Vnetne miopatije: zdravljenje

Zdravljenje vnetnih miopatij

Uporaba zdravil v vnetnih miopatijah ima empirični značaj. Njihova učinkovitost ni bila potrjena v velikem obsegu, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih. Poleg tega je v številnih kliničnih študijah ni dodelila podskupine bolnikov z dermatomiozitis in polimiositisom. V zvezi s tem in v resnični učinkovitosti različnih terapij za vsako od teh različnih bolezni, še vedno nejasna. Tako sodobni režimi zdravljenja pogosto temeljijo samo na posameznih casuističnih opazovanjih. Kljub odsotnosti celovite informacije, večina strokovnjakov se strinjajo, da je imunosupresivno zdravljenje učinkovito pri številnih bolnikih z vnetnimi miopatije. To bo ustvarilo etični težave prihodnjih velikih kontroliranih študijah teh sredstev. Vendar pa so take študije so bistvenega pomena za oceno učinkovitosti novih in bolj specifične pristope k zdravljenju vnetnih miopatijo, proti imunoloških "cilji", ki niso prizadete v tem trenutku (na primer dopolnitev posredovana humoralno "napad" na perimysium posodah dermatomiozitis ali oligoklonsko napad citotoksičnih T limfocitov na mišičnih vlaken na polimiositisom).

Zdravljenje in dermatomiozitis ter polimiozitis se običajno začnejo s kortikosteroidi. Začetni odmerek prednizolona, ki se daje intravensko, se giblje od 30 do 100 mg / dan, vendar pa je bolj prednosten bolj agresiven pristop, ker je večji skupni odmerek, bolj pomembno bo klinični učinek v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Poleg tega se začne zdravljenje, kar je bolje. Z poznim zdravljenjem se zmanjša njegova učinkovitost. Dnevni odmerek prednizolona (80-100 mg ali 1 mg / kg) se običajno vzame enkrat na dan vsak dan 4-6 tednov, dokler se mišična moč ne zviša in / ali se raven CPK začne zmanjševati. Čeprav je bilo poročano, da je padec ravni CK na splošno preden se poveča mišična moč, smo opazili številne bolnike, pri katerih se je zmanjšanje aktivnosti CKK zgodilo nekaj časa po zmanjšanju mišične oslabelosti. Tako se pri določanju odmerka kortikosteroida lahko osredotočite na oba kazalca, vendar je klinični odziv bolj zanesljiv kot sprememba v laboratorijskem indikatorju.

V ugodnem reakciji, in odsotnosti nezaželenih stranskih učinkov odmerka prednizolon lahko postopoma zmanjša na 20 mg vsakih 3-4 tedne, dokler ni dosežen (običajno po 4-6 mesecih) vzdrževalni odmerek 15-20 mg na dan ali 30 mg vsak drugi dan. Poznejše zmanjšanje odmerka proizvaja zelo počasi - 2,5 mg (z dnevnim vnosom) ali 5 mg (pri sprejemu dan) vsake 4-6 tedne, medtem ko se ohrani ali izboljša terapevtski učinek. Če želite shraniti učinek pogosto zahteva sprejemanje vzdrževalni odmerek prednizolon <10-20 mg vsak drugi dan), za več mesecev, celo pri bolnikih, ki so se odzvali tudi na steroidih. Naknadna analiza učinkovitosti kortikosteroidov in drugih zaužije imunosupresivni terapiji pri 113 pacientov z vnetnimi miopatije pokazala, da dermatomiozitis bolje odziva na zdravljenje z prednizolon: 30% bolnikov simptome popolnoma nazadovala pri 60% bolnikov je imelo delni odgovor, in le 10% bolnikov je bilo odporen na zdravljenje . Med bolniki s polimiozitisom je bila pri 10% bolnikov ugotovljena popolna regresija simptomov, delno izboljšanje pri 73%, odsotnost učinka pri 17%. Ko miozitis z vključkov teh vrednosti so 0, 58 in 42%.

V hudih primerih, ki se pogosto uporabljajo pri vnosu velikega odmerka metilprednizolona (1 g / dan). Čeprav kontroliranih študij, ki so primerjali učinkovitost peroralnih in intravenskih poti dajanja, ki se ne izvaja, visoka učinkovitost na / v odprtem steroidne doze v vnetnih boleznih verjetno povezana s imunološke mehanizme (npr vaskulitis in bolezni vezivnega tkiva), upravičuje uporabo metoda pri zdravljenju dermatomiozitisa in polimiozitisa. Izkušnje kažejo, da dnevna uporaba metilprednizolona (1 g IV zjutraj 2 uri) za 3-5 dni omogoča reševanje problema zgodnjega aktivnega sproščanja vnetnega procesa. Ta način zdravljenja se lahko izvaja pod pogoji dnevne bolnišnice, ki je predmet skrbnega spremljanja ravni elektrolitov, glukoze, vitalnih funkcij, neželenih čustvenih odzivov. V nekaterih primerih je treba odmerjanje velikih odmerkov kortikosteroidov prekiniti zaradi nastanka hude hiperaktivnosti ali nasprotno, hude depresije. Po zaključku IV zdravljenja se bolniki prenesejo na vnos prednizolona. Na začetku je predpisan sorazmerno visok odmerek - 80 mg / dan, pri katerem bolniki trajajo 2 tedna. Nato se odmerek postopno zmanjša, najprej na 60 mg / dan (3-4 tedne), nato 50 mg / dan (3-4 tedne) in 40 mg / dan (3-4 tedne). Alternativa tej shemi je lahko ponavljajoča enkratna ("obnovitvena") injekcija metilprednizolona vsake 3-4 tedne, vendar je ta pristop dražji in manj praktičen.

V odsotnosti objektivnih dokazov za izboljšanje (povečanje mišične moči) v 3 mesecih po začetku ustnega ali intravenskimi kortikosteroidi lahko navajajo, odpornost proti kortikosteroidi - v tem primeru mora biti odstranitev zdravila je treba pospešiti.

Dodeljevanje kortikosteroidi, je treba skrbno pregledati bolnika izključiti pogoje sočasnimi, ki povečujejo tveganje za nastanek neželenih učinkov. V navzočnosti diabetes, gastritis, želodčnih razjed, hipertenzije, osteoporoze ali okužbe zaradi tveganja zapletov kontraindicirana kortikosteroidi. Toda tudi v odsotnosti teh pogojev med zdravljenjem s kortikosteroidi lahko pojavijo neželeni učinki, kot so telesne mase, motene tolerance za glukozo, Cushingoidne značilnosti, zvišan krvni tlak, gastritis in želodca, osteoporoza avaskularnega nekroze kolku, katarakta, glavkom, razdražljivost, pri otrocih, zaviranje rasti. Uvedba zdravila vsak drugi dan zmanjšuje verjetnost teh neželenih učinkov. Čeprav ne obstajajo študije, ki dokazujejo učinkovitost zdravljenja pri jemanju na dan manj od dnevnega vnosa zdravila, večina zdravnikov raje za nekaj mesecev, da se imenuje kortikosteroid vsak dan, dokler se terapevtski učinek je očitna, in nato prenese na bolnika na sprejemnem vezju skozi dan. Za preprečevanje stranskih učinkov predpisanih antacidi in antagonisti receptorjev H2, priporočamo dieto nizkokalorično in omejeno porabo soli. Pogosto so zardevanje obraza, in splošna razdražljivost, vendar pa mnogi bolniki so pripravljeni dati gor s temi stranskimi učinki, kakor hitro se učijo, da bodo ti učinki zmanjšajo takoj, ko je odmerek kortikosteroidov zmanjša. Nespečnost se lahko oslabi s predpisovanjem prednizona zgodaj zjutraj. Če se pojavijo nevzdržni neželeni učinki, morate zmanjšati odmerek prednizolona ali preklicati zdravilo.

Steroidna miopatija je eden izmed najresnejših neželenih učinkov, težko popraviti. Kronična uporaba visokih odmerkov prednizona lahko razvije selektivno atrofija mišičnih vlaken tipa 2, kar vodi do povečanja mišične šibkosti. Šibkost je še posebej pogosto pomnožena v proksimalnih mišicah spodnjih okončin, npr. Enake mišice pogosto prizadenejo in poslabšajo dermatomiozitis ali polimiozitis. Tako je lahko steroidna miopatija težko razlikovati od napredovanja najbolj vnetne miopatije. Ohranjanje fibrilacije in pozitivnih akutnih valov (po podatkih EMG) priča v prid vnetne miopatije. S praktičnega vidika povečanje mišične oslabelosti pogosteje povzroči napredovanje bolezni in zato zahteva povečanje odmerka prednizolona. Vendar pa je v vsakem takem primeru, stanje bolnika je treba skrbno oceniti - če bi imel nobenih znakov sistemske bolezni ali okužbe, ki lahko izzovejo poslabšanje, ni sledilo poslabšanje ali povečanju odmerka prednizolon, v katere mišične skupine narosla slabost. Na primer, če je povečanje slabost proksimalnih mišic spodnjih okončin, skupaj z večjo šibkost fleksorjev vratu in disfagija povečala, steroid miopatija je manj verjetno. Po drugi strani pa je možna kombinacija steroidne miopatije z poslabšanjem vnetne miopatije. V tem primeru je potrebno zmanjšati kortikosteroidno odmerek za nadomestilo za ta namen drugega ( "steroidov zamenjava"), imunosupresivno.

Azatioprin se pogosto uporablja v kombinaciji s kortikosteroidi. Bolniki z dermatomiozitisom in polimiozitisom so imenovani za zmanjšanje odmerka prednizolona z razvojem neželenih učinkov ali kot primarno sredstvo pri odpornosti na kortikosteroide. Imenovanje azatioprina pred uporabo kortikosteroidov ni utemeljeno. Odmerek azatioprina je 2 mg / kg / dan, vendar nekateri zdravniki uporabljajo višje odmerke - do 3 mg / kg / dan. Glavni stranski učinki azatioprina so običajno od odmerka odvisni in jih je zato mogoče odpraviti z znižanjem odmerka zdravila. Pri jemanju azathioprina lahko pride do depresije kostnega mozga z razvojem levkopenije, trombocitopenije in anemije ter strupene poškodbe jeter. Pomemben primanjkljaj azatioprina je, da se njegov učinek kaže v 3-6 mesecih, zaradi česar je njegovo imenovanje nepraktično v primerih, ko je potreben hiter učinek. Zato je azatioprin vreden dodajanja režimu zdravljenja le z nezadostno učinkovitostjo kortikosteroidov.

Po nekaterih poročilih je lahko metotreksat učinkovit pri bolnikih z vnetnimi miopatijami, odpornimi na kortikosteroide. Metotreksat deluje hitreje kot azatioprin, čeprav je njegova absorpcija z oralno uporabo različna. Metotreksat lahko povzroči hepatotoksičen učinek, povzroči stomatitis, depresijo kostnega mozga, pnevmonitis. Če se v prvih treh tednih uporablja oralno, se metotreksat daje v odmerku 5-10 mg na teden (2,5 mg v intervalu 12 ur), nato pa se odmerek povečuje za 2,5 mg na teden - do 20-25 mg na teden. Zdravilo se lahko predpisuje in intravensko - v odmerku 0,4-0,8 mg / kg na teden. Na splošno nevrologi pogosto zdravijo vnetne miopatije z drugimi imunosupresorji in se redko zatekajo k metotreksatu.

IVIG pri vnetnih miopatije se najpogosteje uporablja po neuspešnem zdravljenju s kortikosteroidi. Pri otrocih in starejših, kot tudi v drugih kategorijah bolnikov z velikim tveganjem za razvoj zapletov s kortikosteroidi / se IVIG pogosto obravnavajo kot zdravilo prve izbire. V kombiniranih študijah, je intravenski imunoglobulin povzročil klinično pomembno izboljšanje pri 20 od 23 bolnikov z dermatomiozitis, in 11 od 14 bolnikov z polimiositisom. Pri bolnikih z dermatomiozitis intravenski imunoglobulin zmanjša resnost mišične oslabelosti, kožne spremembe, imunoloških anomalij indikatorjev in povečane gostote kapilarne znižana zaznavnost membranskega napada kompleks v krvnih žilah in stopnjo ekspresije MHC-1 na mišičnih vlaken. Na podlagi rezultatov kontroliranih študijah primerjali različne del zdravljenja niso poročali, najpogosteje pa je empirično imunoglobulin daje v skupnem odmerku 2 g / kg, ki se daje v teku 2-5 dni. Učinek IV imunoglobulina običajno traja največ 4-8 tednov. Zato, da bi ohranili učinek več mesecev, se zdravilo še naprej daje enkrat mesečno ("ojačevalci"). Če za 3-4 mesece ni učinka, je nadaljnja mesečna uporaba zdravila neustrezna. Prejemanje majhne odmerke kortikosteroidov in vnos v I / imunoglobulina lahko delujejo sinergistično, ampak za potrditev tega učinka, so potrebni nadzorovanih preskušanjih.

Glavne pomanjkljivosti IV imunoglobulina so visoki stroški in kratko trajanje učinka, zaradi česar je potrebno mesečno vzdrževanje. Neželeni učinki IV imunoglobulina so običajno minimalni, če hitrost injiciranja ne presega 200 ml / h in je odmerek 0,08 ml / kg. Neželeni učinki vključujejo glavobol, mrzlico, slabo počutje, mialgijo, neugodje v prsnem košu in zvišan krvni tlak, ki se pogosto korigira z zmanjšanjem hitrosti infundiranja. Anafilaktične reakcije so redke, vendar so možne, kadar ima bolnik nizek IgA (verjetno zaradi prisotnosti protiteles proti njej), in imunoglobulinski pripravek vsebuje vsaj majhno količino IgA. Možno je tudi toksičen učinek na ledvice, zlasti pri bolnikih z ledvično disfunkcijo. Opisani so primeri aseptičnega meningitisa, pogosteje pri bolnikih z migreno. Obstaja tudi povečano tveganje za trombembolične zaplete, saj IV imunoglobulin poveča viskoznost seruma.

Mehanizem delovanja / v imunoglobulina ostaja nejasna. Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko visoki odmerki imunoglobulina zmanjšali komplementa odvisno imunske okvare, ki lahko račun za svoj terapevtski učinek. Poleg tega na / v imunoglobulin lahko inhibira odlaganje komplementa, citokini nevtralizira, preprečuje Fc receptorsko - posredovane fagocitozo, zmanjša produkcijo avtoprotiteles (zaradi negativnega odziva) ali opravljati druge ukrepe modulatorno povezano s prisotnostjo anti-idiotipska protitelesa. Mehanizem delovanja / v imunoglobulina pri vnetnih miopatije pri ljudeh še videli.

Ciklofosfamid in ciklosporin se uporabljajo tudi v dermatomiozitis in polimiozitis, vendar je njihova stranski učinki, možnost zapletov med zmerne persistentne učinkovitosti omejuje njegovo uporabo samo določenih primerih z več agresivnih, odpornih na kortikosteroide in večje sistemske znake. Pomanjkanje kontroliranih poskusov teh spojin (sam ali v kombinaciji z drugimi zdravili) je omejena tudi njihova uporaba. Ciklofosfamid daje peroralno v odmerku 1-2,5 mg / kg / dan, število levkocitov med zdravljenjem ne sme pasti pod 2500 / L. Zaradi resnih stranskih učinkov - hemoragični cistitis, alopecija, neplodnosti, supresijo kostnega mozga, in povečano tveganje za maligne tumorje - zdravilo se uporablja samo kot zadnje sredstvo. V tem primeru se lahko uporabljajo v skladu s shemo, ki se uporablja pri zdravljenju nekrotizirajoči vaskulitis - 3 g / v 5-6 dneh pod nadzorom števila levkocitov in granulocitov, je potrebno v naslednjem vzdrževalno terapijo v obliki mesečnih injekcije v dozi 750-1000 mg / m ².

Ciklosporin, inhibira aktivacijo celic T z interlevkinom-2 ali drugih reakcij, ki aktivirajo celice T, deluje tako, da se veže na specifično imunofilina in lahko povzroči nefrotoksičnosti in hepatotoksičnost in hipertenzijo. V številnih študij, izvedenih na majhnih skupinah bolnikov z dermatomiozitis in polimiozitis, označene pozitiven učinek ciklosporina, vendar pa visoki stroški za zdravila in njegovi morebitni stranski učinki omejiti njeno uporabo. Zdravljenje se začne z odmerkom 6 mg / kg / dan, nato pa se zmanjša na 4 mg / kg / dan, da se zmanjša tveganje za nefrotoksično delovanje. Nadzorovanje koncentracije zdravila v serumu lahko naredi njegovo uporabo bolj varno. Priporočena količina zdravila v serumu je od 100 do 150 μg / ml.

Teoretično lahko plazmafereza pozitivno vpliva na vnetne miopatije, zlasti pri dermatomiozitisu, saj lahko zmanjša raven obtočnih imunskih kompleksov in imunoglobulinov. Vendar pa je v dvojno slepem, s placebom nadzorovani študiji 39 bolnikov s polimiozitisom in dermatomiozitisom, odpornim na kortikosteroide, niso dokazali učinkovitosti plazmefereze.

Najpomembnejša značilnost, ki ločuje miozitis od vključkov dermatomiozitisa in polimiozitisa, je nizka učinkovitost imunosupresivnega zdravljenja. V primerih polimiozitisa, odpornega na kortikosteroide, ponavljajoča se biopsija pogosto razkriva morfološke znake miozitisa z vključki. Kljub temu majhen odstotek bolnikov z miozitisom z vključki reagira pozitivno na kortikosteroide. Zato je v vseh primerih priporočljivo poskusno 3-mesečno zdravljenje s prednizolonom. V odsotnosti učinka je indicirano imenovanje IV imunoglobulina. V dvojno slepem, s placebom nadzorovani študiji pri 19 bolnikih z miozitisom z vključki "je bilo ugotovljeno funkcionalno pomembno izboljšanje pri 6 (28%) primerih. Vendar pa je bil v najboljšem primeru učinek blag, vendar študija pri majhnem številu bolnikov ni mogla ustrezno zaznati koristnega učinka IV imunoglobulina pri miozitisu z vključki. Potrebne so nadaljnje študije o patogenezi te bolezni in iskanju njegovega učinkovitega zdravljenja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],