Vzroki in patogeneza presnovnega sindroma

Vzroki za metabolni sindrom

Glavni vzrok metabolnega sindroma je prirojena ali pridobljena inzulinska rezistenca, tj. neobčutljivost perifernih tkiv (jeter, mišic, maščobnega tkiva itd.) na inzulin. Genetska nagnjenost k inzulinski rezistenci je povezana z mutacijami v številnih genih. Hkrati je postavljena hipoteza, da inzulinska rezistenca ni vzrok za metabolni sindrom, temveč le njegova druga komponenta. Ta sklep je bil sprejet na podlagi študije o razširjenosti komponent metabolnega sindroma v različnih etničnih skupinah (črnci, belci v Združenih državah Amerike in mehiški Američani). Analiza pridobljenih podatkov nam je omogočila domnevo o prisotnosti še enega genetskega dejavnika v etiologiji metabolnega sindroma. Ta hipotetični dejavnik se je imenoval faktor Z. Interagira z inzulinsko občutljivimi tkivi, endotelijem, regulatornim sistemom arterijskega tlaka, presnovo lipidov in lipoproteinov ter s tem povzroča razvoj inzulinske rezistence, ateroskleroze, arterijske hipertenzije in dislipidemije. Hiperinzulinemija pri metabolnem sindromu velja za kompenzacijsko stanje telesa v ozadju inzulinske rezistence.

Zunanji dejavniki, ki prispevajo k razvoju inzulinske rezistence, vključujejo obilne obroke, sedeč način življenja, debelost in družbeno-kulturne značilnosti življenja. Pri debelosti se poveča raven prostih maščobnih kislin v krvni plazmi. Proste maščobne kisline zavirajo delovanje inzulina v mišičnem in jetrnem tkivu ter zavirajo izločanje inzulina, ki ga stimulira glukoza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza metabolnega sindroma

Glavni mehanizem razvoja metabolnega sindroma je razvoj preobčutljivosti hipotalamus-hipofiza-nadledvičnega sistema. Odziv telesa na kronični stres (depresija, tesnoba, kajenje, uživanje alkohola) se kaže v akutni aktivaciji te osi. Poveča se sinteza kortizola, ki vpliva na presnovo glukoze in lipidov. Kortizol zmanjša občutljivost mišičnega in jetrnega tkiva na inzulin in s tem prispeva k nastanku inzulinske rezistence. Poleg povečanega izločanja kortizola in ACTH se pri ženskah poveča sinteza testosterona in androstendiona, kar vodi v razvoj hiperandrogenizma. To olajša tudi zmanjšanje ravni globulina, ki veže spolne hormone, v njih. Pri moških se raven testosterona zmanjša zaradi zaviralnega učinka ACTH na gonadotropin sproščujoči hormon. Nizka raven testosterona pri moških in visoka raven pri ženskah prav tako prispeva k razvoju inzulinske rezistence. Visoka raven kortizola in inzulina, nizka raven rastnega hormona in testosterona pri moških prispevajo k prekomernemu odlaganju maščobnega tkiva, predvsem v trebušnem predelu. To je posledica visoke gostote receptorjev za steroidne hormone v visceralnih maščobnih adipocitih. Povečana aktivnost hipotalamus-hipofizno-nadledvičnega sistema lahko tako pojasni razvoj inzulinske rezistence in visceralne debelosti, ki sta temeljna znaka metabolnega sindroma.

Kot odziv na inzulinsko rezistenco se kompenzacijsko razvije hiperinzulinemija, ki igra ključno vlogo pri razvoju metabolnega sindroma. Raven banalnega in postprandialnega (2 uri po jedi ali zaužitju 75 g glukoze) inzulina pri metabolnem sindromu se znatno poveča, kar posledično poveča resnost inzulinske rezistence. Inzulin kot hormon z anaboličnim in protivnetnim učinkom spodbuja proliferacijo in migracijo gladkomišičnih celic žilne stene ter razvoj debelosti. Ti procesi vodijo do razvoja zgodnje ateroskleroze.

Tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni pri metabolnem sindromu se poveča za 2-5-krat, kar je v veliki meri posledica hiperinzulinemije. Inzulin poveča hitrost sinteze holesterola in število receptorjev za LDL holesterol na celičnih membranah, s čimer poveča absorpcijo holesterola v celice. Hkrati se zavira proces odstranjevanja holesterola iz celic s pomočjo HDL. Te spremembe v celični presnovi holesterola igrajo pomembno vlogo pri razvoju aterosklerotičnega plaka.

Patogeneza arterijske hipertenzije, pa tudi drugih komponent metabolnega sindroma, temelji na hiperinzulinemiji in inzulinski rezistenci. Hiperinzulinemija vodi do kroničnega povečanja aktivnosti simpatičnega živčnega sistema in zadrževanja natrija v ledvičnih tubulih. Oba dejavnika povzročata zvišanje arterijskega tlaka. Pomembno vlogo ima tudi kronična stimulacija beta-adrenergičnih receptorjev, ki povzroča lipolizo predvsem v visceralnem maščobnem tkivu in s tem povečuje raven prostih maščobnih kislin. Proste maščobne kisline pa posledično poslabšajo inzulinsko rezistenco in hiperinzulinemijo.

Pri metabolnem sindromu presnova ogljikovih hidratov poteka skozi tri faze: od normoglikemije z obstoječo inzulinsko rezistenco, preko faze motene tolerance za glukozo do očitne sladkorne bolezni tipa 2. Patogeneza sladkorne bolezni tipa 2 poleg inzulinske rezistence kaže tudi na prisotnost sekretorne okvare insulina. Obstajajo dokazi, da visoka vsebnost lipidov v beta celicah povzroča moteno izločanje insulina. Kljub temu, da se lahko dnevna količina izločenega insulina poveča, se zgodnja faza izločanja insulina izgubi in se postprandialna glikemija poveča. Inzulinska rezistenca hepatocitov se kaže v povečani nočni produkciji glukoze v jetrih, kar povzroča jutranjo hiperglikemijo na tešče.

Za metabolični sindrom je značilen razvoj dislipidemije - zvišanje ravni trigliceridov v krvnem serumu in znižanje ravni HDL. Najpogosteje se odkrije zvišanje aterogenega LDL. Dislipidemija temelji na procesih inzulinske rezistence/hiperinzulinemije.

Hiperurikemija velja za eno od komponent metabolnega sindroma, saj je pogosto kombinirana z drugimi komponentami sindroma inzulinske rezistence. Glavni vzrok za zvišanje ravni sečne kisline v krvni plazmi je kronična hiperinzulinemija – ena najpomembnejših patofizioloških motenj znotraj metabolnega sindroma.

Motnje hemostaznega sistema pri metabolnem sindromu so enake tistim, ki jih opazimo pri sladkorni bolezni, vendar po normalizaciji stanja presnove ogljikovih hidratov ne izginejo. Poleg sladkorne bolezni imajo pri razvoju hiperkoagulabilnega stanja vlogo tudi hiperinzulinemija, dislipidemija, povečane ravni prostih maščobnih kislin, pomanjkanje vitamina E itd.