Vzroki in patogeneza akromegalije in gigantizma

Velika večina primerov bolezni je sporadičnih, opisani pa so tudi primeri družinske akromegalije.

Teorija hipofiznega sindroma je bila predstavljena že konec 19. stoletja. Kasneje so predvsem domači raziskovalci z uporabo obsežnega kliničnega gradiva dokazali nedoslednost lokalnih konceptov o izključni vlogi hipofize v patogenezi bolezni. Dokazano je bilo, da imajo pri njenem razvoju pomembno vlogo primarne patološke spremembe v diencefalonu in drugih delih možganov.

Značilna značilnost akromegalije je povečano izločanje rastnega hormona. Vendar pa neposredna povezava med njegovo vsebnostjo v krvi in kliničnimi znaki aktivnosti bolezni ni vedno opažena. V približno 5–8 % primerov imajo bolniki z nizko ali celo normalno ravnjo somatotropnega hormona v krvnem serumu izrazito akromegalijo, kar je razloženo bodisi z relativnim povečanjem vsebnosti posebne oblike rastnega hormona z visoko biološko aktivnostjo bodisi z izoliranim povečanjem ravni IGF.

Delna akromegalija, za katero je značilno povečanje posameznih delov okostja ali organov, običajno ni povezana s prekomernim izločanjem rastnega hormona in je prirojena lokalna preobčutljivost tkiva.

V literaturi je opisan širok spekter patoloških in fizioloških stanj, ki so neposredno ali posredno povezana z razvojem akromegalije. Mednje spadajo psihoemocionalni stres, pogoste nosečnosti, porodi, splavi, klimakterični in postkastracijski sindromi, ekstrahipofizni možganski tumorji, poškodbe glave s pretresom možganov ter vpliv specifičnih in nespecifičnih infekcijskih procesov na centralni živčni sistem.

Vzroki za akromegalijo kot sindrom so lahko primarna patologija hipotalamusa ali zgornjih delov centralnega živčnega sistema, ki vodi do stimulacije somatotropne funkcije in hiperplazije hipofiznih celic; primarni razvoj tumorskega procesa v hipofizi z avtonomno hipersekrecijo somatotropnega hormona ali njegovih aktivnih oblik; povečanje vsebnosti ali aktivnosti IGF v krvi, kar neposredno vpliva na rast kostnega in sklepnega aparata; povečana občutljivost perifernih tkiv na delovanje somatotropnega hormona ali IGF; tumorji, ki izločajo somatotropni hormon ali STH-sproščujoči faktor, in zunajmaternični v drugih organih in tkivih telesa - pljučih, želodcu, črevesju, jajčnikih.

Patološka anatomija

Glavni vzrok akromegalije in gigantizma so adenomi hipofize somatotropov ter celic, ki izločajo somatotropin in prolaktin, katerih razmerje se razlikuje od primera do primera. Obstajata dve vrsti adenomov hipofize, ki proizvajajo somatotropni hormon: adenomi acidofilnih celic (bogato granulirani in šibko granulirani) in kromofobni adenomi. Zelo redko so somatotropinomi onkocitni celični tumorji.

Acidofilni celični adenom je enkapsuliran ali nekapsuliran benigni tumor, ki ga običajno sestavljajo acidofilne celice, redkeje s primesjo velikih kromofobnih celic ali prehodnih oblik. Tumorske celice tvorijo vrvice in polja, ločena z bogato vaskularizirano stromo. Na ravni svetlobne mikroskopije, ultrastrukturno in imunocitokemično so identificirane kot somatotrofi s številnimi sekretornimi granulami s premerom 300-400 nm. Nekatere celice vsebujejo velika jedra, intenzivno razvit endoplazemski retikulum in majhno število sekretornih granul, kar odraža njihovo visoko sekretorno aktivnost.

Kromofobni adenomi hipofize povzročijo razvoj akromegalije ali gigantizma pri povprečno 5 % bolnikov. So slabo granulirani tumorji. Celice, ki jih tvorijo, so manjše od acidofilnih, citoplazma je redka z majhnim številom elektronsko gostih granul s premerom 80–200 nm z elektronsko gosto membrano in perigranularno areolo. Celično jedro je kompaktno in vsebuje nukleole. Največje celice vsebujejo veliko število sekretornih granul, čeprav manj kot pri acidofilnih adenomih. Kromofobni adenomi trdne ali trabekularne strukture zasedajo spodnji lateralni del hipofize. Opisani so primeri, ko so kromofobni adenomi z ultrastrukturnimi značilnostmi celic, ki proizvajajo TSH, pa tudi izločajo somatotropni hormon, osnova za razvoj akromegalije.

Pri nekaterih bolnikih z akromegalijo in gigantizmom se zaradi hipersekrecije STH-RH s strani hipotalamusa pojavi difuzna ali multifokalna hiperplazija acidofilnih celic v hipofizi. Akromegalija se lahko razvije tudi pri bolnikih z apudomi različnih lokalizacij, s tumorji otočkov, ki proizvajajo bodisi somatotropni hormon bodisi STH-RH, ki stimulira somatotrope adenohipofize. Včasih ima parakrini učinek, saj spodbuja nastajanje somatotropnega hormona s strani samih tumorskih celic. STH-RH proizvajajo tudi gangliocitomi hipotalamusa, pljučni rak ovsenih celic in ploščatocelični pljučni rak ter bronhialni karcinoid.

Približno 50 % bolnikov z akromegalijo ima povečano nodularno ščitnico, kar je lahko posledica hiperprodukcije TSH s strani tumorskih celic.

Bolniki z akromegalijo in gigantizmom kažejo splanhnomegalijo, ki jo povzroča hipertrofija parenhimskih struktur in prekomerna rast vlaknatega tkiva. Hipertrofija nadledvičnih žlez je pri nekaterih bolnikih povezana s hiperprodukcijo ACTH tako s strani tumorskih celic kot s paraadenomatoznim tkivom hipofize. Rast kosti in patološke spremembe v njih povzroča visoka funkcionalna aktivnost osteoblastov. V pozni fazi bolezni so podobne spremembam pri Pagetovi bolezni.

Bolniki z akromegalijo spadajo v skupino z visokim tveganjem za polipe in raka črevesja. Najdemo jih pri več kot 50 % bolnikov in so kombinirani s kožnimi stigmami (papilomatoza), ki so zunanji označevalci polipov debelega črevesa.