Vzroki za povečano vsebnost bilirubina v krvi

Bilirubin v krvi se poveča v naslednjih primerih:

• Povečana intenzivnost hemolize eritrocitov.
• Poškodba jetrnega parenhima z moteno funkcijo izločanja bilirubina.
• Kršitev odtoka žolča iz žolčnih vodov v črevesje.
• Motnje v aktivnosti encimske povezave, ki zagotavlja biosintezo bilirubin glukuronidov.
• Moteno izločanje konjugiranega (direktnega) bilirubina v žolč v jetrih.

Povečana intenzivnost hemolize se opazi pri hemolitičnih anemijah. Hemoliza se lahko okrepi tudi pri anemijah zaradi pomanjkanja vitamina B12 _, malariji, obsežnih krvavitvah v tkivih, pljučnih infarktih in sindromu zdrobljenja (nekonjugirana hiperbilirubinemija). Zaradi povečane hemolize se v retikuloendotelijskih celicah iz hemoglobina intenzivno tvori prosti bilirubin. Hkrati jetra ne morejo tvoriti tako velike količine bilirubin glukuronidov, kar vodi do povečanja prostega bilirubina (posrednega) v krvi in tkivih. Vendar pa je tudi pri pomembni hemolizi nekonjugirana hiperbilirubinemija običajno neznatna (manj kot 68,4 μmol/l) zaradi visoke sposobnosti jeter za konjugacijo bilirubina. Poleg povečanega bilirubina hemolitično zlatenico spremlja povečano izločanje urobilinogena z urinom in blatom, saj se v črevesju tvori v velikih količinah.

Najpogostejša oblika nekonjugirane hiperbilirubinemije je fiziološka zlatenica pri novorojenčkih. Vzroki za to zlatenico vključujejo pospešeno hemolizo rdečih krvničk in nezrelost jetrnega sistema absorpcije, konjugacije (zmanjšana aktivnost uridin difosfat glukuronil transferaze) in izločanja bilirubina. Ker se bilirubin kopiči v krvi v nekonjugiranem (prostem) stanju, ko njegova koncentracija v krvi preseže raven nasičenosti z albumini (34,2–42,75 μmol/l), je sposoben premagati krvno-možgansko pregrado. To lahko privede do hiperbilirubinemične encefalopatije. Prvi dan po rojstvu se koncentracija bilirubina pogosto poveča na 135 μmol/l, pri nedonošenčkih pa lahko doseže 262 μmol/l. Za zdravljenje takšne zlatenice je učinkovita stimulacija sistema konjugacije bilirubina s fenobarbitalom.

Nekonjugirana hiperbilirubinemija vključuje zlatenico, ki jo povzroča delovanje zdravil, ki povečajo razgradnjo (hemolizo) rdečih krvnih celic, na primer acetilsalicilne kisline, tetraciklina itd., pa tudi tistih, ki se presnavljajo s sodelovanjem uridin difosfat glukuronil transferaze.

Pri parenhimatozni zlatenici se hepatociti uničijo, izločanje direktnega (konjugiranega) bilirubina v žolčne kapilare je oslabljeno in ta vstopi neposredno v kri, kjer se njegova vsebnost znatno poveča. Poleg tega se zmanjša sposobnost jetrnih celic za sintezo bilirubin glukuronidov, zaradi česar se poveča tudi količina indirektnega bilirubina. Povečanje koncentracije direktnega bilirubina v krvi vodi do njegovega pojavljanja v urinu zaradi filtracije skozi membrano ledvičnih glomerulov. Indirektni bilirubin kljub povečani koncentraciji v krvi ne vstopi v urin. Poškodbo hepatocitov spremlja kršitev njihove sposobnosti uničevanja mezobilinogena (urobilinogena), ki se absorbira iz tankega črevesa v di- in tripirole. Povečanje vsebnosti urobilinogena v urinu lahko opazimo že v predikteričnem obdobju. Na vrhuncu virusnega hepatitisa je možno zmanjšanje ali celo izginotje urobilinogena v urinu. To je razloženo z dejstvom, da povečana stagnacija žolča v jetrnih celicah vodi do zmanjšanja izločanja bilirubina in posledično do zmanjšanja nastajanja urobilinogena v žolčnih poteh. Kasneje, ko se delovanje jetrnih celic začne obnavljati, se žolč izloča v velikih količinah, urobilinogen pa se ponovno pojavi v velikih količinah, kar v tej situaciji velja za ugoden prognostični znak. Sterkobilinogen vstopi v sistemski krvni obtok in se izloči skozi ledvice z urinom v obliki urobilina.

Glavni vzroki za parenhimatozno zlatenico vključujejo akutni in kronični hepatitis, cirozo jeter, strupene snovi (kloroform, ogljikov tetraklorid, paracetamol), obsežno širjenje raka v jetrih, alveolarni ehinokok in večkratne jetrne abscese.

Pri virusnem hepatitisu je stopnja bilirubinemije do neke mere povezana s stopnjo bolezni. Tako pri hepatitisu B v blagi obliki bolezni vsebnost bilirubina ne presega 90 μmol/l (5 mg%), v zmerni obliki pa je med 90 in 170 μmol/l (5–10 mg%), v hudi obliki pa presega 170 μmol/l (nad 10 mg%). Z razvojem jetrne kome se lahko bilirubin poveča na 300 μmol/l ali več. Upoštevati je treba, da stopnja povečanja bilirubina v krvi ni vedno odvisna od stopnje patološkega procesa, temveč je lahko posledica hitrosti razvoja virusnega hepatitisa in odpovedi jeter.

Nekonjugirane vrste hiperbilirubinemije vključujejo številne redke sindrome.

• Crigler-Najjarjev sindrom tipa I (prirojena nehemolitična zlatenica) je povezan z motnjo konjugacije bilirubina. Sindrom temelji na dedni pomanjkljivosti encima uridin difosfat glukuronil transferaze. Pregled krvnega seruma razkrije visoko koncentracijo celotnega bilirubina (nad 42,75 μmol/l) zaradi posrednega (prostega). Bolezen se običajno konča usodno v prvih 15 mesecih, le v zelo redkih primerih se lahko manifestira v adolescenci. Fenobarbital je neučinkovit, plazmafereza pa daje le začasen učinek. Fototerapija lahko zmanjša koncentracijo bilirubina v krvnem serumu za skoraj 50 %. Glavna metoda zdravljenja je presaditev jeter, ki jo je treba opraviti v mladosti, zlasti če fototerapija ni mogoča. Po presaditvi organov se presnova bilirubina normalizira, hiperbilirubinemija izgine in prognoza se izboljša.
• Crigler-Najjarjev sindrom tipa II je redka dedna motnja, ki jo povzroča manj huda okvara sistema konjugacije bilirubina. Zanj je značilen bolj benigni potek v primerjavi s tipom I. Koncentracija bilirubina v krvnem serumu ne presega 42,75 μmol/l, ves kopičenje bilirubina pa je posredno. Razlikovanje med tipoma I in II Crigler-Najjarjevega sindroma je mogoče z oceno učinkovitosti zdravljenja s fenobarbitalom z določanjem frakcij bilirubina v krvnem serumu in vsebnosti žolčnih pigmentov v žolču. Pri tipu II (v nasprotju s tipom I) se koncentracije celotnega in nekonjugiranega bilirubina v krvnem serumu zmanjšajo, vsebnost mono- in diglukuronidov v žolču pa se poveča. Treba je opozoriti, da Crigler-Najjarjev sindrom tipa II ne poteka vedno benigno, v nekaterih primerih pa je lahko koncentracija celotnega bilirubina v krvnem serumu višja od 450 μmol/l, kar zahteva fototerapijo v kombinaciji z dajanjem fenobarbitala.
• Gilbertova bolezen je bolezen, ki jo povzroča zmanjšana absorpcija bilirubina s strani hepatocitov. Pri takih bolnikih je aktivnost uridin difosfat glukuronil transferaz zmanjšana. Gilbertova bolezen se kaže s periodičnim povečanjem koncentracije celotnega bilirubina v krvi, ki redko preseže 50 μmol/l (17-85 μmol/l); ta povečanja so pogosto povezana s fizičnim in čustvenim stresom ter različnimi boleznimi. Hkrati ni sprememb v drugih kazalnikih delovanja jeter, ni kliničnih znakov jetrne patologije. Pri diagnozi tega sindroma so zelo pomembni posebni diagnostični testi: test na tešče (povečanje ravni bilirubina med postom), test s fenobarbitalom (jemanje fenobarbitala, ki inducira konjugirajoče encime jeter, povzroči zmanjšanje koncentracije bilirubina v krvi), test z nikotinsko kislino (intravensko dajanje nikotinske kisline, ki zmanjša osmotsko odpornost rdečih krvničk in s tem spodbuja hemolizo, vodi do povečanja koncentracije bilirubina). V klinični praksi v zadnjih letih je bila blaga hiperbilirubinemija, ki jo povzroča Gilbertov sindrom, odkrita precej pogosto - pri 2-5 % pregledanih posameznikov.
• Dubin-Johnsonov sindrom, kronična idiopatska zlatenica, spada v parenhimatozni tip zlatenice (konjugirana hiperbilirubinemija). Ta avtosomno recesivni sindrom temelji na motnji jetrnega izločanja konjugiranega (direktnega) bilirubina v žolč (okvara ATP-odvisnega transportnega sistema kanalikul). Bolezen se lahko razvije pri otrocih in odraslih. Koncentracija celotnega in direktnega bilirubina v krvnem serumu je dolgotrajno povišana. Aktivnost alkalne fosfataze in vsebnost žolčnih kislin ostajata v normalnih mejah. Pri Dubin-Johnsonovem sindromu je moteno tudi izločanje drugih konjugiranih snovi (estrogenov in indikatorskih snovi). To je osnova za diagnozo tega sindroma z uporabo barvila sulfobromoftaleina (bromsulfaleinski test). Motnje izločanja konjugiranega sulfobromoftaleina vodijo do njegove vrnitve v krvno plazmo, v kateri opazimo sekundarno povečanje njegove koncentracije (120 minut po začetku testa je koncentracija sulfobromoftaleina v serumu višja kot po 45 minutah).
• Rotorjev sindrom je oblika kronične družinske hiperbilirubinemije s povečanjem nekonjugirane frakcije bilirubina. Sindrom temelji na kombinirani motnji mehanizmov glukuronidacije in transporta vezanega bilirubina skozi celično membrano. Pri izvajanju bromsulfaleinskega testa, za razliko od Dubin-Johnsonovega sindroma, ne pride do sekundarnega povečanja koncentracije barvila v krvi.

Pri obstruktivni zlatenici (konjugirani hiperbilirubinemiji) je izločanje žolča oslabljeno zaradi blokade skupnega žolčevoda s kamnom ali tumorjem, kot zaplet hepatitisa, pri primarni cirozi jeter, pri jemanju zdravil, ki povzročajo holestazo. Povečan tlak v žolčnih kapilarah vodi do povečane prepustnosti ali motnje njihove integritete in vstopa bilirubina v kri. Ker je koncentracija bilirubina v žolču 100-krat višja kot v krvi in je bilirubin konjugiran, se koncentracija direktnega (konjugiranega) bilirubina v krvi močno poveča. Indirektni bilirubin je nekoliko povišan. Mehanska zlatenica običajno povzroči povečanje bilirubina v krvi (do 800-1000 μmol/l). Vsebnost sterkobilinogena v blatu se močno zmanjša, popolno blokado žolčevoda pa spremlja popolna odsotnost žolčnih pigmentov v blatu. Če koncentracija konjugiranega (direktnega) bilirubina preseže ledvični prag (13-30 μmol/l), se izloči z urinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]