Vzroki in patogeneza prirojene disfunkcije skorje nadledvične žleze

Prirojeni adrenogenitalni sindrom je genetsko določen in se izraža v pomanjkanju encimskih sistemov, ki zagotavljajo sintezo glukokortikoidov; povzroča povečano izločanje ACTH s strani adenohipofize, kar stimulira nadledvično skorjo, ki pri tej bolezni izloča predvsem androgene.

Pri prirojenem adrenogenitalnem sindromu je eden od encimov prizadet zaradi delovanja recesivnega gena. Zaradi dedne narave bolezni se motnje v procesu biosinteze kortikosteroidov začnejo že v prenatalnem obdobju, klinična slika pa se oblikuje glede na genetsko okvaro encimskega sistema.

Pri okvari encima 20,22-desmolaze je motena sinteza steroidnih hormonov iz holesterola v aktivne steroide ( aldosteron, kortizol in androgeni se ne tvorijo). To vodi do sindroma izgube soli, pomanjkanja glukokortikoidov in nezadostnega spolnega maskulinizacijskega razvoja pri moških plodovih. Medtem ko imajo bolnice normalne notranje in zunanje genitalije, se fantje rodijo z ženstvenimi zunanjimi genitalijami in opazimo psevdohermafroditizem. Razvije se tako imenovana prirojena lipoidna hiperplazija nadledvične skorje. Bolniki umrejo v zgodnjem otroštvu.

Ta oblika bolezni je identična Prader-Gartnerjevemu sindromu ali "feminizirajoči hiperplaziji nadledvične skorje", ki sta jo E. Hartemann in IB Gotton opisala kot posebno obliko prirojene hiperplazije nadledvične skorje, v klinični sliki katere so pri moških prevladovali simptomi nepopolne maskulinizacije.

Pomanjkanje 3β-ol-dehidrogenaze vodi do motenj v sintezi kortizola in aldosterona v zgodnjih fazah njunega nastajanja. Bolniki razvijejo klinično sliko sindroma izgube soli. Zaradi delne tvorbe DHEA je virilizacija telesa pri deklicah šibko izražena. Pri dečkih zaradi motenj v sintezi aktivnih androgenov opazimo nepopolno maskulinizacijo zunanjih genitalij (značilnosti zunanjega hermafroditizma). Najpogosteje imajo novorojenčki dečki hipospadijo in kriptorhidizem, kar kaže na moteno delovanje encimov ne le v nadledvičnih žlezah, temveč tudi v modih. Raven 17-KS v urinu je povišana predvsem zaradi DHEA. Bolezen je huda. Visok odstotek bolnikov je umrljiv v zgodnjem otroštvu.

Pomanjkanje 17a-hidroksilaze povzroči motnje v sintezi spolnih hormonov (androgenov in estrogenov) in kortizola, kar vodi v spolno nerazvitost, hipertenzijo in hipokalemično alkalozo. Pri tej patologiji se izloča velika količina kortikosterona in 11-deoksikortikosterona, kar povzroča hipertenzijo in hipokalemično alkalozo.

Zmerno pomanjkanje encima 21-hidroksilaze se klinično kaže z virilizacijskim sindromom, tako imenovano virilizacijsko (ali nezapleteno) obliko bolezni. Ker je hiperplastična nadledvična skorja sposobna sintetizirati zadostne količine aldosterona in kortizola, se prepreči izguba soli in ne pride do nadledvičnih kriz. Povečana proizvodnja androgenov iz retikularne hiperplastične cone nadledvične skorje vodi do razvoja maskulinizacije pri ženskah in makrogenitosomije pri moških, ne glede na prisotnost ali odsotnost oblike bolezni z izgubo soli. Virilizacija pri bolnicah je lahko zelo izrazita.

S popolno blokado encima 21-hidroksilaze se skupaj z virilizacijo bolnikovega telesa razvije sindrom izgube soli: ostra izguba natrija in kloridov z urinom. Raven kalija v krvnem serumu se običajno zviša. Sindrom izgube soli se najpogosteje kaže v prvih mesecih otrokovega življenja in ima vodilno vlogo v klinični sliki bolezni. V hujših primerih se razvije akutna insuficienca nadledvične žleze. Bruhanje in driska vodita v eksikozo. Brez zdravljenja taki otroci običajno umrejo v zgodnjem otroštvu.

Okvara encima 11b-hidroksilaze vodi do povečanja količine 11-deoksikortikosterona, ki ima visoko mineralokortikoidno aktivnost, kar povzroča zadrževanje natrija in klorida. Tako se skupaj z virilizacijo opazi visok krvni tlak. Pri tej obliki bolezni se izločanje 11-deoksikortizola (Reichsteinova "S" spojina) z urinom znatno poveča. Zadrževanje soli je enako kot pri motnji 17a-hidroksilacije in je posledica sinteze DOC.

Pri okvari encima 18-oksidaze, ki je potreben le za sintezo aldosterona, se razvije sindrom izgube soli. Ker sinteza kortizola ni motena, ni spodbude za povečano proizvodnjo progesterona in s tem sintezo DOC. Hkrati ni hiperplazije retikularne cone nadledvične skorje in s tem ni povečane proizvodnje nadledvičnih androgenov. Tako lahko odsotnost encima 18-oksidaze povzroči le pomanjkanje aldosterona. Klinično se to kaže s hudim sindromom izgube soli, pri katerem bolniki umrejo v zgodnjem otroštvu.

Opisanih je bilo še več drugih zelo redkih oblik: oblika z napadi hipoglikemije in oblika s periodičnimi etioholanolnimi vročicami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patološka anatomija

Večina bolnikov s prirojenim adrenogenitalnim sindromom ima hipertrofijo nadledvične skorje, katere stopnja je odvisna od bolnikovega spola, resnosti prirojene encimske pomanjkljivosti in starosti, pri kateri se je manifestirala.

Povprečna masa nadledvičnih žlez pri otrocih s klasično varianto prirojenega adrenogenitalnega sindroma od rojstva do pubertete je 5-10-krat večja od norme in doseže več kot 60 g. Po videzu so te nadledvične žleze podobne možganski skorji; na prerezu je njihova snov rjave barve. Mikroskopsko celotno debelino skorje, do glomerularne cone, tvorijo kompaktne celice z eozinofilno citoplazmo z nekaj lipidnimi kapljicami. Nekatere celice vsebujejo lipofuscin. Včasih so kompaktne celice od glomerularne cone ločene s tanko plastjo spongiocitov, bogatih z lipidi. Tvorijo zunanji del fascikularne cone. Stopnja njegove ekspresije je odvisna od ravni ACTH v krvnem obtoku: višja kot je njegova koncentracija, manj je izražen zunanji del fascikularne cone. Zona glomerulosa skorje je ohranjena pri virilni obliki prirojenega adrenogenitalnega sindroma (z blago encimsko pomanjkljivostjo) in hiperplastična pri hudih okvarah, še posebej močno (skupaj z zono fasciculata) pri obliki prirojenega adrenogenitalnega sindroma s prekomerno izgubo soli. Tako pri prirojeni disfunkciji nadledvične skorje, ki jo povzroča pomanjkanje 21-hidroksilaze, pride do hiperplazije retikularne in glomerularne cone nadledvične skorje, medtem ko je zona fasciculata večinoma hipoplastična. V nekaterih primerih se tvorijo adenomi in bezgavke v nadledvičnih žlezah.

Podobne spremembe v njih opazimo pri bolnikih s hipertenzivno obliko prirojenega adrenogenitalnega sindroma, ki ga povzroča pomanjkanje 11b-hidroksilaze. Okvara encimskega sistema 3b-oksisteroid dehidrogenaze je precej redka, vendar pogosto usodna. Prizadene tako nadledvične žleze kot spolne žleze. Možno je tudi izolirano pomanjkanje As-izomeraze v nadledvičnih žlezah. Za nadledvične žleze teh bolnikov je značilna tudi izrazita hiperplazija njenih elementov z izgubo spongiocitov.

Spremembe v nadledvičnih žlezah z okvaro 20,22-desmolaze se zmanjšajo na hiperplazijo in prenasičenost celic vseh con z lipidi, predvsem s holesterolom in njegovimi estri. To je tako imenovana prirojena "lipoidna" hiperplazija nadledvične skorje ali Praderjev sindrom. V patološki proces so vključeni tudi moda. Že od intrauterinega obdobja razvoja je sinteza testosterona motena, zaradi česar je motena maskulinizacija zunanjih spolovil.

Trenutno obstaja stališče, da so virilizirajoči in feminizirajoči tumorji nadledvične skorje manifestacija prirojenega adrenogenitalnega sindroma.

Pri hipertenzivni obliki bolezni opazimo spremembe, značilne za hipertenzijo, v notranjih organih: hipertrofijo levega prekata srca, spremembe v arteriolah mrežnice, ledvicah in možganih. Znan je primer razvoja tumorja hipofize, ki izloča ACTH, pri bolniku s prirojenim adrenogenitalnim sindromom zaradi pomanjkanja 21-hidroksilaze. Pri obliki prirojene disfunkcije nadledvične skorje, ki povzroča izgubo soli, se v ledvicah pojavijo specifične spremembe: jukstaglomerularni aparat hipertrofira zaradi hiperplazije in hipertrofije celic, ki ga tvorijo, pri čemer se poveča število reninskih granul. Vzporedno s tem pride do širitve mezangija zaradi povečanja števila celic in kopičenja granularnega materiala v citoplazmi. Poleg tega se poveča granulacija intersticijskih celic, ki so mesto sinteze prostaglandinov. Pri fantih s prirojenim adrenogenitalnim sindromom, ki povzroča izgubo soli, se v modih tvorijo tumorji, ki tehtajo od nekaj gramov do nekaj sto gramov (pri odraslih moških).

V primeru bolezni so v patološki proces vključeni tudi jajčniki. Običajno so podvrženi isti vrsti strukturnih sprememb, ne glede na to, ali so imele bolnice spontano menstruacijo ali ne. Značilno je odebelitev in skleroza beljakovinske membrane ter tanjšanje njihove skorje. Spremembe v jajčnikih so sekundarne, povezane so s presežkom androgenov v telesu in z moteno gonadotropno funkcijo hipofize.