Vnetna črevesna bolezen pri odraslih

Vnetne črevesne bolezni, vključno s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, so recidivne bolezni z obdobji remisije in so značilne po kroničnem vnetju različnih delov prebavil, kar vodi v drisko in bolečine v trebuhu.

Vnetje je posledica celično posredovanega imunskega odziva v sluznici prebavil. Natančna etiologija ni znana; nekatere študije kažejo, da normalna črevesna flora sproži imunski odziv pri bolnikih z večfaktorsko genetsko predispozicijo (morda oslabljena epitelijska pregrada in imunska obramba sluznice). Specifični okoljski, prehranski ali infekcijski vzroki niso bili ugotovljeni. Imunski odziv vključuje sproščanje vnetnih mediatorjev, vključno s citokini, interlevkini in faktorjem tumorske nekroze (TNF).

Čeprav so simptomi Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa podobni, jih je v večini primerov mogoče razlikovati. Približno 10 % primerov kolitisa velja za nespecifične. Izraz "kolitis" se uporablja le za vnetne bolezni debelega črevesa (npr. ulcerozne, granulomatozne, ishemične, radiacijske, infekcijske). Izraz "spastični (mukozni) kolitis" se včasih uporablja napačno, saj se ne nanaša na vnetno, temveč na funkcionalno črevesno bolezen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologija vnetnih črevesnih bolezni

Vnetna črevesna bolezen prizadene ljudi vseh starosti, vendar se običajno pojavi pred 30. letom starosti, z najvišjo incidenco med 14. in 24. letom starosti. Ulcerozni kolitis ima lahko drugi, vendar manjši vrhunec incidence med 50. in 70. letom starosti; vendar lahko ta poznejši vrhunec incidence vključuje nekatere primere ishemičnega kolitisa.

Vnetna črevesna bolezen pri odraslih je najpogostejša pri ljudeh severnoevropskega in anglosaškega porekla ter nekajkrat pogostejša pri Judih. Incidenca vnetne črevesne bolezni je nižja v srednji in južni Evropi ter nižja v Južni Ameriki, Aziji in Afriki. Vendar pa je incidenca povečana pri temnopoltih in Hispancih, ki živijo v Severni Ameriki. Oba spola sta enako prizadeta. Pri sorodnikih prve generacije bolnikov z vnetno črevesno boleznijo se tveganje za razvoj bolezni poveča za 4- do 20-krat; absolutno tveganje za razvoj bolezni je lahko večje od 7 %. Družinska anamneza je pri Crohnovi bolezni veliko večja kot pri ulceroznem kolitisu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kaj povzroča vnetno črevesno bolezen pri odraslih?

Ugotovljena je bila specifična genska mutacija, ki določa visoko tveganje za razvoj Crohnove bolezni (vendar ne ulceroznega kolitisa).

Kajenje lahko prispeva k razvoju ali poslabšanju Crohnove bolezni, vendar zmanjšuje tveganje za ulcerozni kolitis. Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) lahko poslabšajo vnetno črevesno bolezen.

Simptomi vnetne črevesne bolezni

Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis prizadeneta tudi druge organe poleg črevesja. Večina zunajčrevesnih manifestacij je pogostejših pri ulceroznem kolitisu in Crohnovem kolitisu kot pri Crohnovi bolezni, omejeni na tanko črevo. Zunajčrevesni simptomi vnetne črevesne bolezni spadajo v tri kategorije:

1. Motnje, ki se običajno pojavljajo sočasno (tj. naraščajoče in upadajoče) z izbruhi vnetne črevesne bolezni. Vključujejo periferni artritis, episkleritis, aftozni stomatitis, nodozni eritem in gangrenozno piodermo. Artritis je običajno selitvenega značaja, prehoden in prizadene velike sklepe. Ena ali več teh sočasnih motenj se razvije pri več kot tretjini bolnikov, hospitaliziranih z vnetno črevesno boleznijo.
2. Motnje, ki so verjetno sekundarne zaradi vnetne črevesne bolezni, vendar se pojavijo neodvisno od izbruhov vnetne črevesne bolezni. Vključujejo ankilozirajoči spondilitis, sakroiliitis, uveitis in primarni sklerozirajoči holangitis. Ankilozirajoči spondilitis je pogostejši pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo in antigenom HLA-B27. Večina bolnikov s spinalno ali sakroiliakalno boleznijo ima značilnosti uveitisa in obratno. Primarni sklerozirajoči holangitis je dejavnik tveganja za raka žolčnih poti, ki se lahko pojavi celo 20 let po kolektomiji. Bolezni jeter (npr. zamaščena jetra, avtoimunski hepatitis, periholangitis, ciroza) se pojavijo pri 3 % do 5 % bolnikov, čeprav so blage nepravilnosti v testih delovanja jeter pogostejše. Nekatere od teh motenj (npr. primarni sklerozirajoči holangitis) lahko predhodijo vnetni črevesni bolezni in jih je treba, če so diagnosticirane, oceniti glede možnosti napredovanja vnetne črevesne bolezni.
3. Motnje, ki so posledica destruktivnih sprememb v črevesju. Razvijejo se predvsem pri hudi Crohnovi bolezni tankega črevesa. Malabsorpcija je lahko posledica obsežne resekcije ileuma in povzroči pomanjkanje vitamina B12 _in mineralov, kar vodi do anemije, hipokalciemije, hipomagneziemije, motenj strjevanja krvi, demineralizacije kosti in pri otrocih do zaostankov v rasti in razvoju. Druge motnje vključujejo ledvične kamne zaradi prekomerne absorpcije oksalatov, hidroureter in hidronefrozo zaradi stiskanja sečevoda, vnetno črevesno bolezen, holelitiazo zaradi motene reabsorpcije žolčnih soli v ileumu in amiloidozo zaradi dolgotrajnega gnojno-vnetnega procesa.

Vse tri skupine lahko razvijejo trombembolično bolezen zaradi različnih dejavnikov.

Zdravljenje vnetne črevesne bolezni

Pri zdravljenju vnetne črevesne bolezni je učinkovitih več razredov zdravil. Podrobnosti o njihovi izbiri in uporabi so obravnavane za vsako stanje posebej.

5-aminosalicilna kislina

(5-ASA, mesalamin). 5-ASA blokira nastajanje prostaglandinov in levkotrienov ter ima druge koristne učinke na vnetno kaskado. Ker je 5-ASA aktiven le intraluminalno in se hitro absorbira v proksimalnem delu tankega črevesa, je treba to upoštevati pri ustvarjanju pogojev za zapoznelo absorpcijo pri peroralni uporabi. Sulfasalazin, originalno zdravilo v tem razredu, upočasni absorpcijo kompleksa 5-ASA s sulfo skupino sulfapiridina. Kompleks cepi bakterijska flora v terminalnem ileumu in kolonu, pri čemer se sprosti 5-ASA. Sulfa skupina pa povzroča številne neželene učinke (npr. slabost, dispepsijo, glavobol), poslabša absorpcijo folatov in občasno povzroči hude neželene učinke (npr. hemolitično anemijo in agranulocitozo ter redko hepatitis ali pnevmonitis).

Pri 80 % moških se pojavi reverzibilno zmanjšanje števila in gibljivosti semenčic. Sulfasalazin je treba jemati s hrano, sprva v nizkem odmerku (npr. 0,5 g peroralno dvakrat na dan) in ga postopoma povečevati v nekaj dneh na 1–2 g 2–3-krat na dan. Bolniki morajo dodatno jemati 1 mg folata peroralno na dan ter vsakih 6–12 mesecev spremljati celotno krvno sliko in delovanje jeter.

Novejši pripravki, ki združujejo 5-ASA z drugimi prenašalci, so prav tako učinkoviti, vendar imajo manj neželenih učinkov. Olsalazin (dimer 5-ASA) in balsalazin (5-ASA konjugiran z neaktivno komponento) razgradi bakterijska azoreduktaza (kot sulfasalazin). Ti pripravki se aktivirajo predvsem v debelem črevesu in so manj učinkoviti pri proksimalnih lezijah tankega črevesa. Odmerjanje olsalazina je 500–1500 mg dvakrat na dan in balsalazina 2,25 g trikrat na dan. Olsalazin včasih povzroči drisko, zlasti pri bolnikih s pankolitisom. To težavo zmanjšamo s postopnim povečevanjem odmerka in jemanjem pripravka s hrano.

Druge formulacije 5-ASA vsebujejo obloge za odloženo sproščanje zdravila. Asacol (običajni odmerek 800–1200 mg 3-krat na dan) je 5-ASA, prevlečen z akrilnim polimerom, katerega topnost glede na pH upočasni sproščanje zdravila v distalni ileum in debelo črevo. Pentasa (1 g 4-krat na dan) je 5-ASA, enkapsulirana v mikrogranule etilceluloze, in le 35 % zdravila se sprosti v tankem črevesu. Sekundarni akutni intersticijski nefritis zaradi mesalamina je redek; zaželeno je redno spremljanje delovanja ledvic, saj je večina primerov reverzibilnih, če se zapleti prepoznajo zgodaj.

V primeru proktitisa in lezij leve polovice debelega črevesa se lahko 5-ASA uporablja v obliki svečk (500 mg 2-3-krat na dan) ali v obliki klistirja (4 g pred spanjem ali 2-krat na dan). Rektalna uporaba zdravila je učinkovita pri akutnem poteku bolezni in dolgotrajni uporabi ter je lahko priporočljiva v kombinaciji s peroralnim dajanjem 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoidi

Glukokortikoidi so indicirani v akutnih primerih večine oblik vnetne črevesne bolezni, če pripravki 5-ASA niso zadostni, vendar niso namenjeni vzdrževalnemu zdravljenju. V hujših primerih se uporablja intravenski hidrokortizon 300 mg/dan ali metilprednizolon 60–80 mg/dan neprekinjeno kapalno ali v deljenih odmerkih; v zmernih primerih se lahko uporabi peroralni prednizolon ali prednizolon 40–60 mg enkrat na dan. Zdravljenje vnetne črevesne bolezni se nadaljuje, dokler simptomi ne izginejo (običajno 7–28 dni), odmerek pa se postopoma zmanjša s 5 na 10 mg tedensko na 20 mg enkrat na dan, nato pa se odmerek zmanjša z 2,5 na 5 mg tedensko z imenovanjem vzdrževalnega zdravljenja s 5-ASA ali imunomodulatorji. Neželeni učinki kratkotrajnega zdravljenja z glukokortikoidi v visokih odmerkih vključujejo hiperglikemijo, hipertenzijo, nespečnost, povečano aktivnost in akutne epizode psihotičnih motenj.

Pri proktitisu in lezijah levega boka debelega črevesa se lahko uporabljajo hidrokortizonski klistirji ali izpiralke; 100 mg pripravka v 60 ml izotonične raztopine se daje kot klistir 1-2-krat na dan. To sestavo je treba zadržati v črevesju čim dlje; vkapanje pred spanjem, ko bolnik leži na levi strani s stegni potegnjenimi k trebuhu, podaljša čas zadrževanja raztopine in poveča površino delovanja. Če je učinkovito, je treba dnevno zdravljenje podaljšati za približno 2-4 tedne, nato vsak drugi dan 1-2 tedna, nato pa sledi postopno ukinjanje v več kot 1-2 tednih.

Budezonid je glukokortikoid z visoko (>90 %) presnovo v jetrih med prvim ciklom; zato ima lahko peroralna uporaba pomembne učinke na bolezni prebavil, vendar minimalno zaviranje delovanja nadledvične žleze. Peroralni budezonid ima manj neželenih učinkov kot prednizon, vendar ni tako učinkovit in se običajno uporablja v manj hudih primerih. Njegov odmerek je 9 mg enkrat na dan. Zunaj Združenih držav je na voljo tudi kot klistir. Tako kot drugi glukokortikoidi tudi budezonid ni priporočljiv za dolgotrajno uporabo.

Imunomodulatorna zdravila

Azatioprin in njegov presnovek 6-merkaptopurin zavirata delovanje celic T. Učinkovita sta dolgoročno in lahko zmanjšata potrebo po glukokortikoidih ter vzdržujeta remisijo več let. Zdravljenje s temi zdravili 1-3 mesece je pogosto potrebno za dosego kliničnega učinka, zato glukokortikoidov ni mogoče odložiti vsaj 2 meseca. Običajni odmerek azatioprina je 2,5-3,0 mg/kg peroralno enkrat na dan in 6-merkaptopurina 1,5-2,5 mg/kg peroralno enkrat na dan, vendar se lahko individualni odmerek razlikuje glede na presnovo. Znake supresije kostnega mozga je treba redno spremljati s številom belih krvničk (vsaka dva tedna v prvem mesecu, nato vsakih 1-2 meseca). Pankreatitis ali visoka vročina se pojavita pri približno 3-5 % bolnikov; kateri koli od njiju je absolutna kontraindikacija za ponavljajočo se uporabo. Hepatotoksičnost se razvije manj pogosto in jo je mogoče spremljati z biokemijsko preiskavo krvi vsakih 6-12 mesecev.

Pri nekaterih bolnikih, ki se ne odzivajo na glukokortikoide, se lahko uspešno daje metotreksat v odmerku 15–25 mg peroralno, intramuskularno ali subkutano, tudi pri bolnikih, ki se niso odzvali na azatioprin ali 6-merkaptopurin. Pogoste so slabost, bruhanje in asimptomatske spremembe testov delovanja jeter. Peroralni folat v odmerku 1 mg enkrat na dan lahko zmanjša nekatere neželene učinke. Uživanje alkohola, debelost in sladkorna bolezen so dejavniki tveganja za hepatotoksičnost. Bolnikom s temi dejavniki tveganja je treba po celotnem odmerku 1,5 g opraviti biopsijo jeter.

Ciklosporin, ki blokira aktivacijo limfocitov, je lahko učinkovit pri bolnikih s hudim ulceroznim kolitisom, ki je odporen na glukokortikoide in zahteva kolektomijo. Njegova uporaba je absolutno indicirana pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in neozdravljivimi fistulami ali piodermo.

Začetni odmerek je 4 mg/kg intravensko enkrat na dan; če je učinkovit, bolnike preidemo na 6–8 mg/kg peroralno enkrat na dan in nato hitro preidemo na azatioprin ali 6-merkaptopurin. Številni neželeni učinki (npr. ledvična toksičnost, epileptični napadi, oportunistične okužbe) kontraindicirajo dolgotrajno uporabo (> 6 mesecev). Na splošno se bolnikom ciklosporin ne ponuja, razen če obstaja razlog, da se izognejo varnejšemu zdravljenju kot kolektomiji. Med uporabo zdravila je treba raven v krvi vzdrževati med 200 in 400 ng/ml in ga je treba upoštevati za profilakso proti Pneumocystis jiroveci (prej P. carinii). Takrolimus, imunosupresiv, ki se uporablja pri presaditvah, je enako učinkovit kot ciklosporin.

Zdravila proti citokinom

Infliksimab, CDP571, CDP870 in adalimumab so protitelesa proti TNF. Natalizumab je protitelo proti adhezijski molekuli levkocitov. Ta zdravila so lahko učinkovita pri Crohnovi bolezni, vendar njihova učinkovitost pri ulceroznem kolitisu ni znana.

Infliksimab se daje kot ločena intravenska infuzija v odmerku 5 mg/kg v 2 urah. Nekateri zdravniki začnejo zdravljenje s sočasnim 6-merkaptopurinom, pri čemer infliksimab uporabljajo kot vzdrževalno zdravilo, dokler začetno zdravilo ne doseže največje učinkovitosti. Postopno zmanjševanje odmerka glukokortikoida se lahko začne po 2 tednih. Po potrebi se lahko infliksimab ponovi vsakih 8 tednov. Neželeni učinki vključujejo zapoznele preobčutljivostne reakcije, glavobol in slabost. Več bolnikov je po uporabi infliksimaba umrlo zaradi sepse, zato je generalizirana bakterijska okužba kontraindikacija za zdravilo. Poleg tega so pri uporabi tega zdravila poročali o ponovni aktivaciji tuberkuloze; zato je treba pred začetkom zdravljenja opraviti tuberkulinski kožni test s PPD in rentgensko slikanje prsnega koša.

Talidomid zmanjša nastajanje aTNF in interlevkina 12 ter do neke mere zavira angiogenezo. Zdravilo je lahko učinkovito pri Crohnovi bolezni, vendar teratogenost in drugi neželeni učinki (npr. izpuščaj, hipertenzija, nevrotoksičnost) omejujejo njegovo uporabo na raziskovalne študije. Učinkovitost drugih anticitokinov, protiteles proti integrinu in rastnih faktorjev se preučuje.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotiki in probiotiki

Antibiotiki so učinkoviti pri Crohnovi bolezni, vendar je njihova uporaba omejena pri ulceroznem kolitisu. Metronidazol 500–750 mg peroralno 3-krat na dan 4–8 tednov lajša zmerno bolezen in je precej učinkovit pri razvoju fistul. Vendar pa lahko neželeni učinki (zlasti nevrotoksičnost) preprečijo celoten potek zdravljenja. Ciprofloksacin 500–750 mg peroralno 2-krat na dan se zdi manj toksičen. Nekateri strokovnjaki priporočajo kombinirano uporabo metronidazola in ciprofloksacina.

Različni nepatogeni mikroorganizmi (npr. komenzalna Escherichia coli, vrste Lactobacillus, Saccharomyces) se vsakodnevno uporabljajo kot probiotiki in so lahko učinkoviti pri preprečevanju sindroma pouchitisa, vendar je treba jasno opredeliti njihove druge vloge pri zdravljenju.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Nadomestno zdravljenje

Večina bolnikov in njihovih družin je zaskrbljenih zaradi prehrane in vpliva stresa. Čeprav obstajajo posamezna poročila o klinični koristi določenih diet, vključno s dieto s hudo omejitvijo ogljikovih hidratov, kontrolirane študije niso pokazale nobene učinkovitosti. Izogibanje preobremenitvi s stresom je lahko učinkovito.