Vzroki in patogeneza galaktozemije

Galaktozemija tipa I

Avtosomno recesivna motnja, povezana z mutacijami v genu za galaktozo-1-fosfat uridiltransferazo (GALT). Gen GALT je preslikan na 9p13. Do danes je bilo opisanih več kot 180 različnih mutacij, večinoma missense mutacij. Najpogostejši sta mutaciji Q188R in K285N, ki skupaj predstavljata več kot 70 % vseh mutiranih alelov v evropskih populacijah in povzročata razvoj klasične oblike galaktozemije. V genu GALT je bilo opisanih tudi veliko število tako intra-intronskih kot intra-eksonskih nukleotidnih substitucij, katerih prisotnost, sama ali v različnih kombinacijah z mutiranimi aleli, lahko vpliva na preostalo aktivnost encima. Ena najbolj preučevanih intragenskih substitucij je mutacija N314D, tako imenovana Duartejeva varianta. Prisotnost samega N314D, tudi v homozigotnem stanju, običajno ne vodi do razvoja bolezni, vendar spremeni raven aktivnosti encima. Kombinaciji N314D/normalni alel in N314D/Q188R povzročata 75 oziroma 25 % normalne encimske aktivnosti. Pogostost alela N314D med zdravimi posamezniki v različnih populacijah je po podatkih iz literature 6–8 %.

Galaktozemija tipa II

Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Pri večini bolnikov so bile opisane mutacije v genu GK1, preslikanem na 17q24, vključno z mutacijo P28T, ki jo najdemo pri ciganih.

Galaktozemija tipa III

Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Gen UDP-galaktoza-4-epimeraza (GALE) je preslikan na kromosom 1p36. Opisanih je bilo več mutacij, vključno z mutacijo V94M, ki je povezana s hudo obliko bolezni.

Patogeneza galaktozemije

Galaktozemija tipa I

Galaktoza-1-fosfat uridiltransferaza skupaj z drugimi encimi, ki sodelujejo pri presnovi galaktoze - galaktokinazo in galaktoepimerazo - pretvarja galaktozo, ki je del mlečnega sladkorja, v glukozo. Posledica pomanjkanja galaktoza-1-fosfat uridiltransferaze je kopičenje galaktoze in galaktoza-1-fosfata. Ti snovi imata toksičen učinek na presnovo številnih tkiv - možganov, jeter, ledvic in črevesja. Ena od manifestacij sindroma toksičnosti je zaviranje baktericidne aktivnosti levkocitov, kar prispeva k razvoju sepse. Hiperkloremično acidozo lahko povzroči tako zastrupitev, ki jo spremlja disfunkcija ledvičnih tubulov, kot tudi sekundarno kronične prebavne motnje.

Galaktitol in galaktonat se kopičita v tkivih skupaj z galaktozo-1-fosfatom. Razvoj sive mrene pri pomanjkanju galaktoze-1-fosfat uridil transferaze je posledica kopičenja galaktitola. Nezadostna učinkovitost diete brez galaktoze pri galaktozemiji tipa I je pojasnjena z mehanizmom samointoksikacije bolnikov, vključno s stalno biosintezo galaktoze (iz glukoze) zaradi nastanka galaktoze-1-fosfata iz uridin difosfogalaktoze. Zmanjšanje koncentracije uridin difosfogalaktoze moti sintezo galaktozidov; to je lahko vzrok za nevrološke motnje.

Galaktozemija tipa II

Ko encim primanjkuje, je faza fosforilacije galaktoze motena. Katarakta nastane zaradi kopičenja galaktotitola v leči, kar poruši strukturo njenih vlaken in povzroči denaturacijo beljakovin.

Galaktozemija tipa III

UDP-galaktoza-4-epimeraza skupaj z drugimi encimi - galaktokinazo in galaktoza-1-fosfat uridiltransferazo - pretvarja galaktozo, ki je del mlečnega sladkorja, v glukozo. Ta encim je bifunkcionalen in sodeluje tudi pri medsebojni pretvorbi UDP-N-acetilgalaktozamina in UDP-N-acetilglukozamina - pomembnih sestavin polisaharidov in galaktolipidov. Pomanjkanje encima vodi do kopičenja UDP-galaktoze in galaktoza-1-fosfata. Patogeneza sistemskega pomanjkanja UDP-galaktoza-4-epimeraze je podobna kot pri galaktozemiji tipa I, vendar je pojav toksičnosti manj izrazit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]