nadaljnjim motnjam strukture sklepnega hrustanca. Vendar pa ostaja vprašanje primarne ali sekundarne narave sprememb subhondralne kosti pri osteoartrozi nerešeno.

Do nedavnega so bile radiografsko zaznavne spremembe v gobasti snovi subhondralne kosti, kot sta skleroza ali nastanek cist, pri bolnikih z osteoartrozo obravnavane kot sekundarne. Vendar pa rezultati kliničnih in eksperimentalnih študij kažejo na možno iniciacijsko vlogo subhondralne kosti pri patogenezi osteoartroze. Eden od možnih mehanizmov je močno povečanje gradienta togosti subhondralne kosti zaradi dejstva, da je celovitost spodaj ležečega hrustančnega tkiva odvisna od mehanskih lastnosti njegove kostne "ležišča". Študije na primatih so pokazale, da lahko spremembe v subhondralni kosti predhodijo spremembam v sklepnem hrustancu. Dokazi za in proti tej hipotezi, ki so se pojavili kot rezultat študij na živalskih modelih osteoartroze in kliničnih študij, so razpravo le še okrepili. Zgostitve trabekul v subhondralni kosti ne spremlja vedno povečanje mineralizacije kosti oziroma povečanje volumna osteoida. Ta znak nenormalne mineralizacije kaže, da je motnja v regulaciji preoblikovanja kosti sestavni del osteoartritisa in podpira tudi koncept okvare kostnih celic pri osteoartritisu. Skupina J. Dequekerja (1989) slednjega obravnava kot "generalizirano presnovno bolezen kosti".

Kostno tkivo se nenehno obnavlja. Ta dinamični proces, imenovan preoblikovanje kosti, je kompleksno zaporedje resorpcije in mineralizacije. Osteoklasti resorbirajo kostno tkivo, osteoblasti pa izločajo beljakovine, ki tvorijo glavno organsko komponento za mineralizacijo. Nastanek in resorpcija kosti se ne dogajata naključno po celotnem okostju; gre za programiran proces, ki se odvija na različnih področjih okostja, imenovanih enote preoblikovanja kosti. Zgodaj v ciklu se osteoklasti pojavijo na neaktivni površini; v 2 tednih tvorijo tunel v kortikalni kosti ali lakuno na površini trabekularne kosti. Pogostost aktivacije novih enot preoblikovanja kosti določa stopnjo obnove kosti. Pri zdravi mladi osebi so procesi tvorbe in resorpcije kosti uravnoteženi in ohranja se normalna kostna masa. Pri hormonski regulaciji resorpcije kostnega tkiva, vsaj PTH in PGE2 _, sodelujejo ne le osteoklasti, temveč tudi osteoblasti, saj se pod vplivom teh hormonov sproščajo dejavniki, ki spodbujajo resorpcijo kosti s strani osteoklastov. Trenutno je znanih več kot 12 lokalnih in sistemskih regulatorjev rasti kostnega tkiva, ki vplivajo na njegovo preoblikovanje, zlasti PTH, 1,25(OH)2D3 _,kalcitonin, rastni hormon, glukokortikoidi, ščitnični hormoni, inzulin, IGF (1 in 2), estrogeni, PGE2 _, androgeni.

Kostne celice sproščajo številne beljakovine in citokine, ki izvajajo endokrino regulacijo in prenos signalov. Beljakovine, ki jih proizvajajo osteoblasti, vključujejo beljakovine kostnega matriksa, kot so kolagen, osteopontin, osteokalcin in kostni sialoproteini. Poleg tega te celice sproščajo proteaze v aktivni in latentni obliki, ki sodelujejo v procesu preoblikovanja kostnega tkiva – MMP, komponente sistema aktivator plazminogena (PA)/plazmin. Citokini, ki jih sproščajo osteoblasti, lahko delujejo tako preko avtokrinih mehanizmov kot parakrinih poti na lokalne celice (drugi osteoblasti, osteoklasti).

Še ni znano, ali te signale uravnava mehanski stres ali drugi kemični signali, ki jih povzroča mehanski stres. Vendar pa je znano, da ponavljajoči se mehanski stres povzroča lokalno proliferacijo kostnih celic in/ali beljakovin. In vivo lahko mehanska obremenitev aktivira osteoblaste, poveča raven cikličnih nukleotidov, proizvodnjo prostaglandinov in povzroči morfološke spremembe, povezane s preoblikovanjem kosti. In vitro mehanski stres povzroča proliferacijo osteoblastnih kultur, izražanje mRNA kostnih beljakovin, ki sodelujejo pri nastanku in mineralizaciji osteoidov, sproščanje lokalnih rastnih faktorjev, kot sta IGF-1 in IGF-2, ter adhezijskih molekul. Prenos signala mehanskega stresa se lahko izvede prek mehanosenzitivnih ionskih kanalov.

Obstajajo posredni dokazi o disfunkciji osteoblastov pri osteoartrozi. G. Gevers in J. Dequeker (1987) sta pri ženskah z osteoartrozo roke, pa tudi v kortikalnih kostnih eksplantih, pokazala povečanje ravni osteokalcina v serumu, kar kaže na to, da je kostna patologija lahko del osteoartroze. Obdukcija je pokazala ne le odebelitev subhondralne kosti, temveč tudi nenormalno nizko mineralizacijo glave stegnenice. Pri morskih prašičkih s kirurško povzročeno osteoartrozo je računalniška tomografija pokazala znatno odebelitev kostne frakcije v subhondralni coni. Neravnovesje med kolagenskimi in nekolagenskimi (osteokalcin itd.) beljakovinami lahko povzroči povečanje volumna kosti, vendar ne vpliva na njeno mineralno gostoto. Po M. Shimizu et al. (1993) je napredovanje degenerativnih sprememb v sklepnem hrustancu povezano z intenzivnejšim preoblikovanjem subhondralne kosti in povečanjem njene togosti, kar kaže tudi na okvaro celic kostnega tkiva pri osteoartrozi. Glede na hipotezo, ki sta jo predlagala B. Lee in M. Aspden (1997), lahko proliferacija okvarjenih kostnih celic povzroči povečanje togosti kostnega tkiva, vendar ne povzroči povečanja njegove mineralne gostote.

CI Westacott in sodelavci (1997) so postavili hipotezo, da nenormalni osteoblasti neposredno vplivajo na presnovo hrustanca. Avtorji so pri gojenju osteoblastov bolnikov z osteoartritisom s hondrociti ljudi, ki niso imeli bolezni sklepov, opazili pomembno spremembo v sproščanju glikozaminoglikanov iz normalnega hrustančnega tkiva in vitro, vendar je raven sproščanja citokinov ostala nespremenjena. G. Hilal in sodelavci (1998) so pokazali, da ima kultura osteoblastov iz subhondralne kosti bolnikov z osteoartritisom in vitro spremenjen metabolizem - aktivnost sistema AP/plazmin in raven IGF-1 v teh celicah sta povečani. Opazovanje CI Westacott in sodelavcev (1997) je mogoče pojasniti s povečanjem aktivnosti proteaz v subhondralnih kostnih celicah.

Ni znano, ali spremembe v subhondralni kosti sprožijo osteoartritis ali prispevajo k njegovemu napredovanju. DK Dedrick in sodelavci (1993) so dokazali, da pri psih s kirurško povzročeno osteoartritisom odebelitev subhondralne kosti ni nujen pogoj za razvoj sprememb v sklepnem hrustancu, podobnih osteoartrozi, vendar prispeva k napredovanju degenerativnih procesov v hrustancu. Rezultati študije A. Sa'ied in sodelavcev (1997) nasprotujejo podatkom prejšnje študije. Avtorji so z uporabo 50 MHz ehografije za oceno začetnih morfoloških sprememb in njihovega napredovanja v sklepnem hrustancu in kosti pri eksperimentalnem osteoartritisu, ki so ga povzročile injekcije monojodoocetne kisline v kolenski sklep podgan, dokazali sočasen proces sprememb v kosti in hrustancu v prvih treh dneh po injiciranju.

Osteoblasti izločajo rastne faktorje in citokine, ki sodelujejo pri lokalnem preoblikovanju kosti, kar lahko spodbuja preoblikovanje pravega hrustanca v "nosilnih" sklepih po njihovem prodiranju skozi mikrorazpoke v kalcificirani plasti sklepnega hrustanca. Poleg tega se produkti izločanja kostnih celic nahajajo v sinovialni tekočini. Najverjetnejši produkti, ki jih izločajo nenormalni osteoblasti in lahko sprožijo proces lokalnega preoblikovanja hrustanca, so TGF-β in kostni morfometrični proteini (BMP). Oba člana družine TGF izločajo tako hondrociti kot osteoblasti in oba sta sposobna spreminjati preoblikovanje kosti in hrustanca. J. Martel Pelletier in sod. (1997) so opazili povečanje ravni TGF-β v subhondralnih kostnih eksplantih bolnikov z osteoartrozo v primerjavi z zdravimi posamezniki, kar kaže na verjetno vlogo tega rastnega faktorja pri patogenezi osteoartroze. Osteoblasti proizvajajo tudi IGF. V kulturi celic, podobnih osteoblastom, pridobljenih od bolnikov z osteoartrozo, so ugotovili povečanje ravni IGF-jev, ki spreminjajo presnovo hrustanca.

TGF-b, IGF, BMP in citokini, ki jih proizvajajo osteoblasti v subhondralni kosti, lahko vplivajo na proizvodnjo kolagenaze in drugih proteolitičnih encimov v hrustancu, kar lahko posledično spodbuja preoblikovanje/razgradnjo hrustančnega matriksa. Ni jasno, ali osteoblasti pri osteoartritisu proizvajajo manj faktorja, ki stimulira kolonije makrofagov (M-CSF - stimulator resorpcije kosti), kot normalne celice. Rezultati študij AG Uitterlindena in sodelavcev (1997) so pokazali, da imajo receptorji vitamina D, ki jih izražajo osteoblasti in uravnavajo izražanje številnih faktorjev, ki jih sintetizirajo te celice, lahko določeno vlogo pri nastanku osteofitov, kar delno pojasnjuje vlogo osteoblastov pri patogenezi te bolezni.

Ob upoštevanju rezultatov zgornjih študij so G. Hilal in sodelavci (1998) ter J. Martel-Pelletier in sodelavci (1997) predlagali naslednjo delovno hipotezo o povezavi med preoblikovanjem subhondralne kosti in pravilnim sklepnim hrustancem pri osteoartrozi. V zgodnji ali napredovali fazi patogeneze osteoartroze se proces preoblikovanja kostnega tkiva v subhondralni kosti intenzivira. Hkrati ponavljajoča se obremenitev vodi do lokalnih mikrofraktur in/ali pojava neravnovesja v sistemu IGF/IGF-vezavni protein (IGFBP) zaradi nenormalnega odziva subhondralnih kostnih osteoblastov, kar prispeva k njeni sklerozi. Slednje pa lahko prispeva k pojavu mikrofraktur pravilnega hrustanca in poškodbi njegove matrice.

V normalnih pogojih se ta poškodba popravi z lokalno sintezo in sproščanjem IGF-1 in IGF-vezavne beljakovine, ki spodbujata nastanek zunajcelične mase sklepnega hrustanca (ECM). Hkrati GF-sistem spodbuja rast subhondralnih kostnih celic in nastanek kostnega matriksa. Anabolična aktivnost IGF-sistema se poveča v subhondralni kosti bolnikov z osteoartrozo, medtem ko lokalna aktivacija AP/plazminskega sistema (lokalni regulator IGF-sistema) v sklepnem hrustancu povzroči njegove lokalne spremembe. V osteoblastih pri osteoartrozi IGF-1 moti regulacijo AP s plazminom s pozitivno povratno zanko, zato lahko zavira preoblikovanje v kostnem tkivu, kar na koncu vodi v subhondralno sklerozo. Tako v kostnem in hrustančnem tkivu lokalna indukcija IGF-1 in proteaz vodi po eni strani do poškodbe hrustanca, po drugi strani pa do subhondralne kostne debelejše kosti, kar pa posledično prispeva k nadaljnji poškodbi hrustanca. Neravnovesje med poškodbo hrustanca, povezano s subhondralno sklerozo, in njegovimi reparativnimi sposobnostmi vodi do progresivnih sprememb v zunajceličnem matriksumu hrustanca in do razvoja osteoartroze. Po mnenju avtorjev ta hipoteza pojasnjuje tudi počasno napredovanje bolezni.