Vnetne miopatije - zdravljenje

Zdravljenje vnetnih miopatij

Uporaba zdravil pri vnetnih miopatijah je empirična. Njihova učinkovitost ni bila potrjena v obsežnih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih. Poleg tega številna klinična preskušanja niso identificirala podskupin bolnikov z dermatomiozitisom in polimiozitisom. Zato potek in dejanska učinkovitost določenih zdravljenj za vsako od teh različnih bolezni ostajata nejasna. Tako trenutni režimi zdravljenja pogosto temeljijo na posameznih poročilih o primerih. Kljub pomanjkanju celovitih informacij se večina strokovnjakov strinja, da je imunosupresivno zdravljenje učinkovito pri mnogih bolnikih z vnetnimi miopatijami. To bo v prihodnosti povzročilo etične težave pri izvajanju obsežnih nadzorovanih preskušanj teh zdravil. Vendar so takšne študije zelo pomembne za oceno učinkovitosti novih, bolj specifičnih pristopov k zdravljenju vnetnih miopatij, ki so usmerjeni proti imunološkim "tarčam", ki jih trenutno ne obravnavamo (npr. humoralni "napad" na perimizialne žile pri dermatomiozitisu ali napad oligoklonskih citotoksičnih T-limfocitov na mišična vlakna pri polimiozitisu).

Zdravljenje dermatomiozitisa in polimiozitisa se običajno začne s kortikosteroidi. Začetni odmerki peroralnega prednizolona se gibljejo od 30 do 100 mg/dan, vendar je bolj zaželen agresivnejši pristop, saj višji kot je skupni odmerek, večja je klinična korist v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Poleg tega, prej ko se zdravljenje začne, boljši je verjetnost izida. Pozen začetek zdravljenja zmanjša njegovo učinkovitost. Prednizolon se običajno daje enkrat na dan zjutraj (80 do 100 mg ali 1 mg/kg) 4 do 6 tednov, dokler se mišična moč ne izboljša in/ali se raven CPK ne začne zmanjševati. Čeprav je bilo poročano, da padec ravni CPK običajno predhodi povečanju mišične moči, smo opazili številne bolnike, pri katerih se je upad aktivnosti CPK pojavil nekaj časa po izboljšanju mišične oslabelosti. Tako se lahko pri določanju odmerka kortikosteroida zanesemo na oba kazalnika, vendar klinični odziv velja za bolj zanesljivega kot sprememba enega ali drugega laboratorijskega kazalnika.

Če je odziv ugoden in ni neželenih stranskih učinkov, se lahko odmerek prednizolona postopoma zmanjšuje za 20 mg vsake 3-4 tedne, dokler se ne doseže vzdrževalni odmerek 15-20 mg na dan ali 30 mg vsak drugi dan (običajno po 4-6 mesecih). Nadaljnje zmanjšanje odmerka se izvaja zelo počasi - za 2,5 mg (za vsakodnevno uporabo) ali 5 mg (vsak drugi dan) vsake 4-6 tednov, pod pogojem, da se terapevtski učinek ohrani ali poveča. Vzdrževanje učinka pogosto zahteva jemanje vzdrževalnega odmerka prednizolona (< 10-20 mg vsak drugi dan) več mesecev, tudi pri bolnikih, ki so se dobro odzvali na steroide. Retrospektivna analiza učinkovitosti kortikosteroidov in drugih peroralnih imunosupresivov pri 113 bolnikih z vnetnimi miopatijami je pokazala, da se je dermatomiozitis bolje odzval na zdravljenje s prednizolonom: 30 % bolnikov je imelo popolno regresijo simptomov, 60 % je imelo delni učinek, le 10 % bolnikov pa je bilo odpornih na zdravljenje. Pri bolnikih s polimiozitisom so popolno regresijo simptomov opazili pri 10 % bolnikov, delno izboljšanje pri 73 % in nobenega učinka pri 17 %. Pri miozitisu z vključki so bile te številke 0, 58 oziroma 42 %.

V hujših primerih se pogosto uporablja visok odmerek intravenskega metilprednizolona (1 g/dan). Čeprav kontroliranih študij, ki bi primerjale učinkovitost peroralne in intravenske poti dajanja, niso izvedli, visoka učinkovitost visokih odmerkov intravenskih steroidov pri vnetnih boleznih, ki so domnevno povezane z imunološkimi mehanizmi (npr. vaskulitis in bolezni vezivnega tkiva), upravičuje uporabo te metode pri zdravljenju dermatomiozitisa in polimiozitisa. Izkušnje kažejo, da vsakodnevno dajanje metilprednizolona (1 g intravensko zjutraj 2 uri) 3-5 dni omogoča zgodnje aktivno lajšanje vnetnega procesa. To metodo zdravljenja je mogoče izvajati v dnevni bolnišnici, pod pogojem, da se skrbno spremljajo raven elektrolitov, glukoza, vitalne funkcije in neželene čustvene reakcije. V nekaterih primerih je treba visoke odmerke kortikosteroidov prekiniti zaradi razvoja hude hiperaktivnosti ali, nasprotno, hude depresije. Po zaključku intravenskega dajanja bolnike prepeljemo na peroralni prednizolon. Sprva se predpiše relativno visok odmerek - 80 mg/dan, ki ga bolniki jemljejo 2 tedna. Nato se odmerek postopoma zmanjšuje, najprej na 60 mg/dan (3–4 tedne), nato na 50 mg/dan (3–4 tedne) in 40 mg/dan (3–4 tedne). Alternativa tej shemi je ponavljajoča se enkratna ("ojačevalna") intravenska aplikacija metilprednizolona vsake 3–4 tedne, vendar je ta pristop dražji in v praksi manj priročen.

Če 3 mesece po začetku peroralne ali intravenske kortikosteroidne terapije ni objektivnih znakov izboljšanja (povečanje mišične moči), lahko diagnosticiramo odpornost na kortikosteroide – v tem primeru je treba pospešiti odtegnitev zdravila.

Pri predpisovanju kortikosteroidov je treba bolnika skrbno pregledati, da se izključijo sočasne bolezni, ki povečujejo tveganje za neželene učinke. Kortikosteroidi so kontraindicirani v prisotnosti sladkorne bolezni, gastritisa, razjede na želodcu, arterijske hipertenzije, osteoporoze ali okužbe zaradi tveganja za zaplete. Toda tudi če teh stanj ni, se lahko med zdravljenjem s kortikosteroidi razvijejo neželeni učinki, kot so povečanje telesne mase, motena toleranca za glukozo, Cushingoidne značilnosti, visok krvni tlak, gastritis in razjeda na želodcu, osteoporoza, avaskularna nekroza kolka, katarakta, glavkom, razdražljivost in zaostanek v rasti pri otrocih. Uporaba zdravila vsak drugi dan zmanjša verjetnost teh neželenih učinkov. Čeprav ni študij, ki bi dokazovale, da je učinkovitost zdravljenja z uporabo vsak drugi dan manjša kot pri vsakodnevni uporabi zdravila, večina zdravnikov raje predpiše kortikosteroid vsak dan več mesecev, dokler se ne pokaže terapevtski učinek, nato pa bolnika prevedejo na režim jemanja vsak drugi dan. Za preprečevanje neželenih učinkov se predpišejo antacidi in antagonisti receptorjev H2, priporoča se nizkokalorična dieta in omejen vnos soli. Zardevanje obraza in splošna razdražljivost sta pogosta, vendar so mnogi bolniki pripravljeni prenesti te neželene učinke, ko izvedo, da bodo ti učinki izginili, ko se odmerek kortikosteroidov zmanjša. Nespečnost je mogoče zmanjšati s predpisovanjem prednizolona zgodaj zjutraj. Če se pojavijo nevzdržni neželeni učinki, je treba odmerek prednizolona zmanjšati ali zdravilo ukiniti.

Steroidna miopatija je eden najresnejših stranskih učinkov in jo je težko odpraviti. Pri dolgotrajni uporabi visokih odmerkov prednizolona se lahko razvije selektivna atrofija mišičnih vlaken tipa 2, kar vodi v naraščajočo mišično šibkost. Šibkost se še posebej pogosto poveča v proksimalnih mišicah spodnjih okončin, kot so upogibalke kolka. Iste mišice so pogosto prizadete med poslabšanji dermatomiozitisa ali polimiozitisa. Zato je steroidno miopatijo težko ločiti od napredovanja same vnetne miopatije. Vztrajanje fibrilacij in pozitivnih ostrih valov (določenih z EMG) kaže na vnetno miopatijo. S praktičnega vidika naraščajočo mišično šibkost pogosteje povzroča napredovanje bolezni in zato zahteva povečanje odmerka prednizolona. Vendar pa je treba v vsakem takem primeru bolnikovo stanje skrbno oceniti – ali obstajajo znaki sistemske bolezni ali okužbe, ki bi lahko izzvala poslabšanje, ali je poslabšanju predhodilo povečanje odmerka prednizolona, v katerih mišičnih skupinah se je šibkost povečala. Na primer, če povečanje šibkosti proksimalnih mišic spodnjih okončin spremlja povečanje šibkosti fleksorjev vratu in povečanje disfagije, je steroidna miopatija manj verjetna. Po drugi strani pa je možna kombinacija steroidne miopatije in poslabšanja vnetne miopatije. V tem primeru je treba zmanjšati odmerek kortikosteroidov in to nadomestiti s predpisovanjem drugega ("steroidno nadomeščajočega") imunosupresiva.

Azatioprin se pogosto uporablja v kombinaciji s kortikosteroidi. Pri bolnikih z dermatomiozitisom in polimiozitisom se predpisuje za zmanjšanje odmerka prednizolona v primeru neželenih učinkov ali kot glavno zdravilo v primeru odpornosti na kortikosteroide. Predpisovanje azatioprina pred uporabo kortikosteroidov ni upravičeno. Odmerek azatioprina je 2 mg/kg/dan, vendar nekateri zdravniki uporabljajo višje odmerke - do 3 mg/kg/dan. Glavni neželeni učinki azatioprina so običajno odvisni od odmerka in jih je zato mogoče odpraviti z zmanjšanjem odmerka zdravila. Pri jemanju azatioprina je možna supresija kostnega mozga z razvojem levkopenije, trombocitopenije in anemije ter toksične poškodbe jeter. Pomembna pomanjkljivost azatioprina je, da se njegov učinek pokaže v 3-6 mesecih, zaradi česar je njegova uporaba neprimerna v primerih, ko je potreben hiter učinek. Zato je smiselno dodati azatioprin v režim zdravljenja le, če kortikosteroidi niso dovolj učinkoviti.

Poročali so, da je metotreksat učinkovit pri bolnikih z vnetnimi miopatijami, ki so odporne na kortikosteroide. Metotreksat deluje hitreje kot azatioprin, čeprav je njegova absorpcija pri peroralnem jemanju spremenljiva. Metotreksat ima lahko hepatotoksičen učinek, povzroči stomatitis, supresijo kostnega mozga in pljučnico. Pri peroralnem jemanju se metotreksat predpiše v odmerku 5–10 mg na teden prve 3 tedne (2,5 mg v 12-urnih intervalih), nato pa se odmerek postopoma poveča za 2,5 mg na teden na 20–25 mg na teden. Zdravilo se lahko predpiše tudi intravensko v odmerku 0,4–0,8 mg/kg na teden. Na splošno nevrologi vnetne miopatije pogosteje zdravijo z drugimi imunosupresivi in se redko zatečejo k metotreksatu.

Intravenski imunoglobulin se najpogosteje uporablja pri vnetnih miopatijah, kadar je zdravljenje s kortikosteroidi neučinkovito. Pri otrocih in starejših, pa tudi pri drugih kategorijah bolnikov z visokim tveganjem za zaplete med zdravljenjem s kortikosteroidi, intravenski imunoglobulin pogosto velja za zdravilo prve izbire. V kombiniranih študijah je intravenski imunoglobulin povzročil klinično pomembno izboljšanje pri 20 od 23 bolnikov z dermatomiozitisom in 11 od 14 bolnikov s polimiozitisom. Pri bolnikih z dermatomiozitisom je intravenski imunoglobulin zmanjšal resnost mišične oslabelosti, kožnih sprememb in imunoloških nepravilnosti, povečal pa je tudi gostoto kapilar, zmanjšal zaznavanje membranskega napadalnega kompleksa v žilah in stopnjo izražanja MHC-1 na mišičnih vlaknih. Kontroliranih študij, ki bi primerjale različne sheme zdravljenja, ni bilo, vendar se imunoglobulin najpogosteje daje empirično v skupnem odmerku 2 g/kg, ki se daje v 2–5 dneh. Učinek intravenskega imunoglobulina običajno ne traja več kot 4–8 tednov. Zato se za ohranjanje učinka več mesecev zdravilo še naprej daje enkrat mesečno ("ojačevalci"). Če v 3-4 mesecih ni učinka, nadaljnje mesečno dajanje zdravila ni priporočljivo. Nizki odmerki peroralnih kortikosteroidov in intravenski imunoglobulin lahko delujejo sinergistično, vendar so za potrditev tega učinka potrebne kontrolirane študije.

Glavni pomanjkljivosti intravenskega imunoglobulina so visoki stroški in kratkotrajno delovanje, zaradi česar je potrebno mesečno vzdrževalno dajanje. Neželeni učinki intravenskega imunoglobulina so običajno minimalni, če hitrost infuzije ne presega 200 ml/h in je odmerek 0,08 ml/kg. Med neželene učinke spadajo glavobol, mrzlica, slabo počutje, mialgija, nelagodje v prsih in zvišan krvni tlak, kar se pogosto odpravi z zmanjšanjem hitrosti infuzije. Anafilaktične reakcije so redke, vendar se lahko pojavijo, če ima bolnik nizke ravni IgA (morda zaradi prisotnosti protiteles proti njemu) in pripravek imunoglobulina vsebuje vsaj majhno količino IgA. Možna je tudi ledvična toksičnost, zlasti pri posameznikih z ledvično disfunkcijo. Opisani so bili primeri aseptičnega meningitisa, pogosteje pri bolnikih z migreno. Obstaja tudi povečano tveganje za trombembolične zaplete, saj intravenski imunoglobulin poveča viskoznost seruma.

Mehanizem delovanja intravenskega imunoglobulina ostaja nejasen. Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko visoki odmerki intravenskega imunoglobulina zmanjšajo od komplementa odvisno imunsko poškodbo, kar lahko pojasni njegov terapevtski učinek. Poleg tega lahko intravenski imunoglobulin zavira odlaganje komplementa, nevtralizira citokine, moti fagocitozo, ki jo posreduje Fc receptor, zmanjša nastajanje avtoprotiteles (prek negativne povratne zanke) ali izvaja druge modulacijske učinke, povezane s prisotnostjo antiidiotipskih protiteles. Mehanizem delovanja intravenskega imunoglobulina pri vnetnih miopatijah pri ljudeh še ni pojasnjen.

Ciklofosfamid in ciklosporin sta bila uporabljena tudi pri dermatomiozitisu in polimiozitisu, vendar njuni stranski učinki, možnost trajnih zapletov z zmerno učinkovitostjo omejujejo njuno uporabo na določene primere z agresivnim potekom, odpornostjo na kortikosteroide in naraščajočimi sistemskimi manifestacijami. Pomanjkanje kontroliranih preskušanj teh spojin (samih ali v kombinaciji z drugimi zdravili) prav tako omejuje njuno uporabo. Ciklofosfamid se predpisuje peroralno v odmerku 1-2,5 mg/kg/dan, število levkocitov med zdravljenjem pa ne sme pasti pod 2500/μl. Zaradi resnih stranskih učinkov - hemoragičnega cistitisa, alopecije, neplodnosti, supresije kostnega mozga, pa tudi povečanega tveganja za razvoj malignih tumorjev - se zdravilo uporablja le kot zadnja možnost. V tej situaciji se lahko uporablja po shemi, ki se uporablja pri zdravljenju nekrotičnega vaskulitisa - 3 g intravensko 5-6 dni pod nadzorom števila levkocitov in granulocitov, nato pa je potrebno vzdrževalno zdravljenje v obliki mesečnih odmerkov v odmerku 750-1000 mg/ ^m2.

Ciklosporin, ki zavira aktivacijo celic T z interlevkinom-2 ali drugimi reakcijami, ki aktivirajo celice T, deluje tako, da se veže na specifični imunofilin in lahko povzroči nefrotoksičnost, hepatotoksičnost in hipertenzijo. Več študij pri majhnih skupinah bolnikov z dermatomiozitisom in polimiozitisom je pokazalo koristen učinek ciklosporina, vendar njegova visoka cena in morebitni stranski učinki omejujejo njegovo uporabo. Zdravljenje se začne z odmerkom 6 mg/kg/dan, nato pa se odmerek zmanjša na 4 mg/kg/dan, da se zmanjša tveganje za nefrotoksičnost. Spremljanje serumskih koncentracij zdravila lahko poveča njegovo varnost. Priporočena raven v serumu je od 100 do 150 μg/ml.

Teoretično bi lahko plazmafereza imela koristen učinek pri vnetnih miopatijah, zlasti dermatomiozitisu, saj lahko zmanjša raven imunskih kompleksov in imunoglobulinov v krvnem obtoku. Vendar pa dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri 39 bolnikih s polimiozitisom in dermatomiozitisom, odpornim na kortikosteroide, ni dokazala učinkovitosti plazmafereze.

Najpomembnejša značilnost, ki loči miozitis z inkluzijskimi telesci od dermatomiozitisa in polimiozitisa, je nizek odziv na imunosupresivno zdravljenje. V primerih polimiozitisa, odpornega na kortikosteroide, ponovna biopsija pogosto razkrije morfološke značilnosti miozitisa z inkluzijskimi telesci. Vendar pa se majhen odstotek bolnikov z miozitisom z inkluzijskimi telesci pozitivno odzove na kortikosteroide. Zato je v vseh primerih priporočljivo 3-mesečno preskušanje peroralnega prednizolona. Če ni učinka, je indiciran intravenski imunoglobulin. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 19 bolnikov z miozitisom z inkluzijskimi telesci je bilo "funkcionalno pomembno izboljšanje opaženo v 6 (28 %) primerih". Vendar je bil učinek v najboljšem primeru zmeren; kljub temu študija na majhnem številu bolnikov morda ni pokazala dovolj pozitivnega učinka intravenskega imunoglobulina pri miozitisu z inkluzijskimi telesci. Potrebne so nadaljnje študije patogeneze te bolezni in iskanje njenega učinkovitega zdravljenja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]