Vzroki in patogeneza zapoznele pubertete

Ustavna oblika

Konstitucionalna zakasnitev pubertete je običajno dedna. Razvoj tega sindroma povzročajo etiološki dejavniki, ki vodijo do pozne aktivacije hipotalamično-hipofizne funkcije in zavirajo pulzatilno izločanje hipotalamičnega GnRH. Patogenetski mehanizmi njihovega učinka ostajajo nejasni. Številne študije so bile posvečene preučevanju monoaminskega nadzora hipotalamično-hipofizne funkcije pri otrocih z zakasnjeno puberteto. Ugotovljen je bil splošen trend sprememb ravni kateholaminov: znižanje ravni noradrenalina in adrenalina ter povečanje koncentracije serotonina. Drug domnevni vzrok za zakasnjeno puberteto je funkcionalna hiperprolaktinemija, ki je lahko povezana z zmanjšanjem dopaminergičnega tonusa, kar vodi do zmanjšanja pulzatilnega izločanja gonadotropnih hormonov in rastnega hormona.

Zapoznela puberteta pri hipogonadotropnem hipogonadizmu (centralna geneza)

Osnova zapoznele pubertete pri hipogonadotropnem hipogonadizmu je pomanjkanje izločanja gonadotropnih hormonov kot posledica prirojenih ali pridobljenih motenj centralnega živčnega sistema.

Pri bolnikih s cistami in tumorji osrednjega živčevja (Rathkejeve ciste žepa, kraniofaringiomi, germinomi, gliomi vidnega živca in hipotalamusa, astrocitomi, tumorji hipofize, vključno s prolaktinomi, kortikotropinomi, somatotropinomi, adenomi hipofize pri bolnikih s sindromom multiple endokrine neoplazije tipa I) so opazili zapoznelo puberteto.

Zapoznela puberteta se pojavi pri bolnikih z nepravilnostmi v razvoju možganskih žil, hipoplazijo septooptične regije in sprednje hipofize, postinfekcijskimi (tuberkuloza, sifilis, sarkoidoza itd.) in poradiacijskimi (obsevanje območja rasti tumorja) lezijami osrednjega živčnega sistema, poškodbami glave (med porodom in nevrokirurškimi operacijami).

Med družinskimi in sporadičnimi prirojenimi boleznimi, ki jih spremlja zapoznela puberteta, so znani naslednji sindromi: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian ali histiocitoza X (histiocitoza hipofize in hipotalamusa z Langerhansovimi celicami in njihovimi predhodniki) ter limfocitni hipofizitis. Razvoj hipogonadotropnega hipogonadizma povzroča prirojena odsotnost ali zmanjšana sposobnost hipotalamusa za izločanje GnRH zaradi mutacij v genih KALI (Kallmannov sindrom), FGFR1, GPR54, genu za receptor za gonadotropin sproščujoči hormon (GnRH) in genu za leptin, hipofize pa gonadotropinov (pomanjkanje številnih tropnih hormonov zaradi mutacij v genih PROP, HESX in RGH, izolirano pomanjkanje FSH zaradi mutacij v genu za b-podenoto FSH, prohormon konvertaza-1).

Zapoznela puberteta se lahko pojavi tudi kot posledica hudih kroničnih sistemskih bolezni. Sem spadajo nekompenzirane srčne napake, bronhopulmonalna, ledvična in jetrna insuficienca, hemosideroza pri srpastocelični anemiji, talasemija in Gaucherjeva bolezen, bolezni prebavil (celiakija, pankreatitis, kolitis z znaki malabsorpcije, Crohnova bolezen, cistična fibroza), nekompenzirane endokrine bolezni (hipotiroidizem, sladkorna bolezen, Itsenko-Cushingova bolezen in sindrom, prirojena leptinska in somatotropna insuficienca, hiperprolaktinemija) ter kronične okužbe, vključno z aidsom.

Zapoznela puberteta se lahko pojavi pri dekletih s slabo prehrano ali kršitvijo prehrane (prisilno ali umetno stradanje, živčna in psihogena anoreksija ali bulimija, prenajedanje), s povečano telesno aktivnostjo, ki ne ustreza individualnim fiziološkim zmožnostim (balet, gimnastika, atletika in dvigovanje uteži, umetnostno drsanje itd.), z dolgotrajno uporabo glukokortikoidov v terapevtske namene, zlorabo narkotičnih in strupenih psihotropnih snovi.

Zapoznela puberteta se lahko razvije pod vplivom negativnih okoljskih dejavnikov, na primer povečanje vsebnosti svinca v krvnem serumu nad 3 μg/dl povzroči zamudo v spolnem razvoju za 2-6 mesecev.

Zapoznela puberteta pri hipergonadotropnem hipogonadizmu (gonadna geneza)

Gonadna insuficienca vodi do oslabitve blokirnega učinka jajčnih steroidov na hipotalamično-hipofizno regijo reproduktivnega sistema in do odzivnega povečanja izločanja gonadotropinov.

Najpogostejši vzrok za zapoznelo puberteto pri hipergonadotropnem hipogonadizmu je ageneza ali disgeneza spolnih žlez ali testisov v kritičnih obdobjih človeške ontogeneze (primarni hipergonadotropni hipogonadizem). Večina vzrokov za hipergonadotropni hipogonadizem so kromosomske in genetske nepravilnosti (Turnerjev sindrom in njegove različice), družinske in sporadične okvare v embriogenezi jajčnikov (čista oblika gonadalne disgeneze s kariotipom 46.XX in 46.XY). Razvoj gonadalne disgeneze 46.XY povzročajo mutacije v genih, ki sodelujejo pri diferenciaciji organizma po moškem tipu. Zaradi motenj gonadogeneze v embrionalnem obdobju so spolne žleze bolnic vezivnotkivne niti ali nediferencirane spolne žleze s prisotnostjo elementov moških spolnih žlez (Sertolijeve celice, Leydigove celice, tubularne strukture). Če ni vpliva anti-Müllerjevega hormona (MIS) in androgenov, se razvoj notranjih in zunanjih spolovil odvija po ženskem tipu.

Dejavniki, ki motijo normalno embriogenezo, lahko vključujejo inaktivirajoče mutacije v genih beta podenot LH in FSH, kot tudi mutacije v genih receptorjev teh hormonov. Primarna odpoved jajčnikov se lahko pojavi kot posledica avtoimunskih motenj. Tako so v krvnem serumu nekaterih bolnic s kariotipom 46.XX ali 47.XXX z gonadalno disgenezo poleg disfunkcije spolnih žlez odkrili tudi visok titer protiteles proti citoplazemski komponenti celic jajčnikov, ščitnice in trebušne slinavke. Takšne bolnice kažejo tudi znake hipotiroidizma in sladkorne bolezni.

Do insuficience spolnih žlez lahko pride, ko normalno razviti jajčniki razvijejo odpornost na gonadotropne dražljaje, pa tudi zaradi prezgodnje izčrpanosti jajčnikov. Med redke avtoimunske bolezni, ki jih spremlja disgeneza jajčnikov, spada sindrom ataksije-teleangiektazije.

Med presnovne motnje, ki lahko povzročijo primarno odpoved jajčnikov, spada pomanjkanje encimov, ki sodelujejo pri sintezi jajčnih hormonov. Posamezniki s funkcionalnimi mutacijami v genu, odgovornem za tvorbo 20,22-desmolaze, imajo normalen nabor jajčnih celic, vendar zaradi okvare v biosintezi steroidnih hormonov njihovi jajčniki ne morejo izločati androgenov in estrogenov. Blokada steroidogeneze v fazi delovanja 17a-hidroksilaze vodi do kopičenja progesterona in deoksikortikosterona. Mutacija se v družini prenaša vertikalno in lahko prizadene tako deklice kot dečke. Nekateri posamezniki, ki so homozigotni, imajo disgenezo gonad. Dekleta, ki preživijo do pubertete, imajo zapoznelo puberteto, vztrajno hipertenzijo in visoke ravni progesterona.

Dedne encimske okvare, ki jih spremlja zapozneli spolni in telesni razvoj, vključujejo galaktozemijo. Za to avtosomno recesivno bolezen je značilno pomanjkanje galaktoza-1-fosfat uridiltransferaze, ki sodeluje pri pretvorbi galaktoze v glukozo.

Zapoznela puberteta pri deklicah je lahko posledica pridobljene odpovedi jajčnikov (zaradi odstranitve jajčnikov v zgodnjem otroštvu, poškodbe folikularnega aparata med obsevanjem ali citotoksično kemoterapijo). Obstajajo poročila o razvoju hipergonadotropnega hipogonadizma po bilateralni torziji jajčnikov, avtoimunskem ooforitisu, infekcijskih in gnojnih vnetnih procesih.

Sindrom testikularne feminizacije kot vzrok za zapoznelo puberteto s primarno amenorejo ni prava oblika zapoznele pubertete in je zato opisan v ločenem poglavju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]