Vzroki in patogeneza primarnega hiperaldosteronizma

Razlikujemo naslednje etiopatogenetske in klinično-morfološke znake primarnega hiperaldosteronizma (EG Biglieri, JD Baxter, modifikacija).

1. Adenoma nadledvične skorje, ki proizvaja aldosteron - aldosterom (Connov sindrom).
2. Bilateralna hiperplazija ali adenomatoza nadledvične skorje.
   • Idiopatski hiperaldosteronizem (nepotlačena prekomerna proizvodnja aldosterona).
   • Nespecificiran hiperaldosteronizem (selektivno zaviranje proizvodnje aldosterona).
   • Hiperaldosteronizem, ki ga zavirajo glukokortikoidi.
3. Adenoma, ki proizvaja aldosteron in zavira glukokortikoidno aktivnost.
4. Karcinom nadledvične skorje.
5. Ekstraadrenalni hiperaldosteronizem (jajčniki, črevesje, ščitnica).

Skupna vsem oblikam primarnega hiperaldosteronizma je nizka aktivnost renina v plazmi (PRA), različna pa sta obseg in narava njene neodvisnosti, tj. sposobnost stimulacije kot posledica različnih regulatornih učinkov. Tudi proizvodnja aldosterona kot odziv na stimulacijo ali supresijo je diferencirana. "Avtonomija" hipersekrecije aldosterona je najbolj popolna pri aldosteromih (Connov sindrom). Primarni hiperaldosteronizem pri bilateralni hiperplaziji nadledvične skorje je kompleksna, heterogena skupina; patogeneza njegovih posameznih variant v mnogih pogledih ni pojasnjena.

Za idiopatski hiperaldosteronizem (IH) je značilna relativna neodvisnost izločanja aldosterona. Tako znatno povečanje intravaskularnega volumna (dajanje 2 l izotonične raztopine natrija 2 uri) ne zmanjša ravni aldosterona, dieta z nizko vsebnostjo natrija (10 mmol/24 ur) in uporaba aktivnih saluretikov pa ne spodbujata ARP. Poleg tega sprememba telesnega položaja in ortostatska obremenitev (4-urna hoja) ter neposredni učinki na nadledvične žleze z ACTH, kalijem in zlasti angiotenzinom II povečajo izločanje aldosterona in v nekaterih primerih tudi ARP. Večina bolnikov z idiopatskim hiperaldosteronizmom se na dajanje DOXA ne odzove z zmanjšanjem izločanja aldosterona (nezatrti hiperaldosteronizem), vendar majhen delež ohrani normalen odziv na posredno povečanje intravaskularnega volumna in dajanje zdravila zmanjša raven aldosterona ("nedoločen" aldosteronizem). Možno je, da je relativna avtonomija bilateralne hiperplazije, zlasti adenomatoze nadledvične skorje, posledica predhodne dolgotrajne stimulacije. Od tod izvira koncept "sekundarno-primarnega" hiperaldosteronizma. Obstaja več hipotez glede vira stimulacije. Vpliv, ki izhaja iz samih nadledvičnih žlez, zlasti iz medule, ni izključen. Poroča se o izolaciji aldosteron-stimulirajočega faktorja iz krvi bolnikov z idiopatskim aldosteronizmom, ki naj bi se sintetiziral v vmesnem režnju hipofize, ki proizvaja znatno količino peptidnih derivatov in proopiomelanokortina - POMC. Njihov aldosteron-stimulirajoči učinek je bil eksperimentalno dokazan. POMC je tudi predhodnik ACTH, ki se sintetizira v sprednjem režnju. Če pa kortikotropin-sproščujoči faktor enako stimulira raven POMC v obeh režnjih, je občutljivost mehanizma negativne povratne zanke pri dajanju glukokortikoidov bistveno nižja s strani hormonske produkcije srednjega režnja. Čeprav ti podatki sprva zbližajo ACTH in hipotetični aldosteron-stimulirajoči faktor srednjega režnja hipofize, kažejo na različne poti njune regulacije. Znano je tudi, da dopamin in njegovi agonisti, ki zavirajo sintezo aldosterona, veliko bolj aktivno zavirajo hormonsko proizvodnjo vmesnega režnja kot v sprednjem režnju. Poleg eksperimentalnih podatkov o vpletenosti vmesnega režnja hipofize v patogenezo idiopatskega hiperaldosteronizma obstajajo tudi klinični dokazi.

Obstoj primarnega hiperaldosteronizma, odvisnega od glukokortikoidov, so prvi dokazali Suterland in sodelavci leta 1966. Ta redka oblika bilateralne hiperplazije nadledvične skorje, ki ima vse glavne klinične in biokemične značilnosti primarnega hiperaldosteronizma, vključno z nizkim ARP, se pojavlja pretežno pri moških, je pogosto dedna, včasih se zasleduje v treh generacijah in se prenaša kot avtosomno dominantna lastnost. Odsotnost absolutne povezave med ACTH in izločanjem aldosterona ustvarja številne nejasnosti v patogenezi te oblike, saj dokazuje resničnost nadzora izločanja aldosterona z ACTH. Uvedba slednjega povzroči povečanje, uporaba glukokortikoidov pa zmanjšanje ravni aldosterona pri bolnikih z aldosteronizmom, odvisnim od glukokortikoidov. Znane so tudi od glukokortikoidov neodvisne oblike adenomov nadledvične skorje, ki proizvajajo aldosteron.

Delovanje aldosterona pri primarnem hiperaldosteronizmu se kaže v njegovem specifičnem vplivu na transport natrijevih in kalijevih ionov. Z vezavo na receptorje, ki se nahajajo v številnih sekretornih organih in tkivih (ledvični tubuli, znojne in slinaste žleze, črevesna sluznica), aldosteron nadzoruje in izvaja mehanizem izmenjave kationov. V tem primeru raven izločanja in izločanja kalija določa in omejuje volumen reabsorbiranega natrija. Hiperprodukcija aldosterona, ki povečuje reabsorpcijo natrija, povzroči izgubo kalija, ki v svojem patofiziološkem učinku prekriva učinek reabsorbiranega natrija in tvori kompleks presnovnih motenj, ki so osnova klinične slike primarnega hiperaldosteronizma.

Splošna izguba kalija z izčrpanjem njegovih znotrajceličnih rezerv vodi v univerzalno hipokaliemijo, izločanje klora in nadomeščanje kalija v celicah z natrijem in vodikom pa prispevata k razvoju znotrajcelične acidoze in hipokalemične, hipokloremične zunajcelične alkaloze.

Pomanjkanje kalija povzroča funkcionalne in strukturne motnje v organih in tkivih: distalnih ledvičnih tubulih, gladkih in progastih mišicah ter centralnem in perifernem živčnem sistemu. Patološki učinek hipokaliemije na živčno-mišično vzdražnost poslabša hipomagneziemija zaradi zaviranja reabsorpcije magnezija. Z zaviranjem izločanja insulina hipokaliemija zmanjša toleranco za ogljikove hidrate in z vplivom na epitelij ledvičnih tubulov jih naredi odporne na učinke ADH. V tem primeru so oslabljene številne ledvične funkcije, predvsem njihova sposobnost koncentracije. Zadrževanje natrija povzroča hipervolemijo, zavira nastajanje renina in angiotenzina II, povečuje občutljivost žilne stene na različne endogene presorske dejavnike in na koncu prispeva k razvoju arterijske hipertenzije. Pri primarnem hiperaldosteronizmu, ki ga povzročata tako adenom kot hiperplazija nadledvične skorje, raven glukokortikoidov praviloma ne presega norme, niti v primerih, ko morfološki substrat hipersekrecije aldosterona vključuje ne le elemente glomerularne cone, temveč tudi fascikularno cono. Drugačna slika je opazna pri karcinomih, za katere je značilen mešani intenzivni hiperkorticizem, variabilnost kliničnega sindroma pa je določena s prevlado določenih hormonov (gluko- ali mineralokortikoidi, androgeni). Poleg tega lahko pravi primarni hiperaldosteronizem povzroči visoko diferenciran rak nadledvične skorje z normalno proizvodnjo glukokortikoidov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patološka anatomija

Morfološko ločimo vsaj 6 morfoloških variant hiperaldosteronizma z nizkimi ravnmi renina:

1. z adenomom nadledvične skorje v kombinaciji z atrofijo okoliške skorje;
2. z adenomom nadledvične skorje v kombinaciji s hiperplazijo elementov glomerularnih in/ali fascikularnih in retikularnih con;
3. zaradi primarnega raka nadledvične skorje;
4. z večkratno adenomatozo skorje;
5. z izolirano difuzno ali fokalno hiperplazijo glomerularne cone;
6. z nodularno difuzno-nodularno ali difuzno hiperplazijo vseh con skorje.

Adenomi imajo različne strukture, prav tako pa tudi spremembe v okoliškem nadledvičnem tkivu. Spremembe v nadledvičnih žlezah pri bolnikih z neneoplastičnimi oblikami hiperaldosteronizma z nizko vsebnostjo renina se zreducirajo na difuzno ali difuzno-nodularno hiperplazijo ene, dveh ali vseh con skorje in/ali na izrazite pojave adenomatoze, pri kateri fokalno hiperplazijo spremlja hipertrofija celic in njihovih jeder, povečanje razmerja med jedrom in plazmo, povečana oksifilija citoplazme in zmanjšanje vsebnosti lipidov v njej. Histokemično so te celice značilne po visoki aktivnosti encimov steroidogeneze in zmanjšanju vsebnosti citoplazemskih lipidov, predvsem zaradi holesterolskih estrov. Nodularne formacije se najpogosteje tvorijo v fascikularni coni, predvsem iz elementov njenih zunanjih delov, ki tvorijo psevdoacinarne ali alveolarne strukture. Toda celice v nodularnih formacijah imajo enako funkcionalno aktivnost kot celice okoliške skorje. Hiperplastične spremembe vodijo do 2-3-kratnega povečanja mase nadledvične žleze in hipersekrecije aliosterona s strani obeh nadledvičnih žlez. To opazimo pri več kot 30 % bolnikov s hiperaldosteronizmom in nizkim ARP. Vzrok za takšno patologijo je lahko aldosteron-stimulirajoči faktor hipofiznega izvora, izoliran pri številnih bolnikih s primarnim hiperaldosteronizmom, čeprav za to ni trdnih dokazov.