Vzroki in patogeneza debelosti

Po sodobnih konceptih je eden glavnih patogenetskih mehanizmov, ki vodijo do razvoja bolezni, energijsko neravnovesje, ki ga sestavlja neskladje med količino kalorij, ki prihajajo iz hrane, in porabo energije v telesu. Najpogosteje se to zgodi zaradi prehranskih motenj: presežek vnosa energije s hrano v primerjavi s porabo energije, kvalitativni odkloni v razmerju hranil od sprejetih norm racionalne prehrane (prekomerno uživanje mastne hrane) ali kršitev prehrane - premik glavnega deleža dnevne kalorične vsebnosti hrane na večerne ure. Maščobno tkivo je glavno skladišče energijskih rezerv. Presežek energije, ki prihaja iz hrane v obliki trigliceridov, se odlaga v maščobnih celicah - adipocitih, kar povzroči povečanje njihove velikosti in povečanje telesne teže.

Ne le prekomerna ali nepravilna prehrana lahko vodi do razvoja debelosti, pogosto je prevelika telesna teža posledica motenj porabe energije v telesu, ki jih povzročajo različne encimske, presnovne okvare, motnje oksidativnih procesov in stanje simpatične inervacije. Na primer, pri zdravih posameznikih z normalno telesno težo se s prekomerno prehrano razvije prilagoditveno povečanje hitrosti presnove, zlasti opazimo znatno povečanje bazalnega metabolizma, ki je očitno nekakšen blažilec, ki ohranja energijsko ravnovesje in pomaga ohranjati stabilnost telesne teže, ko se količina zaužite hrane spremeni. Pri bolnikih s progresivno debelostjo do takšne prilagoditve ne pride.

Študija prehranjevalnega vedenja poskusnih živali je tudi pokazala, da prekomerno hranjenje ne vodi vedno do razvoja debelosti, pri živalih z genetsko določeno debelostjo pa povečanje telesne teže ni le posledica hiperfagije in prenajedanja. Značilnosti adrenergične inervacije adipocitov, zlasti stanje beta _3- in alfa-adrenergičnih receptorjev celičnih membran, lahko vplivajo na hitrost lipolize in lipogeneze ter na koncu do neke mere določijo količino odloženih trigliceridov v adipocitu. Pomen aktivnosti adipocitne lipoproteinske lipaze v mehanizmih razvoja debelosti je nedvomen.

Rjavo maščobno tkivo, tako poimenovano zaradi svoje rjave obarvanosti zaradi visoke vsebnosti citokroma in drugih oksidativnih pigmentov v adipocitih, bogatih z mitohondriji, je lahko pomembno pri patogenezi tako genetske kot prehranske debelosti, kažejo predvsem eksperimentalne študije. Je eno glavnih mest adaptivne in s prehrano povzročene termogeneze. Pri novorojenčkih ima rjavo maščobno tkivo pomembno vlogo pri vzdrževanju telesne temperature in ustreznem odzivu na mraz. Po mnenju NV Rothwella in sodelavcev se pri prekomerni prehrani rjavo maščobno tkivo hipertrofira, pretvarja odvečno energijo iz hrane v toploto in s tem preprečuje njeno odlaganje v maščobnih depojih.

Kot dokazujejo opažanja številnih avtorjev, imajo debeli posamezniki moteno specifično dinamično delovanje hrane, verjetno zaradi zmanjšanja procesov termogeneze v rjavem maščobnem tkivu. Nizka telesna aktivnost ali pomanjkanje ustrezne telesne vadbe, ki ustvarja presežek energije v telesu, prav tako prispeva k povečanju telesne teže. Vloga dedno-konstitucijske predispozicije je neizpodbitna: statistični podatki kažejo, da se debelost pri otrocih suhih staršev razvije v približno 14 % primerov v primerjavi z 80 %, ko imata oba starša prekomerno telesno težo. Poleg tega se debelost ne pojavi nujno v otroštvu; verjetnost njenega razvoja ostaja vse življenje.

Starost, spol, poklicni dejavniki in nekatera fiziološka stanja telesa – nosečnost, dojenje in menopavza – so bili ugotovljeni kot dejavniki, ki prispevajo k razvoju debelosti. Debelost se najpogosteje razvije po 40. letu starosti, predvsem pri ženskah.

Po sodobnih konceptih so vse oblike debelosti povezane z motnjami v centralnih regulatornih mehanizmih, ki spreminjajo vedenjske reakcije, zlasti prehranjevalno vedenje, in povzročajo nevrohormonske premike v telesu. V hipotalamusu, predvsem na območju paraventrikularnih jeder in lateralnega periforničnega dela, pride do integracije številnih impulzov, ki prihajajo iz možganske skorje, subkortikalnih formacij, preko simpatičnega in parasimpatičnega živčnega sistema, hormonskega in presnovnega. Motnja katere koli povezave v tem regulatornem mehanizmu lahko povzroči spremembe v uživanju hrane, odlaganju in mobilizaciji maščob ter na koncu do razvoja debelosti.

Pri oblikovanju prehranjevalnega vedenja so velikega pomena peptidi prebavil (holecistokinin, snov P, opioidi, somatostatin, glukagon), ki so periferni mediatorji sitosti, pa tudi nevropeptidi in monoamini centralnega živčnega sistema. Slednji vplivajo na količino zaužite hrane, trajanje prehranjevanja in določajo nagnjenost k prehranjevanju. Nekateri (opioidni peptidi, nevropeptid Y, faktor sproščanja rastnega hormona, norepinefrin, γ-aminomaslena kislina itd.) povečajo, drugi (holecistokinin, faktor sproščanja kortikotropina, dopamin, serotonin) pa zmanjšajo vnos hrane. Vendar pa je končni rezultat njihovega vpliva na prehranjevalno vedenje odvisen od njihove koncentracije, interakcije in medsebojnega vpliva na določenih področjih centralnega živčnega sistema.

Pomemben sestavni del mehanizmov patogeneze debelosti in njenih zapletov je samo maščobno tkivo. Kot je bilo dokazano v zadnjih letih, ima endo-, avto- in parakrine funkcije. Snovi, ki jih izloča maščobno tkivo (leptin, faktor tumorske nekroze A, angiotenzinogen, zaviralec aktivatorja plazminogena 1 itd.), imajo različne biološke učinke in lahko neposredno ali posredno prek nevroendokrinega sistema vplivajo na aktivnost presnovnih procesov v tkivih in različnih sistemih telesa, pri čemer interagirajo s hipofiznimi hormoni, kateholamini in inzulinom. Posebej pomemben pri uravnavanju prehranjevalnega vedenja, porabe energije v telesu in uravnavanju nevroendokrinega sistema je maščobno-statični hormon leptin, produkt ovogena. Domneva se, da je glavni učinek leptina usmerjen v ohranjanje maščobnih rezerv. Za debelost je značilna hiperleptinemija, ki naj bi bila posledica odpornosti na njegovo delovanje.

Endokrini sistem ima pomembno vlogo pri razvoju debelosti in njenih zapletov.

Trebušna slinavka. Eden od vodilnih členov v patogenezi debelosti in njenih zapletov je sprememba izločanja insulina. Značilna je hiperinzulinemija, ki se kombinira z normalno ali nadnormalno ravnjo glukoze v krvi. Tudi pri debelosti stopnje I test tolerance za glukozo razkrije hiperreakcijo insulina na dajanje glukoze. Z naraščanjem stopnje debelosti postane njena bazalna raven pri večini bolnikov visoka in lahko pri debelosti stopnje III-IV znatno preseže raven pri zdravih ljudeh, uvedba glukoze ali drugih insulinotropnih stimulansov (arginin, levcin) pa pomaga razkriti neustrezno reakcijo beta celic trebušne slinavke, ki se izraža tako v prekomernem povečanju kot v zmanjšanju izločanja insulina kot odziv na stimulacijo v primerjavi z normo. Pri bolnikih z dolgotrajno masivno debelostjo se poveča incidenca sladkorne bolezni. Hkrati z visoko vsebnostjo insulina v krvi se glikemični indeksi ne le ne zmanjšajo, ampak so normalni ali pogosto povečani, kar kaže na zmanjšanje učinkovitosti endogenega insulina.

Neposredni vzroki, ki vodijo do povečanega izločanja insulina in odpornosti na njegovo delovanje pri bolnikih s prekomerno telesno težo, še niso dovolj pojasnjeni. Pri nastanku hiperinzulinemije pri debelosti so pomembni inzulinska rezistenca, motnje hipotalamične regulacije, ki se izvajajo preko simpatičnega in parasimpatičnega živčnega sistema, opioidni peptidi, gastrointestinalni hormoni, zlasti gastroinhibicijski polipeptid, in prehranske značilnosti.

Inzulinska rezistenca temelji na zmanjšanju občutljivosti na inzulin v vseh preučevanih presnovnih poteh, začenši z njegovo vezavo na receptorje. Domneva se, da debelost zmanjša število inzulinskih receptorjev na površini efektorskih celic, kar vodi do zmanjšanja vezave in s tem do zmanjšanja specifičnega učinka tega hormona.

Postreceptorska okvara delovanja insulina se po mnenju številnih avtorjev razvije pri dolgotrajni debelosti. Inzulinska rezistenca prispeva k razvoju kompenzacijske hiperinzulinemije, kar vodi v nadaljnje zmanjšanje občutljivosti perifernih tkiv na delovanje insulina.

Glukagon nima pomembne vloge pri patogenezi zgoraj omenjenih odstopanj. Glede na podatke iz literature njegovo izločanje ni moteno pri bolnikih z debelostjo različne stopnje in trajanja.

Somatotropna funkcija hipofize igra pomembno vlogo pri debelosti. Njena motnja je nedvomno pomembna pri patogenezi nastanka, razvoja in vzdrževanja prekomerne telesne teže. Dokazano je, da se pri debelosti I-II stopnje bazalna sekrecija somatotropina ne spremeni, odziv na insulinsko hipoglikemijo pa je zmanjšan. S povečanjem telesne teže opazimo zmanjšanje bazalne sekrecije in odsotnost povečanja ravni somatotropina ponoči, odziv na dajanje L-dope in sproščujočega faktorja rastnega hormona pa je bistveno pod normo. Domneva se, da pri nastanku odkritih motenj tvorbe somatotropina sodelujeta povečano izločanje somatostatina in motnje dopaminergične regulacije.

Hipotalamično-hipofizno-reproduktivni sistem. Znano je, da so pri debelosti precej pogoste motnje menstrualne in reproduktivne funkcije pri ženskah ter motnje spolne funkcije pri moških.

Temeljijo tako na spremembah centralnih regulatornih mehanizmov kot na spremembah v presnovi spolnih steroidov na periferiji, zlasti v maščobnem tkivu. Debelost vpliva tako na čas menarhe kot na nadaljnji razvoj menstrualne funkcije. Masa maščobnega tkiva v telesu ni majhna za njegov pojav in normalno ciklično aktivnost jajčnikov. Po Frisch-Rovelleovi hipotezi se menarha pojavi, ko telesna teža doseže tako imenovano kritično maso, ki znaša 48 kg (maščobno tkivo - 22 %). Ker dekleta s prekomerno telesno težo hitreje rastejo in pridobijo "kritično" maso prej, se njihova menstruacija začne veliko prej, čeprav se pogosto ne vzpostavi dlje časa in je v prihodnosti pogosto neredna. Debelost je lahko odgovorna za večjo pogostost neplodnosti, verjetnost razvoja policističnih jajčnikov in zgodnejši začetek menopavze. Rezultati preučevanja izločanja gonadotropnih hormonov med ciklom pri ženskah z debelostjo ne kažejo nobenih posebnosti. Obstajajo poročila o nekaj zmanjšanju izločanja FSH v folikularni fazi cikla in nizkem predovulatornem porastu LH. Bazalno izločanje prolaktina pri debelosti se ne razlikuje od izločanja pri zdravih ženskah, vendar je pri večini bolnic reakcija prolaktina na različne farmakološke dražljaje (insulinska hipoglikemija, tiroliberin, blokator dopaminskih receptorjev - sulpirid) zmanjšana. Ugotovljene so bile izrazite individualne razlike v reakcijah gonadotropinov na stimulacijo z luteinizirajočim hormonom. Ugotovljene motnje kažejo na disfunkcijo hipotalamično-hipofiznega sistema pri tej patologiji. Periferni metabolizem estrogenov in androgenov ter njihova vezava na plazemske beljakovine sta zelo pomembna pri razvoju spolnih motenj pri debelosti. V maščobnem tkivu, verjetno v njegovih stromalnih elementih, pride do pospešene aromatizacije androgenov, zlasti testosterona in androstendiona v estradiol oziroma estron, kar vodi v hiperestrogenizem, ki prispeva k pojavu krvavitev iz maternice. Nekatere bolnice imajo lahko hiperandrogenizem, ki ga povzročata tako oslabljena steroidogeneza v jajčnikih kot povečana proizvodnja androgenov v nadledvičnih žlezah. Če pa povečano proizvodnjo slednjih kompenzira pospešitev njihove presnove, so lahko simptomi hiperandrogenizma pri ženskah odsotni. Opažena je sprememba razmerja med androgeni in estrogeni v smeri zmanjšanja. Obstajajo znaki povezave med naravo porazdelitve maščobe in tem kazalnikom. Predpostavlja se obstoj regionalne občutljivosti adipocitov na steroide, prevlada androgenov pa je kombinirana s povečanjem adipocitov predvsem v zgornji polovici telesa. Nekatere debele ženske imajo v lutealni fazi cikla nezadostno proizvodnjo progesterona, kar je lahko vzrok za zmanjšanje njihove plodnosti. Poleg tega,Možen je razvoj sindroma policističnih jajčnikov (sekundarnega sklerocističnega jajčničnega sindroma) s kliničnimi znaki hiperandrogenizma. Pri razvoju teh motenj igrata pomembno vlogo disfunkcija hipotalamusa in hipofize ter motnje periferne presnove spolnih steroidov v stromalnih celicah maščobnega tkiva.

Pri moških s prekomerno telesno težo opazimo nizke ravni testosterona v plazmi brez kliničnih znakov hipoandrogenizma, očitno zaradi povečanja prostega deleža hormona. Periferna pretvorba testosterona v estradiol in androstendiona v estron je okrepljena, kar pogosto prispeva k razvoju ginekomastije. V nekaterih primerih opazimo zmanjšano izločanje lutropina in s tem testosterona z zmernimi kliničnimi simptomi hipogonadotropnega hipogonadizma kot posledica zaviranja povratnega mehanizma izločanja gonadotropina s povišanimi ravnmi estrogena.

Hipotalamično-hipofizno-nadledvični sistem. Bolniki z debelostjo III. in IV. stopnje imajo pogosto motnje v cirkadianem ritmu izločanja kortikotropina in kortizola. Praviloma so ravni ACTH in kortizola v plazmi zjutraj normalne, zvečer pa nizke ali nad normalno vrednostjo. Odziv kortikotropina in kortizola na insulinsko hipoglikemijo je lahko normalen, povišan ali zmanjšan. Za bolnike z otroško debelostjo so značilne motnje v mehanizmih povratnih informacij, ki se odkrijejo pri preučevanju občutljivosti hipotalamo-hipofiznega sistema na deksametazon, ki se daje ob različnih urah dneva (zjutraj in ponoči). Veliko število bolnikov (zlasti z debelostjo III. in IV. stopnje) ima povečano stopnjo proizvodnje kortizola, pospešen metabolizem in povečano izločanje 17-hidroksikortikosteroidov z urinom. Raven kortizola v plazmi ostaja normalna, saj povečanje hitrosti presnovnega očistka kortizola povzroči zmanjšanje njegove vsebnosti v plazmi in s pomočjo mehanizma povratnih informacij spodbuja izločanje ACTH. Povečanje hitrosti izločanja ACTH posledično povzroči povečanje proizvodnje kortizola, s čimer se njegova raven v plazmi ohranja v normalnih mejah. Povečanje izločanja kortikotropina povzroči tudi pospešitev proizvodnje androgenov v nadledvičnih žlezah.

Študije in vitro presnove kortizola v maščobnem tkivu so pokazale, da je tkivo sposobno oksidirati kortizol v kortizon. Ker slednji v manjši meri zavira izločanje kortikotropina, lahko tudi spodbuja izločanje kortizola.

Hipotalamično-hipofizno-ščitnični sistem. Številni avtorji so svoje raziskave posvetili preučevanju funkcionalnega stanja ščitnice zaradi dejstva, da so ščitnični hormoni velikega pomena pri uravnavanju presnove maščob in v povezavi z še vedno razpravljanim vprašanjem o možnosti uporabe ščitničnih hormonov v terapevtske namene pri debelosti. Dokazano je, da v začetnih fazah bolezni izločanje tirotropina, bazalnega in stimuliranega s tirotropin sproščujočim hormonom, ostane v normalnem območju. In le pri debelosti III-IV stopnje pri številnih bolnikih opazimo zmanjšanje reakcije tirotropina na tirotropin sproščujoči hormon. V nekaterih primerih se zniža tudi bazalna raven tirotropin stimulirajočega hormona v plazmi.

Praviloma večina bolnikov s prekomerno telesno težo ne kaže sprememb v vsebnosti skupnih in prostih frakcij ščitničnih hormonov. Vrsta prehrane v veliki meri določa vsebnost tiroksina (T4) in trijodotironina (T3) v plazmi in njuno razmerje. Skupna kalorična vsebnost hrane ter razmerje med ogljikovimi hidrati, beljakovinami in maščobami so pomembni parametri, ki določajo raven T4 _, T3 _in RT3 _v krvi. Ugotovljene spremembe vsebnosti ščitničnih hormonov v krvi, odvisno od količine zaužite hrane (zlasti ogljikovih hidratov), so očitno kompenzacijske in namenjene ohranjanju stabilnosti telesne teže. Na primer, prenajedanje vodi do pospešitve periferne pretvorbe T4 _v T3 _, povečanja T3 v krvi, med postom pa opazimo zmanjšanje ravni T3 in povečanje T4 v krvi.

Nekateri avtorji opažajo spremembo občutljivosti perifernih tkiv (prisotnost odpornosti) na ščitnične hormone zaradi zmanjšanja receptorskih mest. Poroča se tudi, da _{je v nekaterih primerih vezava T4 na globulin, ki veže tiroksin, oslabljena in da seT4} lažje razgradi, kar vodi do zmanjšanja vsebnosti tiroksina in s tem trijodotironina v tkivih, razvoja relativne insuficience ščitnice in pojava kliničnih znakov hipotiroidizma pri takih bolnikih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]