Vzroki in patogeneza generalizirane lipodistrofije

Vzrok za generalizirani lipodistrofični sindrom ni znan. Razvoj bolezni lahko sprožijo različni neugodni dejavniki (okužba, kraniocerebralna travma, operacija, nosečnost in porod, različne vrste stresnih situacij). V nekaterih primerih vzroka bolezni ni mogoče ugotoviti. Znani so primeri tako prirojenega kot pridobljenega generaliziranega lipodistrofičnega sindroma. Bolezen se pojavlja predvsem pri ženskah in se v večini primerov kaže pred 40. letom starosti.

Večina raziskovalcev se drži "centralne" teorije o nastanku generaliziranega lipodistrofičnega sindroma. To teorijo prepričljivo podpirajo rezultati vrste znanstvenih študij, ki so jih v letih 1963–1972 izvedli L. H. Louis in sodelavci. Ti avtorji so iz urina bolnikov s generaliziranim lipodistrofičnim sindromom izolirali beljakovinsko snov, ki je pri sistematičnem dajanju poskusnim živalim povzročila klinično sliko bolezni, pri enkratnem dajanju ljudem pa je povzročila hipertrigliceridemijo, hiperglikemijo in hiperinzulinemijo. Po mnenju avtorjev ima ta snov izrazit učinek mobilizacije maščob in je hipofiznega izvora. Izolirano in prečiščeno snov so preučevali z izoelektričnim fokusiranjem. Ugotovljeno je bilo, da ni identična nobenemu od znanih hipofiznih hormonov, čeprav ima fizikalno-kemijske lastnosti, podobne tej skupini beljakovinskih hormonov. V naslednjih letih so te študije isto snov odkrile v urinu nekaterih bolnikov s sladkorno boleznijo, v hipofizi psov in ovac ter končno v adenohipofizi zdravih ljudi. Žal kvantitativna določitev opisanega peptida pri zdravih ljudeh, bolnikih s sladkorno boleznijo in bolnikih s sindromom generalizirane lipodistrofije še ni bila izvedena, zato trenutno ni mogoče trditi, da njegova prekomerna vsebnost v telesu vodi do razvoja sindroma generalizirane lipodistrofije. Aminokislinsko zaporedje tega peptida prav tako ostaja neraziskano. Študije, ki smo jih na našem inštitutu izvedli skupaj z Yu. M. Kedo, so pokazale, da ima plazma bolnikov s sindromom generalizirane lipodistrofije resnično povečano lipolitično aktivnost, kar govori v prid prisotnosti faktorja z lastnostmi mobilizacije maščob v krvi teh bolnikov.

Predpostavlja se povečano izločanje rastnega hormona pri sindromu generalizirane lipodistrofije. Vendar pa je večina raziskovalcev ugotovila normalno vsebnost STH v plazmi bolnikov. Študija hipofiznih rezerv rastnega hormona pri bolnikih s sindromom generalizirane lipodistrofije, izvedena na Inštitutu za eksperimentalno endokrinologijo, pri nobeni od pregledanih žensk ni pokazala nobenih odstopanj od norme. Zato menimo, da kvantitativna kršitev izločanja STH ne sodeluje pri patogenezi sindroma generalizirane lipodistrofije. Hkrati ostaja odprto vprašanje izločanja rastnega hormona s spremenjenimi biološkimi lastnostmi, pa tudi vprašanje kršitve presnove STH. Znan je obstoj fragmenta molekule človeškega rastnega hormona, ki ima izrazito aktivnost mobilizacije maščob, vendar je popolnoma brez učinka, ki spodbuja rast.

Pomembni so nedavno pridobljeni podatki, da lahko glavne simptome generalizirane lipodistrofije povzroči uporaba zaviralcev α-proteaze v kliničnem zdravljenju. Tako so Sugg A. in sodelavci pokazali, da se pri uporabi teh zdravil pri bolnikih z aidsom razvijejo lipodistrofija, hiperinzulinizem in motnje presnove ogljikovih hidratov, tj. tipična klinična slika generalizirane lipodistrofije. Mehanizmi razvoja teh simptomov še niso pojasnjeni.

Številni raziskovalci dajejo prednost "periferni" teoriji nastanka generalizirane lipodistrofije. Odsotnost odlaganja podkožne maščobe je po njihovem mnenju lahko povezana z encimsko okvaro - prirojeno odsotnostjo trigliceridnih receptorjev na adipocitih in morda z drugimi razlogi. Zdi se, da se ti dve teoriji medsebojno ne izključujeta. Najverjetneje je sindrom generalizirane lipodistrofije heterogen, saj vsak razlog, ki povzroči nezmožnost adipocitov za odlaganje nevtralnih maščob, samodejno vodi do razvoja lipoatrofije, hiperlipidemije in kompenzacijske kronične endogene hiperinzulinemije s poznejšim razvojem kaskade hormonskih in presnovnih reakcij, ki tvorijo klinično sliko bolezni.

Patogeneza generalizirane lipodistrofije

O patogenezi generaliziranega lipodistrofičnega sindroma je trenutno malo znanega. Iz neznanih razlogov telo izgubi sposobnost kopičenja nevtralnih maščob v maščobnih depojih, kar povzroči razvoj generalizirane lipoatrofije in znatne hiperlipidemije. V tem primeru lipidi očitno prenehajo biti energijski substrat, njihova izraba se znatno upočasni, jetra in prebavila pa postanejo edina pot izločanja. Pojavijo se predpogoji za razvoj maščobne distrofije jeter. Hiperinzulinemija se pojavi sekundarno, da se obnovijo procesi odlaganja nevtralnih maščob v adipocitih. Vendar ta reakcija kot kompenzacijska reakcija ne more normalizirati funkcionalne aktivnosti maščobnega tkiva. Posledično ostanejo kardinalni znaki generaliziranega lipodistrofičnega sindroma - lipodistrofija in hiperlipidemija -, spremljajoča hiperinzulinemija pa se iz kompenzacijskega mehanizma spremeni v svoje nasprotje, kar prispeva k pospešitvi in povečanju sinteze lipidov v jetrih. Stanje se poslabša z dodatkom inzulinske rezistence s poznejšim razvojem inzulinsko odporne hiperglikemije.

Kronična endogena hiperinzulinemija pri generaliziranem sindromu lipodistrofije ima očitno kompleksen izvor. Kot kažejo študije, opravljene pri posameznikih z zmerno intoleranco za ogljikove hidrate, se hiperinzulinemija ne razvije le kot posledica prekomerne proizvodnje insulina s strani beta celic trebušne slinavke, temveč tudi kot posledica motene presnove tega hormona. Običajno se 50–70 % insulina uniči v jetrih. Zmanjšana funkcionalna aktivnost jetrnega tkiva pri generaliziranem sindromu lipodistrofije zaradi njegove maščobne degeneracije vodi do zmanjšane ekstrakcije insulina s strani hepatocitov in povečane vsebnosti insulina v periferni krvi. Kot je znano, določen del razgradnje insulina poteka preko receptorjev, insulinski receptorji pa so očitno lahko rezervoar hormona, ki ga vsebuje plazma. Zato lahko tudi nekaj zmanjšanja števila insulinskih receptorjev ali njihove afinitete za insulin, ki se pojavi pri generaliziranem sindromu lipodistrofije, prispeva k povečanju koncentracije hormona v krvi.

Naša opažanja so omogočila delno razlago razvoja številnih kliničnih znakov pri sindromu generalizirane lipodistrofije. Tako lahko hipertrofijo skeletnih mišic, zmerni prognatizem, visceromegalijo, ponovno rast pri nekaterih bolnikih v odrasli dobi, prekomerno rast podkožne maščobe tam, kjer se še lahko odlaga (v predelu obraza in vratu pri približno polovici naših bolnikov), značilne za to bolezen, pojasnimo, kot je navedeno zgoraj, s prisotnostjo kronične endogene hiperinzulinemije. Inzulin ima izrazito anabolično in nekaj rastne aktivnosti. Poleg tega obstajajo predpostavke o morebitnem učinku presežka insulina, ki kroži v krvi, na specifične tkivne receptorje inzulinu podobnih rastnih faktorjev, ki imajo kemijsko strukturo, podobno insulinu. Pridobljeni so bili eksperimentalni podatki o navzkrižni interakciji insulina in inzulinu podobnih rastnih faktorjev s specifičnimi receptorji drugega drugega.

V zvezi s tem so zanimiva naša opažanja glede povezave med hiperinzulinemijo in funkcionalnim stanjem jajčnikov ter hiperinzulinemijo in izločanjem prolaktina. Klinične študije, izvedene v tujini, so odkrile neposredno povezavo med ravnjo testosterona in vsebnostjo insulina v krvi žensk s policistično boleznijo jajčnikov. Hkrati obstajajo eksperimentalni podatki, ki kažejo na sposobnost insulina, da pri ljudeh spodbuja izločanje androgenov s stromo in tekalnim tkivom jajčnikov.

Dela E. I. Adashija in soavtorjev so pokazala modelno vlogo insulina v povezavi z občutljivostjo anteriorne hipofize na gonadotropin-sproščujoči hormon. Isti avtorji so ugotovili neposreden stimulativni učinek insulina na laktotrofe in gonadotrofe adenohipofize. Obstajajo tudi klinični podatki o povezavi med hipersekrecijo prolaktina in insulinom. Tako je bilo pri ženskah z zmerno hiperprolaktinemijo ugotovljeno zanesljivo povečanje ravni imunoreaktivnega insulina po obroku. Predstavljeni podatki kažejo na kompleksno genezo motenj hipotalamus-hipofiza-jajčniki pri generaliziranem sindromu lipodistrofije.

V. G. Baranov in sodelavci menijo, da je generalizirani sindrom lipodistrofije vrsta sindroma policističnih jajčnikov. Glede na obstoječo tesno povezavo med generaliziranim sindromom lipodistrofije in funkcionalnim stanjem jajčnikov se s tem stališčem ne moremo strinjati. Sindrom policističnih jajčnikov pri generaliziranem sindromu lipodistrofije je sekundarni in ga očitno povzroča hiperinzulinemija. V literaturi je opisanih več sindromov hude inzulinske rezistence (ki vključujejo generalizirani sindrom lipodistrofije), ki jih pogosto spremlja policistična bolezen jajčnikov. Dejstvo, da se hiperandrogena disfunkcija jajčnikov razvije le pri nekaterih bolnicah s generaliziranim sindromom lipodistrofije, kaže na neodvisnost generaliziranega sindroma lipodistrofije kot nozološke entitete. Morfološka študija jajčnikov bolnic s generaliziranim sindromom lipodistrofije, operiranih zaradi hiperandrogenizma jajčnikov, ki jo je izvedel M. E. Bronstein, je pri teh bolnicah pokazala izrazito stromalno tekomatozo z značilnimi morfološkimi značilnostmi, ki se pojavljajo le pri generaliziranem sindromu lipodistrofije. Zato bi bilo po našem mnenju pravilno, da generaliziranega sindroma lipodistrofije ne obravnavamo kot različico Stein-Leventhalovega sindroma, temveč, nasprotno, da hiperandrogeno disfunkcijo jajčnikov, opaženo pri generaliziranem sindromu lipodistrofije, obravnavamo kot specifično obliko policistične bolezni jajčnikov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patološka anatomija generalizirane lipodistrofije

Med morfološko študijo adipocitov pri bolnikih s sindromom generalizirane lipodistrofije so na območjih lipoatrofije odkrili nezrele maščobne celice. Ko so te celice presadili zdravim ljudem, so presajeni adipociti dozoreli in začeli normalno delovati ter tvoriti maščobno tkivo. Pri sindromu generalizirane lipodistrofije opazimo hipertrofijo in hiperplazijo endokrinih žlez in notranjih organov, pravo hipertrofijo skeletnih mišic, odebelitev sklepnega hrustanca, kapsul in vezi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]