Vzroki in patogeneza sindroma ektopične produkcije ACTH

Vzroki za sindrom ektopične produkcije ACTH. Sindrom hiperkorticizma, ki ga povzroča ektopična produkcija ACTH, se odkrije pri tumorjih tako neendokrinih organov kot endokrinih žlez. Najpogosteje se ta sindrom razvije pri tumorjih prsnega koša (rak pljuč, karcinoidni in bronhialni rak, maligni timomi, primarni karcinoidi timusa in drugi mediastinalni tumorji). Redkeje sindrom spremlja tumorje različnih organov: obušesne žleze, žleze slinavke, sečni mehur in žolčnik, požiralnik, želodec, debelo črevo. Opisan je razvoj sindroma pri melanomu in limfosarkomu. Ektopična produkcija ACTH je bila odkrita tudi pri tumorjih endokrinih žlez. Izločanje ACTH se pogosto odkrije pri raku Langerhansovih otočkov. Medularni rak ščitnice in feokromocitom, nevroblastom se pojavljajo z enako pogostostjo. Veliko manj pogosto se ektopična produkcija ACTH odkrije pri raku materničnega vratu, jajčnikov, mod in prostate. Ugotovljeno je bilo tudi, da pri mnogih malignih tumorjih, ki proizvajajo ACTH, kliničnih manifestacij hiperkorticizma ne opazimo. Trenutno vzroki za nastajanje ACTH v celičnih tumorjih še niso ugotovljeni. Po Pearseovi predpostavki iz leta 1966, ki je temeljila na konceptu APUD sistema, so skupine celic, ki nastanejo iz živčnega tkiva, prisotne ne le v osrednjem živčnem sistemu, temveč tudi v mnogih drugih organih: pljučih, ščitnici in trebušni slinavki, urogenitalnem področju itd. Celice tumorjev teh organov v pogojih nenadzorovane rasti začnejo sintetizirati različne hormonske snovi. Sem spadajo sproščujoči hormoni, ki se pri zdravi osebi proizvajajo v hipotalamusu; tropni hormoni, podobni hormonom hipofize: ACTH, STH, TSH, prolaktin, gonadotropini, ADH. Poleg tega so v tumorjih odkrili izločanje paratiroidnega hormona, kalcitonina, prostaglandinov, kininov, eritropoetina, placentnega laktogena, enteroglukagona itd.

Klinični sindromi, ki se razvijejo kot posledica proizvodnje hormonskih snovi, so še vedno slabo raziskani in predstavljajo enega najzanimivejših problemov nevroendokrinologije in onkologije.

Patogeneza sindroma ektopične produkcije ACTH. Značilnost sindroma ektopične produkcije hormonov je neposredna povezava endokrinega sindroma s pojavom tumorja nekega organa in visoko ravnjo hormona ali hormonov v krvi. Regresija kliničnih manifestacij in znižanje ravni hormonov po odstranitvi tumorja potrjujeta te določbe. Odkrivanje ustreznih hormonov v tumorskih celicah je dokaj zanesljiv dokaz njihove ektopične produkcije.

Kemijska narava ACTH v plazmi bolnikov s sindromom ektopične produkcije ACTH v tumorjih je nenavadna. Ugotovljene so bile različne oblike imunoreaktivnega ACTH, tako imenovani veliki, srednji in majhni. V tumorjih so ugotovili prevlado "velikega" ACTH z relativno molekulsko maso približno 30.000. Domneva se, da je njegova oblika pasivna in da le njegova pretvorba v ACTH snov aktivira pri spodbujanju biosinteze hormonov v skorji nadledvične žleze. Kasneje se je pokazalo, da je ACTH z višjo relativno molekulsko maso pogost predhodnik ne le za ACTH, temveč tudi za endorfine in lipotropine. Poleg teh oblik ACTH so v tumorjih z ektopično produkcijo adrenokortikotropnega hormona ugotovili prisotnost več terminalnih fragmentov - C- in njegovih N-molekul. Pri ektopičnih tumorjih so DN Orth in sod. Prisotnost opioidnih snovi je bila prvič dokazana leta 1978. Iz celic raka trebušne slinavke so poleg kortikotropinov izolirali tudi alfa- in beta-endorfine ter lipotropine. Tako je tumor izločal številne snovi iz skupnega predhodnika. Nadaljnje študije so potrdile, da je ektopični tumor ( rak pljuč iz ovsenih celic ) sposoben sintetizirati vse oblike kortikotropinov, endorfinov in lipotropinov ter da so ti hormoni tumorskih celic glede na svojo sposobnost hkratne tvorbe skoraj identični normalnim človeškim kortikotropom hipofize. Obstajajo nekatere razlike v encimskih procesih.

Z razvojem študij tumorjev, ki so sposobni sintetizirati ACTH, je bilo odkrito, da se v njih tvorijo tudi drugi hormoni. Poleg tega tumorji sintetizirajo hipotalamične hormone - kortikotropin sproščujoči hormon, prolaktin sproščujoči hormon.

GV Upton je prvi pokazal, da so tumorji trebušne slinavke in pljuč sposobni sintetizirati aktivnost, podobno CRF. Kasneje so to snov našli v medularnem karcinomu ščitnice, črevesnem raku in nefroblastomu. Bolnik z rakom ščitnice je imel poleg kliničnih manifestacij hiperkorticizma tudi laktorejo. Tumor je poleg aktivnosti, ki stimulira kortikotropin, izločal tudi prolaktin stimulirajoči faktor, ki je posledično povzročil sintezo prolaktina v hipofizi. To je bilo dokazano s preučevanjem kulture celic hipofize. Po odstranitvi tumorja ščitnice so bolnikove manifestacije hiperkorticizma in laktoreje izginile. Poleg dveh hormonov, podobnih hipotalamičnim, je tumor vseboval veliko količino kalcitonina.

Pri ACTH-ektopičnem sindromu se v tumorjih opazi tudi sinteza serotonina in gastrina, luteinizirajočega in folikle stimulirajočega.

Patološka anatomija. Pri ACTT-ektopičnem sindromu so nadledvične žleze znatno povečane zaradi hiperplazije in hipertrofije, predvsem celic zone fasciculata. Elektronsko-mikroskopski pregled je razkril veliko število mitohondrijev različnih velikosti, vključno z velikanskimi, in dobro razvit lamelarni kompleks.

Tumorji, ki izločajo CRH-ACTH, so vedno maligni in se nahajajo v pljučih - karcinom ovsenih celic, v ščitnici - medularni karcinom, v nadledvični meduli - solidni kromafinom, v mediastinumu - kemodektom, v trebušni slinavki - ena od vrst karcinoida.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]